医学交流课件：恶性淋巴瘤诊疗

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1、恶性淋巴瘤诊疗 CLL/SLL FL MALT LBL TCL慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤低度恶性肿瘤特点:成熟小淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、脾脏中累积。主要见于中老年人，中位发病年龄65岁。男性多见，男女比例为2：1.诊断时局限性病变10年 8年 6年 2年 2年 Binet分期 A B C期 中位生存:15年 5年 3年。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 治疗取决于临床分期、预后因素、症状、疾病状况。肿瘤完全切除后Ann Arbor分期为期可密切观察或局部放疗。发展很慢，甚至有骨髓侵犯的期也可以不治疗，随访观察。治疗的指征是：可以参加临床试验；自身免疫性血细胞减少症；反

2、复感染；有症状；终末器官功能损害；血细胞减少；巨块；病变持续进展；患者要求治疗;病理组织学转化。符合以上任何一项可以予以治疗。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 1.化疗：苯丁酸氮芥/-强的松，或环磷酰胺/-强的松。RR4060，其中CR 310。苯丁酸氮芥有延迟性骨髓毒性。单药适用于不能耐受氟达拉滨或联合化疗方案的65岁的老年人或有严重内科疾病患者。COP和CHOP与苯丁酸氮芥单药相比有效率较高，但是未改善总的生存率，不良反应较大。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤嘌呤同类物取得成功,目前常用的有三种药物 氟达拉滨（Fludarabine）克拉屈宾（Cladribine，2-cdA）

3、喷妥司汀(2-deoxycoformycin,DCF)慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤单药氟达拉滨治疗复发或烷化剂耐药的慢淋 有效率32,中位生存期12.6月CALGB 9011试验:509例 随机分为3组单药氟达拉滨 CR20%，PR 43%，PFS 优，OS 相同单药CB1348 4%，33%，氟达拉滨加CB1348(因不良反应大，中途停止)前瞻性试验单药氟达拉滨 CR 7%，RR 83%，MPFS 20M氟达拉滨加CTX 24%94%48M，/骨髓抑制多 氟达拉滨不良反应：骨髓毒性和免疫抑制，增加感染的发生率，特别是肺部真菌感染、病毒感染。此外增加自身免疫性溶血性贫血发生和神经毒性

4、也有报道。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 克拉屈宾治疗慢淋有效率：初治：总RR90，其中CR1047 复治：总RR 3189，其中CR 451 克拉屈宾加CTX疗效与氟达拉滨加CTX相仿 喷妥司汀治疗慢淋有效率：初治：RR15%35。复发耐药：加CTX，RR 74，其中CR17。主要不良反应是中性粒细胞和血小板减少。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 利妥昔单抗 单药：疗效不及其他B细胞NHL。RR 35%40%，初治者RR 50%，复治RR25%。但很少完全缓解。免疫化疗：CALGB 9712临床试验：初治慢淋 氟达拉滨加利妥昔单抗，RR 77%序贯氟达拉滨和利妥昔单抗，90%，

5、/度毒性发生率高 MDACC 氟达拉滨，CTX，利妥昔单抗 224例初治慢淋,总RR 95%，其中CR 70%。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 阿仑单抗（Alemtuzumab）抗CD52的单抗。对氟达拉滨耐药17P-,P53突变的慢性淋巴细胞白血病有效。单药：有效率高于CB1348,分别为83%和55%复发难治：有效率25%50%。对外周血和骨髓中的瘤细胞抑制强，对巨块疗效差。有免疫抑制作用，使肺部真菌病、巨细胞病毒激活发生率增加。建议在高危人群中每23周查巨细胞病毒，抗巨细胞病毒药物Ganciclovir可用于预防和治疗巨细胞病毒激活。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤 大剂量

6、化疗加造血干细胞移植：初治：自体造血干细胞移植后4年和8年的复发率是50和80，不能治愈 复发难治：大剂量化疗加异基因造血干细胞移植有可能通过移植物抗病的作用，控制病情并达到痊愈 移植后45年的无病生存率和总生存率40%60%。滤泡性淋巴瘤 最常见的惰性淋巴瘤。欧美国家占2235%，亚洲国家低 根据细胞大小和中心母细胞的比例滤泡性淋巴瘤分为3级分级是FL唯一的病理学预测指标 FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPF FL-IIIa级：还能见到中心细胞 FL-IIIb级：中心母细胞成片 III级滤泡性淋巴瘤生物学行为恶性，不良预后，参照弥漫性大B细胞淋巴瘤

