2型血管紧张素II受体AT2的研究进展业内特制

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1、LOGO2 2型血管紧张素型血管紧张素IIII受体受体(AT(AT2 2)的研究进展的研究进展生理教研室生理教研室总总 述述 血管紧张素血管紧张素II(AngII)对于调节心血管系统对于调节心血管系统血液动力学和结构至关重要。血液动力学和结构至关重要。人体内存在人体内存在2种种Ang 受体：受体：1型受体型受体(AT1)和和2型受体型受体(AT2)。二者在生理学、药理学和生物。二者在生理学、药理学和生物学等方面均不相同。学等方面均不相同。传统的观点认为，传统的观点认为，AngII主要是通过主要是通过AT1受受体在心血管系统方面起作用的体在心血管系统方面起作用的:可引起收缩血管可引起收缩血管 促

2、进生长作用所导致的心肌肥厚促进生长作用所导致的心肌肥厚总总 述述v 研究表明研究表明AT2受体并不只是在病理过程受体并不只是在病理过程中起作用，它还具有许多药理作用。中起作用，它还具有许多药理作用。v 研究发现研究发现AT1受体拮抗剂阻断受体拮抗剂阻断AT1受体受体的同时，反射性的增高的同时，反射性的增高AngII与与AT2受体结受体结合，激活合，激活AT2受体受体，引起血管舒张、抗生长、，引起血管舒张、抗生长、AT1受体拮抗剂样的作用。受体拮抗剂样的作用。v 一下将一下将AT2受体的结构、分布、信号传受体的结构、分布、信号传导以及生物学作用方面逐一进行介绍。导以及生物学作用方面逐一进行介绍。

3、内内 容容123451 1、ATAT2 2受体的分子生物学特性受体的分子生物学特性v 人和鼠人和鼠AT2受体的基本序列由受体的基本序列由363个氨个氨基酸残基组成，分子量为基酸残基组成，分子量为41303，其遗传基，其遗传基因位于染色体因位于染色体Xq2223，完整的，完整的cDNA序序列由列由2868个核苷酸组成；个核苷酸组成；v 与氨基酸序列比较，与氨基酸序列比较，AT1受体和受体和AT2受受体均保留了与其他体均保留了与其他G蛋白偶联含七个跨膜蛋白偶联含七个跨膜区受体的跨膜结构以及功能性的氨基酸残区受体的跨膜结构以及功能性的氨基酸残基；基；1 1、ATAT2 2受体的分子生物学特性受体的分

4、子生物学特性v AT2受体分子在受体分子在N-末端的亲水区域有末端的亲水区域有5个个潜在的糖基化位点，在该受体第二个胞内攀潜在的糖基化位点，在该受体第二个胞内攀的的N末端有含七个跨膜区受体的高度保守序列，末端有含七个跨膜区受体的高度保守序列，序列为序列为Asp141-Arg142-Tyr143；v AT2受体与受体与AT1受体氨基酸序列只有受体氨基酸序列只有32%37%同源性，这与同源性，这与AT1A和和AT1B之间之间有有96%的同源性形成明显的对比，提示的同源性形成明显的对比，提示AT2受体是含有七个跨膜区受体超家族的新成员。受体是含有七个跨膜区受体超家族的新成员。2 2、ATAT2 2

5、受体的分布受体的分布v AngII通过结合膜表面受体并激活其特异通过结合膜表面受体并激活其特异性的传导路而起作用。性的传导路而起作用。v 血管紧张素受体分布在血管、肾脏、肾血管紧张素受体分布在血管、肾脏、肾上腺、神经系统和内分泌系统中。但是不同上腺、神经系统和内分泌系统中。但是不同的组织中的组织中AT1/AT2是不同的，同时，它们是不同的，同时，它们的作用与信号传导通路也不尽相同。的作用与信号传导通路也不尽相同。v 在胚胎组织中，在胚胎组织中，AT2受体占绝对优势；受体占绝对优势；在成年组织中在成年组织中AT1受体占绝大多数。受体占绝大多数。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 ATA

