纯红细胞性再生障碍性贫血.ppt

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1、 纯红细胞再生障碍性贫血 郑晨 目 录 红细胞的生理学 纯红细胞再障（ PRCA） EPO相关性 PRCA PRCA的病例分享 目 录 红细胞的生理学 纯红细胞再障（ PRCA） EPO相关性 PRCA PRCA的病例分享 第一节 红细胞生理学 红细胞的数量 男性 :4.0 5.5 1012/L； Hb:120 160g/L 女性 :3.5 5.0 1012/L； Hb:110 150g/L 新生儿 :6.0 1012/L; Hb:5天内达 200g/L 贫血（ anemia）：循环血液中红细胞或血 红蛋白量低于正常值下限 。 （二）红细胞的生成与调节 1.红细胞的生成 生成部位：胚胎早期为卵

2、黄囊，后为肝、脾和骨髓；出生 后主要在骨髓。 蛋白质 基本原料 造血原料： 铁 叶酸 成熟因子 VitB12 红细胞生成 早期红系祖细胞：暴式集落形成单位，依赖于暴式促进活性（ BPA）的刺激作用形成集落，进入 DNA合成期 晚期红系祖细胞：红系集落形成单位，主要受促红细胞生成素 （ EPO）的调节。 红细胞生成的调节 促红细胞生成素 ： 肾是产生 EPO的主要部位，但肾细胞内没有 EPO储存。 组织缺氧 是促进 EPO分泌的生理性刺激因素。双肾实质严重破坏的晚期肾脏病患者常因缺乏 EPO患 肾性贫血。 性激素： 雄性激素可提高血浆中 EPO的浓度，促进红细胞生成，也可直接刺激脊 髓，促进红细

3、胞生成。雌激素可降低红系祖细胞对 EPO的反应，抑制红细胞 生成。 一些激素，如 甲状腺激素 和 生长激素 ，也可促进红细胞生成。 红细胞的生理 （四）红细胞的破坏 正常人红细胞的平均寿命 为 120天，每天有约 0.8%的 衰老红细胞被破坏。 血管外破坏（ 90%）：衰老红 细胞变形能力减退、脆性增高 ，难以通过微小的孔隙而易滞 留在脾和骨髓中被巨噬细胞吞 噬。 血管内破坏（ 10%）：衰老红 细胞在血管中受机械冲击而破 损。 目 录 红细胞的生理学 纯红细胞再障（ PRCA） EPO相关性 PRCA PRCA的病例分享 第二节 单纯红细胞再生障碍性贫血 定义： 单纯红细胞再生障碍性贫血 (

4、pure red-cell anemia， PRCA)简称 纯红再障 ， 是由多种原因引起的以骨髓单纯红系造血 衰竭为特征的一组疾病 。 分类：分为 先天性 和 获得性 两类， 后者按 病因 可分为 原发性 和 继发性 两种。 按病程可分为 急性型 和 慢性型 。 先天性纯红再障 ： Diamond-Blackfan综合征 先天性红细胞生成综合症（ CDA） 获得性纯红再障 ： 急性 急性造血功能停滞 慢性 自限性 ：暂时性儿童期幼红细胞减少（ TEC） 溶血病过程中暂时性再障危象 B19微小病毒感染 永久性 ：肿瘤（胸腺瘤、恶性淋巴瘤、慢淋） 自身免疫性疾病（ SLE、 RA、 ITP） 药

5、物（苯妥英钠、氯霉素、异烟肼等） 流行病学特点 患者年龄多为 20 67岁，多见于中年人。 有的合并胸腺瘤，而胸腺瘤合并纯红再障 者约占全部胸腺瘤患者的 7%。 病 因 1.胸腺瘤 约 50%患者合并胸腺瘤 ,大多为良性。 2.感染 如传染性单核细胞增多症、腮腺炎、呼吸道感染、 病毒性肝炎、支原体肺炎等。 3.自身免疫病 如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等、成 人 Stii病、甲亢。 4.肿瘤性疾病 如恶性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性 粒细胞白血病、血管免疫母细胞淋巴结病、胆管癌、甲状 腺癌、乳腺癌、支气管肺癌等。 5.药物因素 某些药物如氯霉素、异烟肼、硫性嘌呤、苯妥 英钠、对乙酰氨基酚

6、（扑热息痛）、可诱发 PRCA，多数 属于急性过程，停药大多病例可完全恢复。 发 病 机 制 免疫介导性 PRCA： 体液免疫介导性 PRCA： 主要为 PRCA-IgG组分 介导 T淋巴细胞介导性 PRCA：主要为 T淋巴细胞介导的 BFU-Es、 CFU-Es免疫损伤 药物相关性 PRCA： 相关药物对 BFU-Es、 CFU-Es的直接毒性作用， 主要药物为氯霉素、异烟肼、硫唑嘌呤、甲基多巴 等。 病毒诱导性 PRCA： B19微小病毒感染 临 床 表 现 有 贫血 症状 （如苍白、心悸、气短等） 无出血 、 无发热 无肝脾肿大 并发症：贫血严重时可并发贫血性心 脏病。 实 验 室 检