7、治疗。滤泡性淋巴瘤 FL预后因子 GELF标准 受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞1.0109/L和/或 血小板5.0109/L）受累淋巴结区数量模型 颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结纵隔 气管旁淋巴结 纵隔淋巴结 肺门淋巴结 隔脚后间隙淋巴结主动脉周围 主动脉旁淋巴结 髂总淋巴结 髂外淋巴结 腹股沟 腹股沟淋巴结 髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结滤泡性淋巴瘤 FL预后因子 滤泡性淋巴瘤的国际预后指数（FLIPI），分析4167例 不良预后指标：

8、年龄大于60岁 III、IV期 血红蛋白小于12克 累及淋巴结区域超过4个 LDH高于正常水平 危险因素 0-1 2 3 5年 OS 91%，78%53%10年 OS 71%，51%36%FLIPI2滤泡性淋巴瘤 早期 约1520%的滤泡性淋巴瘤初诊时为I、期，其中一部分有治愈的可能。治疗首选局部放疗，或化疗后放疗或扩大野放疗。若受累野放疗的毒性大于疗效，也可选择等待观察的治疗策略。但等待观察可能使一部分患者失去治愈的机会。滤泡性淋巴瘤 进展期 绝大多数的初治患者为III、IV期，当前的治疗不可治愈。恶性程度较低，发展相对缓慢，中位生存期可长达810年，治疗的目的是缓解症状。治疗指征包括：疾病

9、所致的局部症状如肿块压迫正常的器官功能受到损害 大肿块 进展快 骨髓浸润、自身免疫性溶血性贫血和脾功能亢进所导致的造血功能下降 患者的选择。若无上述情况可选择等待观察。滤泡性淋巴瘤 化疗方案：单药CB1348或CVP 缓解率5060%，缓解期1.52年。CHOP，ProMACE/CytaBOM提高缓解率和无进展生存率，但未提高总生存率，而毒副反应更大。SWOG试验BACOP,无生存优势。阿霉素的心脏毒性也限制了该药的使用。滤泡性淋巴瘤氟达拉滨一线治疗 欧洲多中心研究:完全缓解率 总缓解率 氟达拉滨 39%70%CVP 15%52%P0.001 5年无进展生存率和总生存率2组均无差别。滤泡性淋巴

10、瘤FND（氟达拉滨，米托蒽醌，地塞米松）FCM（氟达拉滨，环磷酰胺，米托蒽醌）联合方案的总缓解率可提高至90%左右，但中位生存期并没有改善。联合方案的骨髓抑制较强，可能导致严重的感染，特别是机会性感染如真菌性肺炎和带状疱疹，需要预防性口服复方新诺明。氟达拉滨有累积性的骨髓毒性，可能影响造血干细胞动员，适用于不进行移植的复发患者。滤泡性淋巴瘤 利妥昔单抗 复发：RR 40%，其中CR 11%；TTP18个月 初治：RR 73%，CR 20%，利妥昔单抗单药适用于肿瘤相关症状轻微或不能耐受化疗者 321例初治的III、IV期随机CVP或者R-CVP 8疗程 R-CVP和CVP有效率 81%比57%

11、，(P0.0001）TTP 27比7个月，(P0.0001）总生存期没有差别研究设计和目的 NLCS是一项多中心观察性研究，2004-2007年在美国265个中心招募2727例新诊断的滤泡性淋巴瘤患者 患者在诊断时均为晚期(III/IV)滤泡性淋巴瘤,曾接受美罗华联合化疗的一线治疗 研究目的：在接受美罗华+化疗(R-CHOP、R-CVP、R-F)的美国患者中比较基线特征 明确影响一线方案选择的因素 评估III或IV期滤泡性淋巴瘤患者的临床结局：最佳缓解状态、无进展生存(PFS)、总生存(OS)NastoupilL,et al.ASH 2011;Abstract 97(oral)30总缓解率缓解

12、缓解R-CHOPR-CVPR-F所有所有III/IV级患者，级患者，n523224109 总体缓解率，总体缓解率，%94*8895*FLIPI高危患者，高危患者，n21411835 总体缓解率，总体缓解率，%95*8897*与R-CVP相比有显著性的差异(P0.05)NastoupilL,et al.ASH 2011;Abstract 97(oral)FLIPI:滤泡性淋巴瘤国际预后指数31总生存总生存率总生存率比较比较HR*95%CI比较比较HR*95%CIR-CHOP vs R-CVP0.640.39-1.04R-CHOP vs R-CVP0.380.23-0.63R-F vs R-CVP

