早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展

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1、早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展龙莎莎;程国强 【摘 要】早产儿脑损伤是新生儿医学研究热点，早期识别和干预可改善早产儿预 后。尽管目前在研的早产儿脑损伤干预措施较多，但均没有循证医学证据支持其临 床应用。最有可能临床应用的干预方法是给可能发生早产的孕妇产前应用硫酸镁和 早产儿应用促红细胞生成素。目前早产儿脑损伤的防治关键仍是避免早产和脑损伤 的发生。Brain injury of premature infant is a hot topic in the neonatal clinical study. Early diagnosis and intervention can improv

2、e the prognosis of premature infants. Although there are some interventions for brain injury of premature infants, most of them do not have evidence-based study to support the clinical application. Antenatal application of magnesium sulfate for pregnant women and application of erythropoietin for pr

3、eterm infants may be the most promising interventions. Avoiding prematurity and brain damage is the key interventions for brain damage of premature infants.【期刊名称】临床儿科杂志年(卷),期】2015(000)003【总页数】4页(P287-290)关键词】 脑损伤;硫酸镁;促红细胞生成素;早产儿作 者】 龙莎莎;程国强【作者单位】复旦大学附属儿科医院新生儿科上海 201102;复旦大学附属儿科医 院新生儿科上海 201102【正文语种】

4、中文早产儿脑损伤可导致脑瘫、认知和行为、视觉和听力障碍等，是新生儿医师和家属 关注的热点问题。我国早产发生率大约为7.8%，其中约33.7%的早产儿合并缺氧 缺血性脑病、颅内出血等脑损伤1;另有报道，早产儿脑损伤神经预后不良的发 生率高达63.6%，其中脑瘫、智力发育落后者占36.4%2。早期识别早产儿脑损 伤并及时干预可改善早产儿的生存质量，减轻家庭和社会经济负担，具有重要的社 会意义。早产儿脑损伤的发生除了与自身脑血管发育不成熟、少突胶质前体细胞易损性等有 关外，还与感染、缺氧缺血再灌注、炎症反应、氧化应激和营养缺乏等有关3。上述因素单独或交互作用可导致早产儿脑损伤。另外，早产儿脑损伤既可

5、以发生在 宫内也可以发生在生后，因此早产儿脑损伤的干预应该在产前就开始。根据早产儿 脑损伤发生的原因及其机制，早产儿脑损伤可能的干预措施包括产前应用硫酸镁、 糖皮质激素、抗生素、褪黑素、别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸、一氧化氮合酶抑制 剂、维生素E等，产后应用促红细胞生成素(Erythropoietin, EPO)及其衍生物、 低温治疗、惰性气体、褪黑素、别嘌呤醇、神经营养因子、吸入一氧化氮、维生素 E、托吡脂、消炎痛、细胞因子拮抗剂、细胞移植等。但这些干预措施目前仍缺乏 循证证据。本文仅就目前研究较多，最有可能用于临床的干预措施进行讨论。硫酸镁作为产科预防及治疗子痫的一线用药，在产科应用广泛。通

6、过对极低出生体 质量儿前瞻性流行病学研究发现，产妇产前应用硫酸镁可降低早产儿脑室内出血发 生率4。随后临床病例观察性研究发现，宫内硫酸镁暴露的早产儿脑瘫发生率降 低5，硫酸镁对早产儿的脑保护作用逐渐引起人们的关注。1.1 硫酸镁的神经保护 作用机制硫酸镁的神经保护作用是多靶点的，主要包括：通过调节兴奋性谷氨酸及其受体 表达，抑制细胞因子的产生，抗氧化作用等抑制神经细胞凋亡；抑制炎症反应和 炎症介质释放，抑制胎儿炎症反应综合征的发生；提高子宫动脉的血流速率，改 善胎儿脑血流，宫内暴露于硫酸镁的胎儿生后脑血流速率也较高；目前硫酸镁对早 产儿脑损伤保护机制研究较少，仍需要进一步临床研究6。1.2 临

7、床疗效评价Rouse等7发表的迄今样本量最大的双盲随机对照研究表明，硫酸镁治疗组和对 照组的早产儿死亡和中重度脑瘫的联合发生率无统计学差异，如剔除畸形导致的死 亡，单独计算中重度脑瘫的发生率，则硫酸镁治疗组明显低于对照组(1.9% vs3.5% , 95%CI : 0.320.95)。Meta分析显示，硫酸镁可显著降低早产儿脑瘫发 生率(RR=0.68 ; 95%CI : 0.54-0.87)，同时也降低了早产儿粗大运动障碍发生率 (RR=0.61 ; 95%CI : 0.440.85)8。杨春艳等9meta 分析也表明妊娠 30-34 周使用硫酸镁显著降低脑瘫(RR=0.70;95%CI:0