7、查 血象 骨髓象 实验室检查 免疫学检查 骨髓祖细胞培养 血 象 呈 正细胞性贫血 ， HCT减少 ， MCV、 MCH和 MCHC均正常 网织红细胞 数量和绝对值均 减少 ， 白细胞和血小板正常或轻度减少，少数急 性型可降低， 白细胞分类正常， 红细胞和血小板形态正常。 骨 髓 象 红系 各阶段 比例均 降低 ， 幼红细胞 3%5%。 粒细胞系和巨核细胞系各阶段均正常。 当红系严重减少时，则粒系相对增加，但 原始粒和早幼粒增加不多，有时晚幼粒细 胞稍增加 。 个别患者的巨核细胞可增多，三系细胞无 病态造血的形态异常， 无髓外造血的表现。 实 验 室 检 查 Ham试验 及 Coombs试验

8、阴性 ， 血清铁 、 总铁结合力 及 铁蛋白 可 增加 。 尿 Rous试验 阴性 （频繁输血者 Rous试验可阳性）。 检测血浆游离血红蛋白、结合珠蛋白及间 接胆红素，以除 外某些溶血表现 。 免 疫 学 检 查 抗幼红细胞抗体 、 抗 EPO抗体 可 阳性 。 部分病例（主要是继发性慢性型）血清中 可出现多种抗体，如 抗核抗体 、 冷凝集素 、 抗线粒体抗体 、类 风湿因子 和 红斑狼疮 细胞因子 等。 骨 髓 祖 细 胞 培 养 部分病人 BFU-E和 CFU-E减少， 有些患者血清或淋巴细胞能移植正常人 BFU-E生长，对 CFU-E无影响 。 诊断和鉴别诊断 根据 临床表现 和典型的

9、 骨髓象 表现，一般 诊断不难。 骨髓 增生良好 ，而 红细胞系显著减少 或 缺 乏 为主要诊断依据。 （一）若粒细胞系和巨核细胞系同时受累 引起全血细胞减少，应与 再生障碍性贫血 相鉴别。 （二）有无原发病或诱因：拍 X线平片或 CT以确定有无胸腺瘤。 （三）发病前用药及毒物接触史（继发性 可因用氯霉素或毒物苯等所致）。 （四）有无恶性肿瘤或自身免疫性疾病（ 如 SLE）或其他血液病（如慢性淋巴细胞 性白血病），以确定是否为继发性。 （五）发病年龄，有无先天畸形，父母是 否为近亲结婚，以除外先天性患者。 （六）除外 MDS，极个别 MDS以幼红细 胞再障形式出现。 治 疗 病因治疗 免疫抑制

10、治疗（肾上腺皮质激素 ， CsA， CTX等）。 单克隆抗体（利妥昔单抗、达利 珠单抗、阿伦珠单抗）。 大剂量 IVIG 其他治疗（血浆置换、 HSCT造血 干细胞移植） 目 录 红细胞的生理学 纯红细胞再障（ PRCA） EPO相关性 PRCA PRCA的病例分享 治 疗 病因治疗 免疫抑制治疗（肾上腺皮质激素 ， CsA， CTX等）。 单克隆抗体（利妥昔单抗、达利 珠单抗、阿伦珠单抗）。 大剂量 IVIG 其他治疗（血浆置换、 HSCT造血 干细胞移植） 第三节 EPO相关性 PRCA 1.概念：长期使用重组人红细胞生成素（ rHuEPO），可导致患者体内产生抗 EPO 抗体，导致红细胞

11、生成缺陷，成为应用 rHuEPO治疗的严重不良反应。 1998年首次报道以来，大宗病例研究显 示， rHuEPO相关的 PRCA与多种因素有关 。 EPO相关性 PRCA 临床上使用的重组人类促红细胞生成素有 许多种类，如 rhEPO-、 rhEPO-等， 它们不仅与内源性 EPO在糖基侧链和涎酸 侧链上不同，之间也存在较大差异。 目前报告的抗 EP0抗体介导的 PRCA可见 于 rhEPO-和 rhEPO-的各种类型，但 主要发生于 rhEPO-(Eprex、 Erypo) 。 临床上常用的几种试剂 epoetin-有 Eprex, Epogen， Procrit，中文名阿法依泊汀， 【 别