13、0.720.38-1.47R-F vs R-CVP0.590.29-1.19所有所有III/IV级患者级患者高危患者高危患者(FLIPI)时间(月)时间(月)NastoupilL,et al.ASH 2011;Abstract 97(oral)总总生生存存率率中位总生存期中位总生存期中位总生存期中位总生存期经过性别、FLIPI风险因素(年龄、淋巴结部位、乳酸脱氢酶、血红蛋白)、组织学分级、骨髓受累、地区、治疗机构(医学院/社区医院)等因素调整，并通过Cox比例风险模型追踪分析美罗华维持治疗32结论 年龄、性别、疾病分期、地区影响III/IV期滤泡性淋巴瘤患者的诱导方案选择 该观察性研究证实了美

14、罗华+化疗作为一线方案的高缓解率、良好的无进展生存和总生存 与R-CVP方案比较，R-F方案显著延缓了III/IV期滤泡性淋巴瘤患者的疾病进展 对于FLIPI高危患者，R-CHOP方案较R-CVP延长无进展生存期和总生存期NastoupilL,et al.ASH 2011;Abstract 97(oral)33滤泡性淋巴瘤 Van Oers 等报告的EORTC 20981，465例复发难治的滤泡性淋巴瘤先随机用R-CHOP 或 CHOP，缓解者再随机分利妥昔单抗维持治疗和仅观察 随访6年，维持组的 中位无进展生存优(3.7 年)，(p 70%中枢神经系统预防 LBL诊断时CNS侵犯率3%-9%

15、单纯鞘注预防，病程中3%-42%CNS复发，鞘注+放疗CNS侵犯率3%-15%。不预防42%-100%CNS累及 预防性放疗后期毒性：认知障碍，神经精神错乱，第二肿瘤，儿童发育不良等 BFM方案含大剂量MTX（5g/m2），12Gy颅脑预防性放疗。105例儿童T-LBL中仅1例有CNS复发和局部肿瘤进展 儿童淋巴瘤组采用BFM方案，不作颅脑放射预防，2/121例（1.8%）CNS复发中枢神经系统预防 GMALL 成人T-LBL 41例，CNS放疗24Gy加鞘注，1例CNS复发 MDACC用Hyper-CVAD加大剂量MTX,Ara-C，同时鞘注，未作颅脑放射预防，3%患者出现单独的CNS复发

16、因此可以认为LBL必须预防CNS病变，应用可透过血脑屏障药物大剂量MTX和Ara-C，加积极的鞘注，可减少CNS的复发。预防性颅脑照射的作用不能肯定，长期生存者的后期毒副作用是影响生活质量的主要问题。纵隔病变的处理 大多数T-LBL有纵隔大肿块，诱导治疗后有残留，是复发根源。纵隔放疗是有效的局部治疗 近期远期副作用：心脏毒性，放射性肺损伤，第二肿瘤（乳腺癌，骨软组织肿瘤，急性髓性白血病）BFM方案儿童LBL未行纵隔放疗，纵隔复发率低（7%）GMALL试验，成人诱导治疗后，纵隔24Gy预防放疗，纵隔复发率高，占所有复发的47%，被认为放射剂量不足。MDACC在Hyper-CVAD诱导后予30-3

17、9Gy巩固纵隔放疗，12%出现纵隔和其他部位复发。纵隔病变的处理 因此根据现有的临床研究证据，巩固性纵隔放疗可能减少纵隔的复发，建议照射剂量30-36Gy。对纵隔残留的病变，有不同处理意见：局部放疗，手术切除，或在已行维持治疗或SCT后可密切观察。在做进一步治疗前，PET/CT是比较敏感，特异性较高的检查。造血干细胞移植在治疗LBL中的作用 大剂量化疗加自体或异基因造血干细胞移植在一些治疗方案中作为巩固治疗的一部分。强烈治疗后行移植可能增加长期生存。哪些人更能获益不清楚。欧洲血液和移植组、英国淋巴瘤组：成人LBL第一次达CR后即做移植，可增加无复发生存，但未增加总生存。自体移植DFS 31%-

18、77%。CR1后行异基因移植，DFS 39%-91%。造血干细胞移植在治疗LBL中的作用 IBMTR比较异基因移植与ASCT 在治疗后1年和5年时，复发率明显减少，但5年时DFS两组相仿 异基因移植的后期毒副反应大 因此对LBL的自体或异基因的移植可通过确定高危因素，监测微小残留病灶，PET/CT来选择CR1的患者。异基因SCT对CR2或更晚期的患者是一个合适的选择初治LBL研究方向1.儿童LBL预后更好，可能因为方案中使用了高剂量的MTX，再诱导，含L-Asp的维持治疗，而治疗相关死亡率低。成人LBL方案可作相似改进2.对较慢达到CR或高危患者，可在ALL方案中加上阿仑单抗和/或Nelara

