细胞信号转导2

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1、 Department of Biochemistry and Molecular Biology吴元明吴元明 生物化学与分子生物学教研室生物化学与分子生物学教研室生物通讯与细胞信号生物通讯与细胞信号转导的分子机制转导的分子机制内内 容容第一节第一节 细胞通讯细胞通讯第二节第二节 细胞信号转导的分子机制细胞信号转导的分子机制 第三节第三节 不同受体介导的细胞信号转导通路不同受体介导的细胞信号转导通路第四节第四节 细胞信号转导与医学细胞信号转导与医学信号信号受体受体网络网络应答应答（细胞外信号）（细胞内的多种分子的浓度、活性、位置变化）u 蛋白激酶与蛋白磷酸酶 Protein Kinase an

2、d Protein Phosphataseu GTP结合蛋白 GTP Binding Protein（Molecular Switchs）GTP结合蛋白，简称结合蛋白，简称G蛋白，是一类非常重要蛋白，是一类非常重要的细胞信号转导途径中的分子开关的细胞信号转导途径中的分子开关 结合结合GTP-活化形式、开放活化形式、开放 结合结合GDP-非活化形式、关闭非活化形式、关闭 分子内含分子内含GTP酶活性酶活性GTP结合蛋白及其调节分子结合蛋白及其调节分子GTP结合蛋白异源三聚体结合蛋白异源三聚体 低分子量低分子量G蛋白蛋白 G蛋白的主要类型small G proteinsmall G protein

3、肾上腺素腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMPRRCCCC无活性PKA活化PKA磷酸化酶b激酶糖原合酶PP糖原分解增加肾上腺素腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMPG蛋白G蛋白蛋白l一类和一类和GTPGTP或或GDPGDP结合，位结合，位于胞膜胞浆面的外周蛋白，具于胞膜胞浆面的外周蛋白，具有有信号转导信号转导功能功能l由三个亚基组成由三个亚基组成（,）非活化形式非活化形式活化形式活化形式G protein activationGsPKAcAMPACGqPLCIP3/DAG/Ca2+PKCGiPKAcAMPAC11 GTP结合蛋白异源三聚体 低分子量G蛋白 u GTP结合形式为活性形式，GD

4、P结合 形式为非活性形式u 21-30 kDa,称为Ras超家族,现有50多种u 具有GTP酶活性13GAPGTPase activating proteinGTPase 激活蛋白SOSGuanidine exchange factor鸟苷酸交换因子（GEF）OnGTPoffGDPGAPRasRasSOS GAP第二节 细胞信号转导的分子机制细胞如何接受外源信号细胞如何接受外源信号参与信号转导的分子种类参与信号转导的分子种类 信号转导通路的分子开关信号转导通路的分子开关 信号转导复合物、转录因子信号转导复合物、转录因子15蛋白复合物 protein complexes or clusters

5、是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所是细胞信号转导分子共同构成的基本工作场所是信号转导过程特异性和精确性的保证是信号转导过程特异性和精确性的保证是网络性调控的基础是网络性调控的基础signalosomessignalosomes、transducisomestransducisomes、signal signal complexcomplex、signal cassettessignal cassettes、signaling modulessignaling modules16转录调控复合物17蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互作用

6、结构域蛋白相互作用结构域蛋白复合物的重要结构蛋白蛋白复合物的重要结构蛋白衔接蛋白衔接蛋白 adapter proteinadapter protein支架蛋白支架蛋白 scaffold proteinscaffold protein18目前已经确定的结合结构域已经超过目前已经确定的结合结构域已经超过40个个蛋白相互识别结合结构域蛋白相互识别结合结构域无催化活性无催化活性存在于多种分子存在于多种分子介导信号转导分子的相互识别和结合介导信号转导分子的相互识别和结合Protein interaction domain19The SH2 DomainSrc-SH2Src homology domain

7、 2pYEEI20The SH3 DomainClass 1 RKXXPXXPClass 2 PXXPXRSrc homology domain 3蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化区衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子 statDNA DNA 结结合区SH2TA细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB22PhosphotyrosineSH2PTB Apoptosis DD DED CARD BH1-4 Vessicle Traffic GYF Snare VHS Phospho-Ser/Thr FHA WW 14-3-3 Chromatin Bromo Chromo CSD Und