12、名 】 促血红细胞生长素 ,红细胞生成素，促红细胞生成素， 重组人红细胞生成素，怡帕津，利血宝，依帕丁，宁红欣，益比 奥 EPO相关性 PRCA的临床表现 EPO相关性 PRCA的一般发生在 rHuEPO治 疗 4周 以后，平均发生在 7 11个月时，多 见于皮下注射。 表现为 rHuEPO剂量不变或剂量增加时，血 红蛋白出现突然、快速下降 5 10g/（ LW），或每周需要输入 1 2单位的红细 胞才能维持血红蛋白水平，网织红细胞计 数 10 x109 L，而白细胞及血小板计 数在正常范围。 EPO相关性 PRCA的原因 1.稳定剂成分 ：不同的生产厂商使用了不同的聚山梨醇酯，如 Eprex

13、 使用聚山梨醇酯 80(polysorbate 80)，而罗可曼使用的是聚山梨醇 酯 20(polysorbate 20)。在 rHuEPO的药物成分中， 聚山梨酯 80使 rHuEPO的微粒结构发生变化，并与预装注射器的无涂层橡皮塞浸出 的有机化合物发生相互作用，从而增加了 rHuEPO的免疫原性，通过 抗体介导而发生 PRCA。 2.药品包装 ： rhEPO相关的 PRCA主要发生在使用带有无涂层橡皮塞的 预充型 Eprex，而使用带有涂层橡皮塞的预充型 Eprex、或安瓿装 Eprex或使用白蛋白做为稳定剂时， PRCA的发生率大大降低。 3.应用途径： rhEPO相关的 PRCA几乎均

14、发生于皮下给药途径。静脉注 射 rHuEPO较 皮下注射发生 PRCA的机率较少见。 4.在抗体介导的 rHuEPO所致的 PRCA患者中， HLA-DRB1*09等位基因 的发生频率明显增高，两者之间具有相关性。 EPO相关性 PRCA的诊断标准 1.在 rHuEPO治疗 4周 以后， rHuEPO剂量不 变或剂量增加时，血红蛋白出现突然、快 速下降 5 10g/（ LW），或每周需要输 入 1 2单位的红细胞才能维持血红蛋白水 平。 2.网织红细胞计数 10 x109 L，而白细 胞及血小板计数在正常范围。 3.骨髓穿刺涂片可见红系增生严重不良，红 系前体细胞 20 x109 L. 目 录

15、 红细胞的生理学 纯红细胞再障（ PRCA） EPO相关性 PRCA PRCA的病例分享 病情介绍 一般情况：患者张 XX，男， 62岁，职业为送 变电工程公司工人，云南昆明人。 主诉：反复腰酸，乏力 1年半余，活动后胸闷， 气促半年余 ” ，于 2009年 2月 16日 9时入 院 。 现病史 患者为慢性肾功能衰竭尿毒症期行同种异体肾移 植术后患者，于 2007年 4月初无明显诱因出现腰 酸，乏力，到我院查血常规 Hb75g/L当时予 调整 抗排斥药 (MMF to CsA)及纠正贫血后 Hb逐渐上 升到 Hb110g/L，但腰酸，乏力仍反复出现。于 2008年 6月初 减少环孢素用量 (C

16、0 5090 to 3040 ng/ml)后，开始活动后出现胸闷，气促， 到我院移植科查 Hb71g/L，肾功能正常，在昆明 43医院及昆华医院行骨髓穿刺活检提示为 “ 纯红 细胞再生障碍性贫血 ” ，期间给予调整抗排斥 (CsA to FK) 现病史 药物， 输注悬浮红细胞 ，促红素纠正贫血 等对症治疗，贫血无改善，后到昆华医院 予调整抗排斥方案， 地塞米松 10mg，每日 一次，连用 20天后口服 甲泼尼龙 40mg， 曾 FK 2mg，给予 人免疫球蛋白静脉 (25mg X )5d点滴治疗，输注红细胞等对 症治疗，患者贫血无改善，再次到我院肾 内科住院治疗。 既往史 既往患者于 1996

17、年 4月确诊为慢性肾功能 衰竭，给予保守治疗无效后于 1997年行血 液透析治疗 ，于 1998年 11月行同种同种异 体肾移植术 ，术后 Hb恢复正常，术后长期 服用抗排斥治疗，肾功能恢复可，自述对 “ 磺胺，氧氟沙星针，双黄连针 ” 过敏。 入院查体 入院查血压 130/80mmHg，肥胖体型， 满月脸面容，贫血貌，双肺 无异常，心界 稍扩大， HR106次 /分，律齐，腹部膨隆， 全腹无压痛，肝脾未触及，双肾区无叩痛 ，双下肢轻度浮肿。 辅助检查 入院查血常规 WBC7.7X10（ 9） /L, RBC2.36X10（ 9） /L Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17