8、.540.90)、中、重度脑瘫(RR 二0.61 ; 95%CI : 0.44-0.84)发生率。但也有研究显示，宫内暴露于硫酸镁对早 产儿脑室内出血和脑室周围白质软化(Periventricular Leukomalacia , PVL)的发 生率及其严重程度无影响10。美国一项临床研究证实，高浓度的镁与早产儿脑损 伤发生率的升高以及由此导致的新生儿死亡有关11。动物实验显示，大剂量镁可 诱导神经发育期小鼠脑细胞凋亡，提示大剂量镁可能对胎儿大脑有害，尤其在胎儿 神经发育期12。由此可见，国内外对产前预防性应用硫酸镁尚未达成共识。硫酸 镁是否具有神经保护可能与胎龄、是否合并产科并发症及其应用剂

9、量有关系。为此， 2010 年加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada , SOGC)制定的早产防治指南提出，对孕周32周的早产孕妇预防应 用硫酸镁保护早产儿脑神经，建议产前硫酸镁负荷量4-6 g , 20-30 min内静 脉滴入，维持量为12 g/h,直至分娩结束12 h13 ; 2012年美国妇产科医师 协会(American Cogress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和胎儿 医学会将产前应用硫酸镁纳入早产指南，即对胎龄32周可能发生早产的孕妇产

10、 前预防性短期应用硫酸镁，可达到胎儿神经保护作用；若持续使用48 h,可引 起孕妇和胎儿骨密度异常，钙、磷、镁代谢异常，需要继续研究合适的用药剂量与 疗程14。1.3 需要进一步解决的问题虽然ACOG及SOGC对产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育已达成共识，但对硫酸 镁的治疗剂量、时间窗、是否需维持或重复用药仍缺乏可靠的循证医学证据5。当前关于产前应用硫酸镁保护早产儿脑发育的前瞻性研究存在一定的缺陷：随访 时间有限,最长随访终止时间为18个月,而脑瘫及精神运动发育迟缓多在儿童期 出现，是否减轻早产儿远期神经预后需随访更长时限，结果可能更有意义；在临 床应用中,已经发现硫酸镁治疗组存在一定的不良反应

11、,如面色潮红、恶心、头痛 乏力和视物模糊、低血压、心动过速等,因不良反应而终止治疗者明显增多,因此 探索最小有效治疗剂量尤为重要；忽略了不同早产原因对硫酸镁发挥胎儿神经保 护作用的影响,部分临床研究以子痫前期作为硫酸镁用药指征,部分以早产/胎膜 早破作为用药指征；未按胎龄及出生体质量分层进行亚组分析，无法明确哪个孕 周使用硫酸镁可以达到其神经保护作用的最大化；目前随机对照研究均将脑瘫发 生率作为观察指标,但未对脑瘫的类型、定义及严重程度等做出评估和细化。EPO不仅在肾脏中表达，并有改善贫血的作用，近年来发现，EPO及其受体在脑 组织中也均有低水平的表达,并在脑缺氧或者脑损伤后表达增加,可能对神

12、经系统 发育有重要作用。对多种神经系统损伤动物模型的研究显示，EPO对发育期脑损 伤有神经保护作用。2.1 EPO神经保护机制EPO的脑保护作用机制是多靶点的，主要包括：促进抗凋亡基因表达和促凋亡 基因的下调，抑制神经细胞凋亡；血管新生有利于脑保护和脑损伤后的功能恢复， 促血管新生是EPO发挥脑保护的又一作用靶点；EPO具有促进神经干细胞增殖 以及向损伤区域迁移，并能促进向神经元和少突胶质细胞分化；EPO的抗炎作 用能降低炎症细胞浸润及炎症细胞因子的表达，对脑损伤有保护作用15。2.2 EPO用于早产儿的安全性早产儿应用EPO预防贫血的剂量一般是每次250 500 U/ kg,每周3次，疗程6

13、周，未增加早产儿惊厥、出血、凝血或死亡的风险性。但早期的动物实验显示， 只有应用大剂量的EPO才具有明显的神经保护作用16,17。美国一项早产儿应用 不同剂量EPO(500 U/kg、1000 U/kg和2500 U/kg，共3次静脉注射)的研究显 示，大剂量EPO无明显不良反应18。德国的研究也证实早产儿应用大剂量 EPO(3000 U/kg，共3次静脉注射)是安全的19。提示大剂量应用EPO防治早 产儿脑病是可行的。早产儿视网膜病(Retinopathy of prematurity , ROP)是与胎龄高度相关的早产儿 视网膜血管增生致盲性的常见疾病，鉴于,EP O具有促进血管增生的作用

14、，有研究提 出EPO可能导致ROP发生风险增加20。目前有关EPO与ROP的关系仍然没有 明确的结论。新近的一项meta分析显示，EPO治疗组与对照组发生ROP的高风 险无区别(OR=1.592 , 95% CI : 0.901-2.812)，两组间发生严重ROP的风险也 无统计学差异(OR=1.203 , 95% CI : 0.7631.896)21。另外一项针对极低出生 体质量早产儿，在出生后8 d内给予EPO预防早产儿贫血的meta分析显示， EPO有增加ROP的风险22。由于EPO对ROP的影响尚无确切的结论，因此用 EPO防治早产儿脑病尤其是应用大剂量EPO时要特别注意眼底的检查。此