8、efined ANK ARM WD40 LIM Proline-richSH3 WW ProteolysisF-box Hect RING Miscellaneous EF-hand MH2 Phospholipid PH C1 C2 FYVE Dimerization PDZ SAM 蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域Src homology 2 Src homology 3 pleckstrin homologyProtein tyrosine binding WW 缩写缩写SH2SH3PHPTBWW识别模体识别模体含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸

9、模体富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体磷脂衍生物磷脂衍生物含磷酸化酪氨酸模体含磷酸化酪氨酸模体富含脯氨酸模体富含脯氨酸模体24蛋白相互作用是信号转导复合物形成的基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互识别的结构基础蛋白相互作用结构域蛋白相互作用结构域蛋白复合物的重要结构蛋白蛋白复合物的重要结构蛋白衔接蛋白衔接蛋白 adapter proteinadapter protein支架蛋白支架蛋白 scaffold proteinscaffold protein Grb2SH3SH2SH3发挥作用的基础是结合结构域，此外几乎不含有其它的序列不具有催化活性功能是作为不同蛋白质相互作用的接头，募集和组织信号转导复合物

10、2022-11-2126将位于同一反应体系内的多种蛋白分子结合在一起的大分子蛋白*K4K3K2K1Scaffold(MAPK)(MAPKK)(MAPKKK)OUTPUTOUTPUTINPUTINPUT第二节 细胞信号转导的分子机制细胞如何接受外源信号细胞如何接受外源信号参与信号转导的分子种类参与信号转导的分子种类 信号转导通路的分子开关信号转导通路的分子开关 信号转导复合物、转录因子信号转导复合物、转录因子具有正调控作用的转录因子组成型组成型可调控型可调控型发育相关发育相关信号依赖信号依赖固醇类受体超家族固醇类受体超家族细胞内信号活化细胞内信号活化潜在细胞质潜在细胞质内转录因子内转录因子细胞膜

11、受体活化细胞膜受体活化细胞核内细胞核内转录因子转录因子NF-k kB 将信号转导至细胞核内将信号转导至细胞核内胞内受体介导的信号转导胞内受体介导的信号转导膜受体介导的信号转导膜受体介导的信号转导l细胞内受体多属于转录因子l配体多为固醇类激素、维甲酸和甲状腺素等l形成激素-受体复合物，调节某些基因的转录高度可变区高度可变区DNA结合区结合区铰链区铰链区激素结合区激素结合区激素结合区激素结合区NH2COOH高度可变区：转录激活DNA结合区：具有锌指结构，与DNA结合激素结合区：与配体结合，使受体二聚化，转录激活铰链区：与转录因子结合，触发受体向核内移动核受体结构及作用机制示意图核受体结构及作用机制

12、示意图激素举例肾上腺皮质激素 雌激素甲状腺素受体所识别的DNA特征序列5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 55 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 55 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5胞内受体介导的信号转导胞内受体介导的信号转导膜受体介导的信号转导膜受体介导的信号转导 离子通道型受体及其信号转导离子通道型受体及其信号转导 G G蛋白偶联型受体及其信号转导蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导单跨膜受体介导的信号转导离子通道型膜受体p 离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们

13、的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。p 配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体的结构与其功能乙酰胆碱受体的结构与其功能p 改变细胞膜电位，引起细胞去极化或超极化。改变细胞膜电位，引起细胞去极化或超极化。p 离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的受体。氨基丁酸的受体。离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导G

14、蛋白偶联型受体p G蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。GPCR是七跨膜受体（serpentine receptor）（一）G蛋白的活化启动信号转导 信号转导途径的基本模式：配体配体+受体受体G蛋白蛋白效应分子效应分子第二信使第二信使靶分子靶分子生物学效应生物学效应G蛋白循环（二）G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用 p 活化的G蛋白的亚基主要作用于生成或水解细胞内第二信使的酶，如AC、PLC等效应分子（effector），改变它们的活性，从而改变细胞内第二信使的浓度。p 可以激活AC的G蛋白的亚基