19、bine3.CD20阳性的B-LBL在ALL方案中加利妥昔单抗复发难治LBL的治疗 预后差，目前尚无标准治疗 儿童癌症组CCG-5912，LBL 26例，复发后2年生存率为33%大剂量化疗加STC有可能改善预后，异基因移植可降低晚期复发率，若无合适的供体，第二次缓解后也可选择自体移植。敏感复发的LBL在第二次达CR后行ASCT，DFS可达47%，而PR者仅15%。预后与移植前状态相关，无骨髓侵犯或骨髓侵犯缓解好，微小残留病灶阴性者较好 Hoelzer D,et al.Blood 2002;99(12):4379-4385.J Clin Oncol.2001 May 1;19(9):2390-6

20、复发难治LBL的治疗 一些新药可试用于复发难治的LBL，例如：克拉曲滨，Forodesina，Nelarabine，硼替佐米。T-LBL可试用抗CD30，抗CD52单抗。新的药物:Everolimus、PI-103、Curcumin、FK506、HA22等也在研究中。LBL治疗当前共识 I期-IV期，都应该全身化疗。类ALL方案是标准治疗方案 短期化疗后若不进行维持治疗，复发风险高 强化的鞘内注射预防性治疗可降低中枢神经系统的复发率，中枢神经系统预防性照射尚无定论 足剂量的纵隔巩固性放疗联合强化的ALL样方案可降低纵隔复发率 复发病人再次达缓解后行SCT，增加生存周围T细胞淋巴瘤 是一组具有明

21、显异质性的淋巴瘤。欧美国家较少见，约占NHL总数的6%左右，我国较多见，占NHL20%。淋巴结PTCL分为：1.周围T细胞淋巴瘤，非特指性（peripheral T-cell lymphoma，unspecified,PTCL-U）、2.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AILT)3.间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL),ALK+4.间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL),ALK-周围T细胞淋巴瘤周围T细胞淋巴瘤，非特指

22、性老年人多见。中位发病年龄5070岁。就诊时晚期病变占65%，多数伴有“B”症状。病变主要累及全身淋巴结，也可见于结外部位，例如皮肤、肝脾、胃肠道和骨髓。周围T细胞淋巴瘤，非特指性预后差，病情进展快，有较高的复发率，无病生存时间短。5年生存率30%35%。周围T细胞淋巴瘤 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤占T细胞淋巴瘤的15%20%。老年人多见，中位发病年龄65岁。男性稍多于女性。主要表现为全身淋巴结肿大、肝脾肿大、皮疹、发热、高r球蛋白血病、嗜伊红细胞增多症。预后不佳，5年无进展生存率13%23%，5年生存率30%35%。明确诊断后可先给予皮质素治疗710天，若无反应则采用与周围T细胞淋巴瘤，非

23、特指性和间变性大细胞淋巴瘤同样的治疗。间变性大细胞淋巴瘤，ALK+占50%60%，多见于儿童和青少年男性多见有“B”症状病变累及淋巴结或皮肤就诊时58%为期、期经过含蒽环类联合化疗后5年生存率为79%间变性大细胞淋巴瘤，ALK-以老年人多见，中位发病年龄61岁 男女比例相仿 就诊时64%为晚期病变 经过含蒽环类联合化疗后5年生存率为46%周围T细胞淋巴瘤 周围T细胞淋巴瘤 少见，异质性，很少大规模前瞻性研究结果 推荐临床试验。治疗方案与侵袭性淋巴瘤相同。CHOP是最常用的一线方案。加拿大的回顾性研究：CHOP或CHOP样方案治疗低危组5年生存率64%,而高危组仅22%。ALK+5年生存率58%

24、，ALK-34%周围T细胞淋巴瘤 强烈联合化疗 Hyper-CVAD/MTX-Ara-C ACVBP（ADM,CTX,VCR,BLM,Pred）EPOCH（VP-16,VCR,ADM,CTX,Pred）有边缘性的优势。但治疗相关的毒性明显，3/4度骨髓抑制多周围T细胞淋巴瘤 吉西他滨单药有效率60%地尼白介素（Denileukin Diftitox,Ontak DD）白介素2受体融合蛋白，包含白喉毒素片段和，作用于CD25靶点。MDACC:17例复发或耐药的周围T，2例CR，7例PR，总RR53%SGN-30：嵌合的单克隆抗体。识别CD30抗原。后者在HL和间变性大细胞淋巴瘤的肿瘤细胞和活化的

