MDS诊断分型与治疗.ppt

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1、LOGO 骨髓增生异常综合征的 诊断分型与治疗 骨髓增生异常综合征的诊断分型 1 骨髓增生异常综合征的预后判断 2 骨髓增生异常综合征的治疗 3 骨髓增生异常综合征的疗效标准 4 骨髓增生异常综合征 (Myelodysplastic Syndrome, MDS) MDS: 源于 造血干细胞水平损伤 的克隆性疾病。 疾病特征： 骨髓无效造血、外周血中血细胞数量减少以及功 能异常。 约有 50% MDS患者存在因干细胞损伤导致的 染色体结构异常。 30%的患者会最终进展为 AML（急性髓细胞性白血病） 发病率：且老年男性多见 MDS AML MM NHL 发病率 5/10万 70y 22-45/1

2、0万 2.8/10万 3.24.7/10万 9.3/10万 亚太地区占有全球 50% 以上 MDS人口！ MDS的诊断分型 临床表现 MDS一般起病比较缓慢，往往在起病数周甚至 数月后方始就诊。患者的症状和体征主要是各类血 细胞减少的反映。低危患者以顽固性贫血的相关表 现为主，出血与感染并发症较为少见。一般无肝、 脾、淋巴结肿大。高危患者则除贫血表现以外还可 有出血和感染并发症 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 红系：计数 100个有核红细胞 ,巨幼样变和 (或 )核出 芽和 (或 )多核细胞 3%,或核碎裂细胞 5%; 粒系 :计数 100个中性粒细胞 ,胞浆内无颗粒和 (或 )少 颗

3、粒和 (或 )假 Pelger-Het异常和 (或 )假 Pelger-Het 异常相似的低分叶或高分叶核细胞 3%； 巨核系：至少计数 25个巨核细胞， 10%的细胞为 小巨核细胞。也有作者将红系发育异常定义为计数 25个红系细胞 ,有形态改变者 50%,或将粒系发育 异常定义为有形态改变的细胞 10%。最近 WHO分 型诊断标准中划分标准为 10%。 MDS的诊断分型 病态造血的形态学特点 (1)红细胞生成异常（ dyserythropoiesis） 外周血 中大红细胞增多，红细胞大小不均，可见到巨大红 细胞（直径 2个红细胞）、异形红细胞、点彩红 细胞，可出现有核红细胞。骨髓中幼红细胞巨

4、幼样 变，幼红细胞多核、核形不规则、核分叶、核出芽、 核碎裂、核间桥、胞浆小突起、 Howell-Jolly小体， 可出现环状铁粒幼细胞。成熟红细胞形态改变同外 周血。 MDS的诊断分型 (2)粒细胞生成异常（ dysgranulopoiesis） 外周血 中中性粒细胞颗粒减少或缺如，胞浆持续嗜碱，假 性 Pelger-Het样核异常。骨髓中出现异型原粒细胞 （ 型， 型），幼粒细胞核浆发育不平行，嗜天 青颗粒粗大，消退延迟，中性颗粒减少或缺如，幼 粒细胞巨型变，可见环形核幼粒细胞。成熟粒细胞 形态改变同外周血。 异型原粒细胞形态特征如下： 型的形态特征与正 常原粒细胞基本相同，但大小可有较大

5、异常，胞浆 中无颗粒，核仁明显。 型的形态特征同 型，但 胞浆中有少数 (20个 )嗜天青颗粒。 MDS的诊断分型 (3)巨核细胞生成异常（ dysmegakaryocytopoiesis） 外周中可见到巨大血小板。骨髓中出现 小巨核细胞 , 这类巨核细胞其直径 25 m或面积 50%),有助于 MDS指导治疗和预后 Dsseldorf Registry: 1080例 MDS患者染色体异常的发生率 good intermediate poor 法、美、英 MDS分型系统 FAB 1982 世界卫生组织 MDS分型系统 WHO 2001和 2008 国际预后评分系统 IPSS 1997 世界卫生