6、T2 2 在心血管系统的分布：在心血管系统的分布：2.1 肾脏肾脏 AT2受体分布的程度和位置与检测手段受体分布的程度和位置与检测手段有关，但是有关，但是AT2受体在成年动物肾脏中分布受体在成年动物肾脏中分布已经是不争的事实。已经是不争的事实。Cao等等人研究发现人研究发现AT2受受体体mRNA和蛋白主要分布在肾小管和肾血管和蛋白主要分布在肾小管和肾血管部分。部分。Ozono等等人发现在胚胎的肾脏中，有人发现在胚胎的肾脏中，有相当多的相当多的AT2受体表达。受体表达。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 肾脏中肾脏中AT2受体的作用目前认为主要是促进受体的作用目前认为主要是促进尿中钠的

7、排泄。尿中钠的排泄。Siragy等等人发现人发现AT2受体选择受体选择性拮抗剂性拮抗剂PD123319可以降低肾性高血压大鼠尿可以降低肾性高血压大鼠尿钠排泄的量。钠排泄的量。Gross等等人研究去除大鼠人研究去除大鼠AT2基因基因后，发现这种大鼠中压力性尿钠排泄会大大降后，发现这种大鼠中压力性尿钠排泄会大大降低。低。然而，然而，AT2受体在肾脏方面的确切作用现受体在肾脏方面的确切作用现在仍然不十分的清楚，因为有相反的现象发生。在仍然不十分的清楚，因为有相反的现象发生。Lo等等人曾报道激动人曾报道激动AT2受体也可以降低尿钠排受体也可以降低尿钠排泄。泄。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分

8、布 2.2 血管血管 有一种传统的错误观点认为血管内不存在有一种传统的错误观点认为血管内不存在AT2受体。实际上在不同组织的血管中都存在受体。实际上在不同组织的血管中都存在有有AT2受体，尽管数量不是很多却有着重要的受体，尽管数量不是很多却有着重要的作用。早在作用。早在1991年年Chang&Lotti就发现在大鼠就发现在大鼠主动脉的血管紧张素受体中有主动脉的血管紧张素受体中有AT2受体占受体占 3040。这一点在当时并没有引起人们的重视。直这一点在当时并没有引起人们的重视。直到最近到最近AT2受体的舒张血管的作用被发现，人受体的舒张血管的作用被发现，人们才真正的对们才真正的对AT2受体开始关

9、注。受体开始关注。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 Touyz发现在肠系膜动脉和子宫动脉中存发现在肠系膜动脉和子宫动脉中存在有在有AT2受体。通过检测受体。通过检测AT2受体受体mRNA的表的表达和达和AT2受体的放射自显影证明在人类的肾脏受体的放射自显影证明在人类的肾脏中，中，AT2受体主要存在于肾动脉的外膜，弓形受体主要存在于肾动脉的外膜，弓形动脉以及叶间动脉上。动脉以及叶间动脉上。大鼠中，大鼠中，AT2受体主要位于小阻力血管内受体主要位于小阻力血管内皮细胞和血管平滑肌细胞中。最近的研究发皮细胞和血管平滑肌细胞中。最近的研究发现，在小鼠的冠状动脉也存在现，在小鼠的冠状动脉也存在

10、AT2受体。受体。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 AT1受体的数目是相对恒定的，而受体的数目是相对恒定的，而AT2受体受体的数目并不是一成不变的。各种病理变化都会的数目并不是一成不变的。各种病理变化都会影响影响AT2受体的数目。在受伤皮肤的治疗过程受体的数目。在受伤皮肤的治疗过程中，中，AT2受体的数目会上调。大鼠颈动脉球囊受体的数目会上调。大鼠颈动脉球囊损伤会导致管壁内的损伤会导致管壁内的AT2受体受体mRNA增多。增多。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 McMullen等等人发现，人发现，AT2受体也受到受体也受到AngII自身的调节，当长期给予自身的调节，当长期