25、T细胞和B细胞上表达。II期临床试验，SGN-30 6mg/kg，qw6，6例间变性大细胞淋巴瘤可评价，1例CR,1例PR,1例SD,3例PD周围T细胞淋巴瘤 大剂量化疗加造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植还有潜在的益处 大剂量化疗可杀灭耐药的细胞，免疫重建，以及可能发生移植物抗肿瘤作用周围T细胞淋巴瘤 115例周围T细胞淋巴瘤 32%为首次治疗达完全缓解 62%化疗敏感 5%原发耐药 经PBPCT后86%CR，5%PR。5y OS 56%提示:经过高度选择的晚期周围T细胞淋巴瘤在达到CR后行PBPCT提高了有效率，延长生存，但复发率高周围T细胞淋巴瘤异基因造血干细胞 17例采用非清髓性的方

26、案 2/17例原发耐药 15/17例复发 8/17例自体造血干细胞移植后复发 3y OS 81%。3y PFS 64%随访28月，2例死于疾病进展，1例死于败血症合并性急性移植物抗宿主病（GVHD）。皮肤T细胞淋巴瘤 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）原发皮肤淋巴瘤是仅次于胃肠道的第二常见结外NHL，主要分为T细胞和B细胞两大类 皮肤T细胞淋巴瘤约占所有皮肤淋巴瘤的80%，大多数病理亚型属于惰性淋巴瘤，预后好，只有少数如外周T细胞，NK/T细胞等预后较差。在所有皮肤T细胞淋巴瘤中，蕈样肉芽肿（MF）占50%以上皮肤T细胞淋巴瘤 电子线治疗（electron beam therapy，EBT）：皮肤T

27、细胞淋巴瘤的优势：低能量，作用浅表和毒性局限。EBT主要针对I、期皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，III期由于病变弥漫所造成的皮肤搔痒和刺激会加重放疗局部反应如脱皮等，通常不作为首选治疗皮肤T细胞淋巴瘤 光疗（phototherapy）：常用的紫外线光源：1.波长范围为289-320nm的紫外线B（ultraviolet B，UVB），对早期具病变有明显而持久的疗效 2.波长范围为311nm的窄带紫外线B（narrowband ultraviolet B，NUVB）通过其窄频的特点可以部分克服UVB照射深度不足的弱点 3.补骨脂素加紫外线A（psolaren+ultraviolet A，PUVA），优

28、势在于通过服用光敏感药物补骨脂素，加强了对于皮下的照射，适用于斑块期皮肤T细胞淋巴瘤 IA期：局部氮芥治疗 IB，A期：病灶较浅，光疗；病灶较深，全身电子线治疗。B期：全身电子线治疗，同时联合局部氮芥，光疗，维甲酸或者干扰素 III期：补骨脂素加紫外线A，联合维甲酸或者干扰素治疗。期：干扰素单独或者联合维甲酸治疗。由于化疗有相对较多见的毒副反应以及对全身免疫功能的损害，即便对于期患者，除非病情进展很快，一般也不作为首选治疗。如果无效或者复发，推荐单药化疗。皮肤T细胞淋巴瘤 吉西他滨（Gemcitabine）期临床试验，32例晚期皮肤T细胞淋巴瘤，ORR 75%，CR 22%，中位缓解期10个月

29、，耐受性好。脂质体阿霉素（Liposomal Doxorubicin）优势：减少了正常组织对药物的摄取，降低了毒副反应。多中心的回顾性研究：34例皮肤T细胞淋巴瘤 多种剂量的脂质体阿霉素单药治疗。总有效率：88%，无病生存期13.3月。OS 17.8月，毒性反应轻。西达本胺 为组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase，HDAC）亚型选择性抑制剂，主要针对第I 类HDAC 中的1、2、3 亚型和第IIb 类的10 亚型，有表观遗传功能的调控作用。通过抑制相关HDAC 亚型以增加染色质组蛋白的乙酰化水平来引发染色质重塑，由此产生针对多条信号传递通路基因表达的改变（即表观遗传改变），进而抑制肿瘤细胞周期、诱导肿瘤细胞凋亡 同时对机体细胞免疫具有整体调节活性，诱导和增强自然杀伤细胞（NK）和抗原特异性细胞毒T 细胞（CTL）介导的肿瘤杀伤作用 通过表观遗传调控机制，诱导肿瘤干细胞分化、逆转肿瘤细胞的上皮间充质表型转化（EMT）在恢复耐药肿瘤细胞对药物的敏感性和抑制肿瘤转移、复发等方面发挥潜在作用。恶性淋巴瘤诊疗 CLL/SLL FL MALT LBL TCL