6、组织预后评分系统 WPSS 2005 MDACC预后评分模型 2008 MDS疾病分型 FAB分型 MDS 亚型 外周血 细胞中 原始细 胞 % 骨髓中 原始细 胞 % 环形铁 粒幼细 胞 外周血 中单核 细胞 骨髓中 Auer小体 MDS诊 断 % 中位生存 时间 年 难治性贫血 (RA) 1% 5% 15% 无 10-40% 4 难治性贫血 伴 *环铁粒幼细 胞 增多 (RARS) 1% 15% 无 10-35% 4.5 难治性贫血伴 原始细胞增多 (RAEB) 5% 21-29% 有 /无 10-30% 6月 慢性粒 -单核 细胞白血病 (CMML) 5% 1 109/L 无 10-20

7、% 3 *环状铁粒幼细胞 (含有大量铁沉着物的有核红细胞前体，在染色的细胞片上显示为核周围分布的环形 ) 应含铁粒 10个，绕核周 1/3，其百分率为占有核红细胞中百分率 。 亚型 外周血 骨髓 难治性贫血伴单系异常 (RCUD)* 单系或双系血细胞减少 1个细胞系中 10%的细胞发育不良；原始 细胞 5% 难治性贫血伴环形铁粒 幼细胞增多 (RARS) 贫血；无原始细胞 环形铁粒幼细胞 /红系前体细胞 15%仅红 系发育不良；原始细胞 5% 难治性贫血伴多系异常 （ RCMD） 血细胞减少，单核细胞 1x109 /L 2个以上髓细胞系 10%的细胞发育不良； 环形铁粒幼细胞 15%；原始细胞

8、 5% 伴环形铁粒幼细胞增多 RCMD （ RCMD-RS） 血细胞减少，单核细胞 1x109 /L 2个以上髓细胞系 10%的细胞发育不良； 环形铁粒幼细胞 15%；原始细胞 5% 难治性贫血伴原始细胞 增多 -1 (RAEB-1) 血细胞减少；原始细胞 2-4%；单 核细胞 1x109 /L 单系或多系发育不良；原始细胞 5%-9%； 无 Auer小体 难治性贫血伴原始细胞 增多 -2 (RAEB-2) 血细胞减少；原始细胞 5-19%；单 核细胞 1x109/L 单系或多系发育不良；原始细胞 10%-19%； Auer小体（ ） 骨髓增生异常综合症， 未分类（ MDS-U） 血细胞减少

9、单系发育不良或发育正常，但是符合 MDS 细胞遗传学特征，原始细胞 5% #MDS伴单纯 del(5q) 贫血；血小板正常或升高 红系单系发育不良；单纯 del(5q)，原始细 胞 1x109/L， 原始细胞 5% 1种造血细胞系发育不良 ， 原 始细胞 1x109/L， 原始细胞 5-19%或有 Auer小体 1种造血细胞系发育不良 ， 原 始细胞 10-19%或有 Auer小体 非典型慢性髓细胞白 血病 （ CML） ， Bcr- Abl 1阴性 WBC 13x109/L， 中性粒细胞 前体 10%， 原始细胞 20% 细胞过多 ， 原始细胞 1x109/L， 原始细胞 1x109/L，

10、原始细胞 20%l MDS/MPN， 未分类 （ 重叠综合症 ） 发育异常 +骨髓增殖性特征 m。 无 MDS或 MPN病史 （ no prior MDS or MPN） 发育异常 +骨髓增殖性特征 国际预后积分系统 IPSS 危险度评分 危险度 分组 评分 进展为 AML比 率 25%转 化为 AML的 中位 时 间 ,年 中位生 存时间， 年 低危 0 19% 9.4 5.7 中危 -1 0.5 1.0 30% 3.3 3.5 中危 -2 1.5 2.0 33% 1.1 1.2 高危 2.5 45% 0.2 0.4 预后参数 0 0.5 1.0 1.5 2.0 骨髓原始细胞 （ %） 5%