11、给予AngII时可以时可以降低羊子宫动脉内降低羊子宫动脉内AT2受体的数目。大鼠去受体的数目。大鼠去除除AT2受体基因，血管内皮细胞中受体基因，血管内皮细胞中AT1受体过受体过度表达，但是在度表达，但是在AT2受体过度表达的小鼠血受体过度表达的小鼠血管中，管中，AT1受体的数目却没有什么变化。受体的数目却没有什么变化。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 2.3 心脏心脏 在心脏中既存在在心脏中既存在AT1受体也存在受体也存在AT2受体。受体。但是但是AT2受体数目相对较少。据报道，在成年受体数目相对较少。据报道，在成年大鼠心肌细胞中大鼠心肌细胞中AT2受体表达量很少，但是心受体表达量

12、很少，但是心肌肥大的成年大鼠和心力衰竭的仓鼠心肌细胞肌肥大的成年大鼠和心力衰竭的仓鼠心肌细胞中却很高。中却很高。Nio等等人研究发现人研究发现AT2受体在大鼠发生心受体在大鼠发生心肌梗死肌梗死1天内开始增加，一星期内天内开始增加，一星期内AT2受体表受体表达由达由10上升到上升到50。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 尽管在成年动物心脏中尽管在成年动物心脏中AT2受体占少数，受体占少数，但是但是AT2受体在人类心脏中却起着重要的作受体在人类心脏中却起着重要的作用。用。在非梗死和肥厚的心肌上存在着相当数在非梗死和肥厚的心肌上存在着相当数量的量的AT2受体，非心衰的人类心脏中受体，非心

13、衰的人类心脏中AT1/AT2都相差不多。都相差不多。心功能下降时心功能下降时AT1受体也呈下降趋势。而受体也呈下降趋势。而AT2受体数目可能上升或者下降，也可能不受体数目可能上升或者下降，也可能不变。变。2 2、ATAT2 2 受体的分布受体的分布 实际上，很多实验结果表明，在病变的实际上，很多实验结果表明，在病变的心肌中，心肌中，AT2/AT1的比例呈上升趋势。通过的比例呈上升趋势。通过免疫自显影发现：免疫自显影发现：在肥厚的心肌中在肥厚的心肌中AT2受体主要存在于受体主要存在于变性的成纤维细胞上；变性的成纤维细胞上；在没有病变的心肌中，在没有病变的心肌中，AT2受体主要受体主要存在于心肌细

14、胞上。存在于心肌细胞上。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 3.1 Kinase/phosphatase通路通路 研究发现，研究发现，AT2受体的信号传导通路与受体的信号传导通路与AT1受体的信号传导通路完全不同。受体的信号传导通路完全不同。AT2受体受体的激活会引起蛋白磷酸酶的活化，从而抑制与的激活会引起蛋白磷酸酶的活化，从而抑制与AT1受体激活有关的蛋白激酶通路。受体激活有关的蛋白激酶通路。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 在只能表达在只能表达AT2受体的受体的PC12W细胞中，细胞中，血管紧张素血管紧张素II可以引起可以引起PTPase（

15、蛋白酪氨酸（蛋白酪氨酸磷酸酶）的活化，从而导致酪氨酸残基的去磷酸酶）的活化，从而导致酪氨酸残基的去磷酸化。这种作用可以被磷酸化。这种作用可以被PTPase抑制剂钒酸抑制剂钒酸盐所阻断。现在很多报道认为盐所阻断。现在很多报道认为AT2受体激活受体激活能够导致特异性能够导致特异性PTPase的活化。的活化。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 PC12W细胞中，预先给予细胞中，预先给予MKP-1（丝裂（丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶原活化蛋白激酶磷酸酶-1）的寡核苷酸链，可）的寡核苷酸链，可以抑制以抑制AT2受体介导的促细胞凋亡作用。受体介导的促细胞凋亡作用。在培养的大鼠血管内皮平