18、.8% NEU73.8% 网织红细胞计数 0.2 肝功能 TP62g/L， ALB36g/L ALT48U/L AST35U/L,ALP58U/L GGT53U/L,TBIL23.3 umoL/LDBIL13.1umoL 肾功能 BUN 7.24mmol/L CR88.3Umol/L UA474Umol/L 乙肝 丙肝 梅毒，艾滋病抗体（阴性） 辅助检查 血脂 CHO5.68mmol/L TG2.65mmol/L LDL-c4.28mmol/L 凝血四项正常 抗核抗体 补体 免疫球蛋白正常 环保霉素浓度 43.8ng/ml 血清铁 34.36Umol/L 辅助检查 胸部 X线：心脏轻度增大 双

19、肺纹理增多，增粗， 紊乱 心电图检查提示窦性心动过速 移植肾 B超未见异常 肝胆胰脾 B超示轻度脂肪肝，肝右叶小血管瘤 慢 性胆囊炎并胆囊颈结石 心脏彩超示右房，右室稍扩大 ，左房扩大，左室 向心性肥厚，主动脉增宽并轻，中度关闭不全， 二 三尖瓣及肺动脉瓣轻度反流 诊断依据 1.患者男性， 62岁，慢性肾功能衰竭尿毒症行同种异体 肾 移植术后 11年 ，行肾移植术后长期抗排治疗，肾功能 Hb 恢复正常 。 2.反复腰酸，乏力 1年半余，活动后胸闷，气促半年余 3.在 减少免疫抑制药物后出现 Hb下降 。 4.查体：肥胖体型，满月脸面容，贫血貌，心界稍扩大， HR106次 /分，律齐，双下肢轻度

20、浮肿。 5.辅助检查：查血常规 WBC7.7X10（ 9） /L, RBC2.36X10（ 9） /L Hb66g/L,PLT185x10(9)/L,LYM17.8% NEU73.8% 网织红细胞计数 0 骨髓穿刺检查提示纯红细胞再生障碍性贫血 入院诊断 1.纯红细胞再生障碍性贫血。 2.肾移植术后。 3.高血压病 2级，极高危组 4.高脂血症 治疗经过 第一阶段 2009年 2月 16日 2009年 10月 8日 （ 1） 抑制免疫：新 山的明 （环孢素） 125mg, bid +美卓 乐 20mg/天 +间断使用大剂量 免疫球蛋白冲击治疗每次 25g (2)促造血：丙酸睾丸酮 25mg 每

21、周 3次 20mg/天 +利血宝 （促红素） 3000U 每周 3次 (3)对症治疗输注 洗剂红细胞 维持 Hb（每半月输注 3.0U）及 间断补充白蛋白 ,服用百令胶囊及降脂，护胃，保肝，降 脂，等对症治疗。 此阶段患者反复腰酸，乏力，活动后胸闷，气促， Hb 靠输洗剂红细胞维持于 44 88g/L ， 网织红细胞一直未 查见，环孢霉素浓度在 43.8ng/ml 223ng/ml,血白蛋 白 27 36g/L, 治疗经过 第二阶段（维持治疗） ： 抑制免疫方案： 新 山的明（环孢素）逐渐加至 275mg/天 , 美卓乐 4mg/天，间断使用大剂量免疫球蛋白冲击治疗 每次 25g，连用 5天后

22、每周 2次维持 。 (2)，促造血：安雄胶囊 40mg /天 +利血宝（促红素） 6000U 每天 1次。 （ 3）对症治疗 :降压，降脂，降糖，抑酸，护胃，保肝等对 症治疗。 此阶段 Hb最高上升至 137g/L,但在减少环孢素用量及促红素 用量后 Hb波动于 82-96g/L,经加大环保素用量后 Hb开始 上升， Hb波动于 93-122g/L，网织红细胞计数 0.61.9 目前病情 目前患者病情稳定，无不适症状， 血压，血糖稳定， Hb维持于 120g/以上，网织红细胞 1.5以 上，肝肾功能正常 ,环孢霉素浓度 200ng/ml 300ng/ml 。 小 结 1.纯红再障（ PRCA)，是由多种原因引起的以骨 髓单纯红系造血衰竭为特征的一组疾病。导致该 病的原因较多，多数与免疫有关。 2.长期使用重组人红细胞生成素（ rHuEPO）， 可导致患者体内产生抗 EPO抗体，导致红细胞生 成缺陷，成为应用 rHuEPO治疗的严重不良反应 。临床上对于难治性贫血的患者，要全面评估患 者是否有 EPO相关性 PRCA的可能性出现。 3.肾移植术后 出现的难治性贫血，还应考虑免疫 介导性因素所致的 PRCA的可能，使用免疫抑制 治疗对于 PRCA同样是有效的办法之一。