11、 5-10% 11-20% 21-30% 染色体核型 * 良好 中间 不良 血细胞减少 # 0 1 系 2 3 系 注 : * 预后良好核型 : 正常核型 , - Y, 5q -， 20q - ; * 预后不良核型 :复杂核型异常 ( 3种 异常 ) , 7号染色体异常 ; * 预后中间核型 : 除上述 2类以外的其 他核型异常 # 血细胞减少：中性粒细胞计数 1,800/mcL，血小板 100,000/mcL， 血红蛋白 3 0.479 3 PLTS 30 0.418 3 30-49 50-199 0.270 0.184 2 1 Hgb 2 0.267 2 WBC 20 0.258 2 %

12、BM blasts 5-10 0.222 1 11-29 0.260 2 Age 60-64 65 0.179 0.336 1 2 Prior Transf. Yes 0.107 1 Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 1993-2005年 MDACC， 1915名 MDS-CMML; 研究组 vs 对照组 : 958 vs 957例 包括初治、之前接受过治疗、继发性 MDS, 以及 CMML MDS疾病预后评分模型 MDACC 生存率 评分 No. (%) 中位值 (月 ) 3-y 生存率 % 0-4 157(16) 54 63 5-6

13、 227(24) 25 34 7-8 233(24) 14 16 9 341(36) 6 4 Kantarjian. Cancer 2008 Sep 15;113(6):1351-61 评分与生存 IPSS评分的局限性： 未考虑年龄，输血依赖的因素 低估细胞遗传学以及血小板减少症的影响 IPSS主要适用于原发性 MDS, 未经治疗的 MDS患者，不包括 CMML MDS的诊断分型 MDS的 WHO诊断分型的争议： 存在无法分类的现象？ 是以骨髓异常为主，还是以外周血血细胞 减少为主？ 形态学异常的探讨？ MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准 A 必备条件（下面两个条件必须同时具备，缺一不可）

14、下列细胞系别中一系或多系持续性减少（ 6个月） b 红细胞（ HGB 110g/L）；中性粒细胞（ ANC 1.5 109/L）；巨核细胞 系（ PLT 100 109/L） 排除可以成为血细胞减少 /发育异常原发原因的所有其他造血组织或非造血 组织疾患 C B 确定条件 骨髓涂片中红细胞系、中性粒细胞系或巨核细胞系任何一系细胞中至少 10有发育异常表现，或环状铁粒幼细胞 15 骨髓涂片中原始细胞占到 5 19 典型的染色体异常（常规核型分析法或 FISH） d C 辅助条件 e(指符合“ A”而不符合“ B”的患者，而且表现其他方面的典型临床 特征，如输血依赖性大细胞贫血 ) 流式细胞术检测

15、骨髓细胞表型，明确显示有单克隆红系和（或）髓系细胞 祖群 HUMARA分析、基因芯片谱型或基因点突变分析（如 RAS突变）有单克隆 细胞祖群的明确分子征象 CFU检测骨髓和（或）循环中祖细胞集落（ 集丛）形成显著而持久性减 少 MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准 说明： a 符合所有两个“必备条件”和至少一个“确定条件”时，可确诊为 MDS；若不符合任何“确定条件”，但患者显示有髓系疾患，则需参 考“辅助条件”，以帮助确定患者是患有 MDS，或是存在“高度疑似 (highly suspective,HS)MDS” b 如果同时有染色体核型异常，可 6个月 c 由于较多患者被诊断为有两个髓系肿

16、瘤并存，在很少数患者即使查 出可能引起血细胞减少的另一个共存疾病， MDS的诊断仍能成立。对 于这类情况须加以说明 d 典型的染色体异常是指在 MDS中常常出现的 +8， -7， 5q-， 20q-等； 若只有核型异常这一个“确定条件”，则应认为是“ HS-MDS” e “ 辅助条件”无需在所有诊疗中心的常规检测工作中都用为标准， 如果没有这些条件，对可疑患者应予随诊并反复定期监测，以便确立 MDS的诊断 MDS的诊断分型 MDS最低诊断标准 2006年维也纳 MDS工作会议提出一个“意义未定 的特发性血细胞减少， Idiopathic cytopenia of uncertain (unde