16、滑肌细胞中，激在培养的大鼠血管内皮平滑肌细胞中，激活活AT2受体同样也可以引起受体同样也可以引起MKP-1mRNA水平水平的增加。所有这些都表明的增加。所有这些都表明MKP-1是是AT2受体信受体信号传导通路中所需的磷酸酶。号传导通路中所需的磷酸酶。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 SHP-1是一种可溶性的是一种可溶性的PTPase，是细胞因，是细胞因子受体信号传导的中间环节。现在研究发现子受体信号传导的中间环节。现在研究发现SHP-1也存在也存在AT2受体的信号传导环节中。受体的信号传导环节中。在在PC12W细胞和大鼠胚胎的血管内皮细胞细胞和大鼠胚胎的血管内皮细胞的

17、研究中发现的研究中发现AT2受体的激活与受体的激活与SHP-1酪氨酸酪氨酸磷酸酶的活化，细胞调亡之间存在着紧密的联磷酸酶的活化，细胞调亡之间存在着紧密的联系。系。当细胞中加入当细胞中加入SHP-1抑制剂，不仅抑制抑制剂，不仅抑制SHP-1的活化，同时还能阻止由的活化，同时还能阻止由AT2受体介导受体介导的细胞调亡作用。的细胞调亡作用。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 由由Ser/Thr磷酸酶磷酸酶(PP2A)引起磷酸苏氨引起磷酸苏氨酸脱磷酸化也能够使酸脱磷酸化也能够使MAP（促细胞分裂原（促细胞分裂原活化蛋白激酶）失活。激活大鼠下丘脑神活化蛋白激酶）失活。激活大鼠下丘

18、脑神经细胞和脑干神经细胞上的经细胞和脑干神经细胞上的AT2受体可以活受体可以活化化PP2A，进而抑制了，进而抑制了AT1受体介导的受体介导的MAP激酶的活化，从而引起细胞的凋亡。激酶的活化，从而引起细胞的凋亡。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 但是在很多情况下，细胞发生凋亡时会先但是在很多情况下，细胞发生凋亡时会先出现细胞外调节激酶（出现细胞外调节激酶（ERK）的去磷酸化，）的去磷酸化，然后才发生然后才发生MAP的失活。的失活。JAK（两面神激酶）（两面神激酶）和和STAT（信号转导和转录激活因子）都是血（信号转导和转录激活因子）都是血管紧张素促进血管内皮细胞增殖时的

19、重要信号管紧张素促进血管内皮细胞增殖时的重要信号传导通路。传导通路。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 在在AT2受体受体cDNA转染的大鼠血管内皮细转染的大鼠血管内皮细胞中，激活胞中，激活AT2受体可以降低受体可以降低AT1受体介导的受体介导的STAT1，STAT2和和STAT3的酪氨酸残基磷酸的酪氨酸残基磷酸化，同时也抑制了化，同时也抑制了GF（生长因子），（生长因子），EGF（表皮生长因子），（表皮生长因子），PDGF（血小板转移生长（血小板转移生长因子）的作用。因子）的作用。由此可见，血管紧张素可以通过由此可见，血管紧张素可以通过AT2受体受体来抑制各种生长因子

20、的信号传导通路。来抑制各种生长因子的信号传导通路。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 总之，通过对细胞的研究，总之，通过对细胞的研究，AT2受体的激受体的激活能活化活能活化Tyr和和Ser/Thr磷酸酶。这些磷酸酶可磷酸酶。这些磷酸酶可以逆转由以逆转由AT1受体激活引起的细胞增殖和促生受体激活引起的细胞增殖和促生长作用。长作用。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 3.2 NO/cGMP通路通路 许多研究中发现许多研究中发现AT受体的激活会引起细受体的激活会引起细胞水平胞水平cGMP的浓度的改变。在培养的小牛的浓度的改变。在培养的小牛动脉内皮细胞中