15、外,EPO可引起红细胞增生、高血压、血液粘滞度增加等潜在不良反应。虽然 新生儿应用EPO尚未见促使血液粘滞度增加导致栓塞的报道，但已有应用EPO导 致新生儿高血压的个案报道23。因此早产儿大剂量应用EPO时应监测血压、红 细胞和血红蛋白、血粘度等。2.3 临床疗效对预防性给予EPO治疗贫血的早产儿临床随访发现，EPO早期干预可以改善早产 儿认知功能，并发现早产儿的智能发育指数与应用EPO的累积剂量相关。德国的 项长期回顾性研究证实，EPO能改善极低出生体质量早产儿的神经发育，在学 龄期进行的整体发育评估和心理发育测评中均显示，EPO干预的极低体质量早产 儿优于非EPO干预组，而且发现EPO对颅

16、内出血的极低体质量早产儿具有神经保 护作用，提示EPO对高危早产儿脑病有防治作用24。2014年的meta分析显示， EPO可显著提高早产儿18-22月龄时的MDI(weighted mean difference,加权 均数差 WHD=7.77 , 95%CI : 3.49-12.06 , P=0.0004)及 PDI 得分(WHD=3.85 , 95%CI 0.620.79 , P=0.02)，但在改善脑瘫、视力受损、听力受损方面无明显 作用25。同年另一项meta分析显示，EP0治疗组神经发育不良的发生率显著降 低(RR=0.77 , 95%CI : 0.60-0.99)，死亡率、脑瘫发

17、生率、听力损伤、视觉障碍 及MDI和PDI评分没有显著差异26。2个meta分析所纳入的文献均只有2篇 随机对照试验(RCT)文献，纳入的文献大多样本量小，剂量差别大，没有对胎龄或 体质量进行分层分析，主要观察结果不一致，对观察结果的评价指标不一致。因此 上述meta分析结果并不能证实EPO治疗早产儿脑损伤的效果。且上述meta分 析均未纳入最新的一项针对出生体质量1 250 g的早产儿的RCT。该项研究提示， 生后48 h给予EPO(400 U/kg，每周3次，至纠正胎龄34周)能够显著改善早产 儿纠正胎龄18 - 22月龄时的认知功能27。瑞典的一项以大剂量EPO(3000 U/kg，共3

18、次)预防早产儿脑损伤RCT研究中期结果显示，EPO治疗组早产儿 MRI脑白质损伤评分降低、脑室周围白质损伤和灰质损伤减轻，提供了 EPO脑保 护的影像学证据28。2.4 EPO衍生物的神经保护作用由于EPO存在潜在不良反应，因此开发无造血功能但具有明确神经保护功效的 EPO衍生物制剂受到高度重视29。目前已在新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型以及 新生小鼠脑白质损伤模型中证明，两种EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基 EPO,对脑损伤具有神经保护作用，且长期大剂量应用不会引起红细胞的增殖与分 化。EPO衍生物对新生儿脑病的临床疗效正在评估中，目前尚无临床对照研究评 价EPO衍生物对新生儿脑病疗效的报

19、道。尽管EPO及其衍生物可能是早产儿脑损伤最有希望的治疗方法之一，在常规应用 于临床之前，仍然需要设计完善的 RCT 研究，特别是应用剂量、可能的受益人群 临床安全性等研究。目前有6项EPO及其衍生物治疗早产儿脑损伤的RCT正在进 行中，这些研究结果的发表可能为EPO及其衍生物用于早产儿脑损伤的防治提供 更有力的证据。早产儿是神经系统受损的高危人群，其脑瘫发病率并未随着存活率增高而降低。目 前早产儿脑损伤治疗方法缺乏循证医学证据，仍处于临床研究阶段，尤其是国内尚 缺乏大样本多中心PVL干预随机对照研究。产前预防性应用硫酸镁及产后及时 EPO治疗是目前研究较多的热点，大部分研究得到肯定作用，但临

20、床推广仍需更 多循证学证据 支持。因此早产儿脑损伤目前仍以预防为主，尽量避免早产，生后 尽量稳定血压、减少脑血流波动、减少缺氧缺血发生，避免感染，采取合适的呼吸 支持等。【相关文献】1魏克伦，杨于嘉，姚裕家，等中国城市早产儿流行病学初步调查报告J.中国当代儿科杂志， 2005，7(1)：25-28.2周丛乐.早产儿脑白质损伤J.继续医学教育，2006(17) : 75-77.3 Elit CM，Rosenberg PA. The challenge of understanding cerebral white matter injury in the premature infant J.

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