17、termined) significance, ICUS” 的术语。 髓系细胞中一系或多系血细胞减少，持续 6个月： HGB 110g/L； ANC 1.5 109/L和（或） PLT 100 109/L； 经全面检查，不能达到 MDS最低诊断标准； 排除一切能引起血细胞减少的原因。 MDS如何 诊断 ？ 血细胞 减少， 疑似 MDS? * EPO：促红细胞生成素，机体组织含氧量低时肾脏中产生的一种蛋白， 可以刺激骨髓中红细胞的产生。 初始评估检查 ： 病史和体格检查 全血细胞计数 ,网织 红细胞计数 外周血涂片检查 EPO*（ RBC输注前） 红细胞叶酸和 B12 血清铁蛋白 铁， 总铁结合

18、力（ TIBC） 骨髓穿刺 :涂片 +活 检 +细胞遗传学检查 输血史详细记录 可选择检查 ： HSCT候选者，须行 HLA 配型 提示 PLT支持治疗，须 行 HLA配型 HLA-DR15配型 临床需要可行 HIV检测 评价 CMML患者是否存 在 5q31-33易位和 /或 PDGFR基因重组 对伴有 PLT增多的患者 行 JAK2突变的分子检测 应用流式细胞术评价是 否存在 PNH克隆或大颗 粒淋巴细胞 (LGL)疾病 对家族性血细胞减少患 者附加遗传学检查 根据形态 学和临床 诊断标准 确诊 MDS MDS预后判断 MDS治疗目标及治疗手段的演变 输血 抗生素 目标 支持治疗 1990

19、之前 支持治疗 低甲基化药物 移植 免疫抑制剂 目标 改变疾病的自然进程 延缓疾病进展 促进总生存期 低甲基化药物 组蛋白乙酰化抑制剂 法尼基转移酶抑制剂 血管内皮生长因子拮 抗剂 联合治疗 目标 改善生活质量 促进总生存期 终止疾病进展 ? 治愈 ? 生长因子 : Epo, G- CSF 低剂量化疗 目标 解除症状 1995之后 2004至今 未来 MDS的治疗 MDS的治疗策略： 是以国际预后积分系统（ IPSS）危变分组（表 1） 为依据，总的说来，对于低危和中危 患者，主要 是刺激残存正常造血干 /祖细胞的造血能力和 /或改 善 MDS异常造血克隆的造血效率，从而改善患者的生 活质量，

20、对于中危 和高危患者，则是根除 MDS异常 造血克隆恢复正常造血。 MDS的治疗 推荐等级分类 A级 :基于至少一个高质量而且结果一致的随机对照实验所作出的 特别推荐意见 B级 :基于对列研究和病例 -对照研究但没有关于推荐意见的随机 对照实验的推荐意见 C级 :基于设计良好的非实验性描述研究中获得的证据 D级 :基于专家委员会的报告和 (或 ) 权威的临床经验的证据 MDS的治疗 支持治疗 1 红细胞输注和祛铁治疗 现今尚无确定是否需要红细胞输注的血红蛋白值界定值，主要根 据贫血相关症状的临床判断，一般来说，当血红蛋白 80g/L时应考虑 红细胞输注，（推荐等级 D）。当患者接受的铁超过 5

21、g(约 25单位红细 胞 )而需继续红细胞输注患者应考虑采用祛铁治疗，祛铁胺 （ desferrioxamine） ,20-40mg/kg, 皮下输注 12小时，或 1g/d,皮下注射， 5-7天 /周，至铁蛋白浓度 1000ug/L,当铁蛋白浓度 1 109/L(推荐等级 B)。有明确感染灶时 采用静脉抗生素治疗。 MDS的治疗 造血生长因子 有贫血症状、不需或红细胞输注量每月少于 2单位及血清 EPO水平 200U/L的 RA、 RAEB患者应首先单独用 rHuEpo， 10000U/d, 连用 6周，无效者可再用 6周或加用 G-CSF（推荐等 级 A/B）。 rHuEpo+ G-CSF