21、发现，动脉内皮细胞中发现，AngII可以引起由可以引起由AT2受体和受体和NO通路介导的通路介导的cGMP增加。同样的在增加。同样的在其他动物的动脉内皮细胞中也有类似的情况其他动物的动脉内皮细胞中也有类似的情况发现。发现。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 血管紧张素甚至可以直接刺激血管紧张素甚至可以直接刺激NO的释放，的释放，这些主要是由这些主要是由AT2受体引起的，利用受体引起的，利用AT1受体受体和和AT2受体的选择性拮抗剂都可以抑制血管受体的选择性拮抗剂都可以抑制血管紧张素所引起紧张素所引起NO的水平增加。的水平增加。这些都说明这些都说明AT1受体和受体和AT2

22、受体的作用并受体的作用并不总是截然相反的。不总是截然相反的。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 3.3 BK（缓激肽）通路（缓激肽）通路 Siragy研究发现，激动研究发现，激动AT2受体可以刺激内受体可以刺激内源性源性BK和和NO的释放，但是并没有发现由的释放，但是并没有发现由AT1受体介导的受体介导的BK和和cGMP的产生。的产生。3 3、ATAT2 2受体的信号传导机制受体的信号传导机制 实际上，激动实际上，激动B2受体时可产生受体时可产生NO。无论。无论内源性还是外源性的内源性还是外源性的AngII都可以刺激清醒大都可以刺激清醒大鼠肾间鼠肾间cGMP的增加。这些

23、可以被的增加。这些可以被AT2受体阻受体阻断剂，断剂，AT2受体反义寡核苷酸，受体反义寡核苷酸，NOS抑制剂及抑制剂及B2受体阻断剂所阻断。受体阻断剂所阻断。在肾包裹高血压大鼠模型中发现在肾包裹高血压大鼠模型中发现AngII可可以引起以引起AT2受体介导的缓激肽增多。由此可见受体介导的缓激肽增多。由此可见AT2受体与受体与BK的合成和释放有着直接的作用。的合成和释放有着直接的作用。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 4.1 细胞凋亡细胞凋亡 AT2受体能介导血管平滑肌细胞、内皮细胞、受体能介导血管平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、卵巢颗粒细胞、成纤维细胞、卵巢颗粒细胞、

24、3T3细胞等的凋亡。细胞等的凋亡。选择性刺激血管平滑肌细胞上的选择性刺激血管平滑肌细胞上的AT2受体，能促受体，能促使体外培养的血管平滑肌细胞凋亡。使体外培养的血管平滑肌细胞凋亡。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 Li等等报道报道AngII增加基因型为增加基因型为AT2+/+的成的成纤维细胞的纤维细胞的AT2mRNA的表达，同时这种细胞的表达，同时这种细胞凋亡增多，而凋亡增多，而AngII对基因型为对基因型为AT2-/-的成纤维的成纤维细胞无影响。其原因是细胞无影响。其原因是AT2+/+的成纤维细胞表的成纤维细胞表达达AT2受体，而受体，而AT2-/-的成纤维细胞不表

25、达的成纤维细胞不表达AT2受体受体。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 4.2 抑制细胞生长，促进细胞分化抑制细胞生长，促进细胞分化 AngII通过通过AT1受体促进细胞生长，又通过受体促进细胞生长，又通过AT2受体抑制细胞生长，受体抑制细胞生长，AT1受体和受体和AT2受体在受体在细胞生长中表现出相反的作用。细胞生长中表现出相反的作用。用用AngII同时刺激内皮细胞上的同时刺激内皮细胞上的AT1受体和受体和AT2受体时，不能诱导静止期的血管内皮细胞受体时，不能诱导静止期的血管内皮细胞的增殖，但用的增殖，但用AT2受体拮抗剂受体拮抗剂PD123177预处理预处理内皮细胞

26、，则引起了内皮细胞增殖。内皮细胞，则引起了内皮细胞增殖。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 4.3 舒张血管，使血压下降舒张血管，使血压下降 Ichiki等等发现去除发现去除AT2受体基因小鼠的与受体基因小鼠的与对照的野生型小鼠相比，其动脉压升高对照的野生型小鼠相比，其动脉压升高2.673.33Kpa，并且使，并且使AngII通过通过AT1受体介受体介导的升压反应明显增强，证明导的升压反应明显增强，证明AT2受体激活受体激活能抑制能抑制AT1受体介导的升高血压作用。受体介导的升高血压作用。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 AT2受体介导降血压的

27、机制目前尚不完全受体介导降血压的机制目前尚不完全清楚，可能与以下几方面有关：清楚，可能与以下几方面有关：（1）AT2受体的激活了依赖内皮的细胞色受体的激活了依赖内皮的细胞色素素 450途径介导的舒张血管效应。途径介导的舒张血管效应。（2）AT2受体可能介导缓激肽、一氧化氮受体可能介导缓激肽、一氧化氮系统的激活，继而使系统的激活，继而使cGMP升高，血压下降。升高，血压下降。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 4.4 参与心血管损伤后新生内膜参与心血管损伤后新生内膜(neointima)的形的形成成 AT2受体在动物胚胎时期的血管中广泛、大受体在动物胚胎时期的血管中广泛、

28、大量表达，在成年动物血管中的表达量很低，仅在量表达，在成年动物血管中的表达量很低，仅在内皮细胞中表达，在平滑肌细胞中的表达关闭。内皮细胞中表达，在平滑肌细胞中的表达关闭。但当血管损伤后以及血管损伤后新生内膜形但当血管损伤后以及血管损伤后新生内膜形成过程中成过程中AT2受体再度表达增多。从而推测受体再度表达增多。从而推测AT2受体可能参与血管损伤后血管壁结构重塑的过程。受体可能参与血管损伤后血管壁结构重塑的过程。4 4、ATAT2 2受体介导的生物作用受体介导的生物作用 Levy等等报道：长时间阻断正常血压大鼠报道：长时间阻断正常血压大鼠的的AT1受体可抑制了受体可抑制了AngII诱导的升压作用

29、，诱导的升压作用，却使却使AngII导致的动脉肥厚和纤维化显著增加，导致的动脉肥厚和纤维化显著增加，而长时间阻断而长时间阻断AT2受体不能抑制受体不能抑制AngII的升压的升压作用，却能抑制作用，却能抑制AngII导致的动脉肥厚和纤维导致的动脉肥厚和纤维化作用。这些结果表明化作用。这些结果表明AT2受体参与了血管受体参与了血管壁肥厚。壁肥厚。5 5、结语、结语 近年来近年来AT1受体阻滞剂作为降压药广泛应用受体阻滞剂作为降压药广泛应用于临床，其降压机制是通过双重作用实现的。于临床，其降压机制是通过双重作用实现的。即阻断即阻断AT1受体介导的升血压作用；同时可使受体介导的升血压作用；同时可使更大量的更大量的AngII作用于作用于AT2受体，也即增强了受体，也即增强了AT2受体介导的降血压作用。受体介导的降血压作用。因此研究因此研究AT2受体的作用有助于深入了解受体的作用有助于深入了解应用应用AT1受体阻滞剂后对机体的影响。进一步受体阻滞剂后对机体的影响。进一步明确明确AT2受体在心血管疾病发病和损伤后组织受体在心血管疾病发病和损伤后组织重构中的作用，将对制定心血管和高血压治疗重构中的作用，将对制定心血管和高血压治疗新方案有重要意义。新方案有重要意义。LOGO