22、可作为有贫血症状、红细胞输注量每 月少于 2单位及血清 EPO水平 500U/L的 RAS患者的首选治疗 (推 荐等级 A/B)。 G-CSF用量按从 75 g/d150 g/d300 g/d每 周递增，使白细胞计数维持在（ 6 10） 109/L。有效患者， 在达到最佳疗效后， G-CSF用量减为每周三次， rHuEpo间隔 4周 调整一次用量，改为每周 5-4-3天至维持最佳疗效的最低用量。 MDS的治疗 免疫抑制剂治疗 需进行治疗的低危或中危 患者，如果不适合 进行化疗或造血干细胞移植 (SCT)，应接受一疗程 ATG 或 Cy-A治疗（推荐等级 B） ,特别是那些骨髓低 增生或 HLA

23、-DRB1-15单倍体患者（推荐等级 A）。 MDS的治疗 小剂量单药化疗 高危（ 中危 ），特别是有克隆性染色体异 常患者，年龄 75岁但不适合 SCT或 AML样化疗者，应 接受一疗程 decitabine或 azacytidine（推荐等级 B）。建议采用小剂量治疗方案（ decitabine不要超 过 130mg/m2, azacytidine不要超过 335mg/m2）（推 荐等级 C）。 MDS的治疗 AML方案化疗 年龄 55岁的中危 或高危患者，如不适合 SCT 应采用 AML方案化疗（推荐等级 A）。属中危 或高 危组的年龄在 55岁至 65岁患者，如果体能状况好 （ ECO

24、G 0-1） ,也可以采用 AML方案化疗（推荐等级 D）。建议采用标准或大剂量 Ara-C联合蒽环类或氟 糖胞苷（ fludarabine）方案（推荐等级 B）。 MDS的治疗 异基因造血干细胞移植（ allo-SCT） 年龄 55岁的中危 、中危 或高危组患者建议 采用 HLA匹配的同胞供体 allo-SCT（推荐等级 B）。 年龄 5%, 或转变为较治疗前更轻的 FAB亚型 不考虑细胞增生程度和形态学 。 (疗效须维持 4 周 ) MDS的疗效标准 改变疾病自然病史 骨髓完全缓解 骨髓 : 原始粒细胞 5% , 且较治疗前减少 50%。 外周血 : 如果达血液学进步 (H I) , 应与

25、骨髓完全缓解同时注明。 稳定 未达到 PR 的最低标准 , 但至少有 8 周以上无疾病进展证据。 失败 治疗期间死亡或病情进展 , 患者表现为血细胞减少加重、骨髓原 始细胞 % 增高或进展为较治疗前更晚期的 FAB亚型。 CR 或 PR 后复发 有下列 1 项 : 骨髓原始细胞 % 回升至治疗前水平 粒细胞或血小板数较达最佳疗效时下降 50%或以上 血红蛋白下降 15g/L 或依赖输血。 MDS的疗效标准 改变疾病自然病史 疾病进展 具有以下情况的患者 :（骨髓） 原始细胞 5% 原始细胞 5% 10%: 原始细胞增高 50% , 达到 10% 原始细胞 10% 20%: 原始细胞增高 50%

26、 , 达到 20% 下列任何一项（周血） 粒细胞或血小板数较最佳缓解 /疗效时下降 50% 血红蛋白下降 20g/L 依赖输血 MDS的疗效标准 细胞遗传学疗效 (用常规细胞遗传学技术需分析 20个中期分裂象 ) 完全反应 （ 显效） 原来有异常者无可检出的细胞遗传学异常 部分反应 （轻效） 异常核型减少 50%或以上。 MDS的疗效标准 血液学进步 (HI) 红系反应 (治疗前 110g/L ) 血红蛋白升高 15 g/L 红细胞输注单位减少 , 与治疗前 8 周输注单位数相比 , 每 8 周 输注单位数至少减少 4 个。只有那些治疗前血红蛋白 90g/L 而 需红细胞输注者才纳入红细胞输注疗效评估。 血小板反应 (治疗前 20 109/L 的患者 , 血小板计数净增值 30 109/L 从 20 109/L 且至少增高 100% 中性粒细胞反应 (治疗前 100% 增高和绝对值增高 0. 5 109/L H I 后进展或复发 以下 1 项 : 中性粒细胞或血小板数较最佳疗效时下降 50% 血红蛋白下降 15 g/L 输血依赖 LOGO