15、称为s（s 代表stimulate）；反之，称为i（i代表inhibit）。G种类asaiaqat效应分子AC活化AC活化PLC活化cGMP-PDE活性细胞内信使cAMPcAMPCa2+、IP3、DAGcGMP靶分子PKA活性PKA活性PKC活化Na+通道关闭哺乳动物细胞中的哺乳动物细胞中的G 亚基种类及效应亚基种类及效应（三）胰高血糖素受体通过AC-cAMP-PKA通路转导信号 促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素释放激素多巴胺肾上腺素胰高血糖素组织胺（H2受体）促黄体激素促黑素(MSH)嗅觉分子甲状旁腺素前列腺素E1,E25-HT（1a）、5-HT（2）生长激素抑制素味觉分子利用利用AC-cA

16、MP-PKA转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号（四）血管紧张素II 受体通过PLC-IP3/DAG-PKC通路介导信号转导p血管紧张素II（Angiotensin II）受体亦属于G蛋白偶联受体，但是偶联的G蛋白的亚基为q，通过PLC-IP3/DAG-PKC通路发挥效应。乙酰胆碱M1ATP 肾上腺能激动剂血管紧张素II光(果蝇)促胃泌激素释放肽谷氨酸促性腺激素释放激素(GRH)5-HT（1c）促甲状腺激素释放激素(TRH)后叶加压素-抗利尿激素组织胺 H1受体 利用利用PLC-IP3/DG-PKC转导信号的部分化学信号转导信号的部分化学信号p 此外，由于G蛋白亚型的不同，形成多种其他

17、通路和效应，如PDE-cGMP-Na+通道信号转导通路、PLC-IP3-Ca2+/CaM-PK信号转导通路等。离子通道型受体及其信号转导 G蛋白偶联型受体及其信号转导 单跨膜受体介导的信号转导p 酶偶联受体指那些自身具有酶活性，或者自身没有酶活性，但与酶分子结合存在的一类受体。p 这些受体大多为只有1个跨膜区段的糖蛋白，亦称为单跨膜受体。p 酶偶联受体种类繁多，但是以具有PTK活性和与PTK偶联的受体居多。英文名receptors tyrosine kinase(RTKs)tyrosine kinase-coupled receptors(TKCRs)receptors tyrosine ph

18、osphatase(RTPs)receptors serine/threonine kinase(RSTK)receptors guanylate cyclase(RGCs)中文名受体型蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶偶联受体受体型蛋白酪氨酸磷酸酶受体型蛋白丝/苏氨酸激酶受体型鸟苷酸环化酶举例表皮生长因子受体表皮生长因子受体、胰岛素受体等干扰素受体干扰素受体、白细胞介素受体、T细胞抗原受体等CD45转化生长因子转化生长因子受体受体、骨形成蛋白受体等心钠素受体等具有各种催化活性的受体具有各种催化活性的受体（一）RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路p 表皮生长因子受体（epidermal gro

19、wth factor receptor,EGFR）是一个典型的受体型PTK。p RasMAPK途径是EGFR的主要信号通路之一。EGFR介导的信号转导过程介导的信号转导过程（二）（二）JAK-STAT通路转导通路转导白细胞介素受体白细胞介素受体信号信号干扰素、大部分白细胞介素（interlukin,IL）受体属于酶偶联受体。p 通过通过JAK（Janus Kinase）-STAT（signal transducer and activator of transcription）通）通路转导信号。路转导信号。p 细胞内有数种细胞内有数种JAK和数种和数种STAT的亚型存在，的亚型存在，分别转导不

20、同的白细胞介素的信号。分别转导不同的白细胞介素的信号。白介素介导的信号转导通路白介素介导的信号转导通路（三）（三）NF-k kB是重要的炎症和应激反应信号分子是重要的炎症和应激反应信号分子NF-k kB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素）、白介素1受体受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一

21、是号转导通路之一是NF-k kB（nuclear factor-k kB，NF-k kB）通路。）通路。NF-k kB 信号转导通路信号转导通路 转化生长因子（transform growth factor,TGF）受体。p 属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸属于单次跨膜受体，自身具有蛋白丝氨酸激酶催化结构域。激酶催化结构域。p 受体活化后通过信号分子受体活化后通过信号分子Smad介导的途径介导的途径调节靶基因转录，影响细胞的分化。调节靶基因转录，影响细胞的分化。p 细胞内有数种细胞内有数种Smad存在，参与存在，参与TGF家族家族不同成员（如骨形成蛋白等）的信号转导。不同成员（如骨形成蛋白

22、等）的信号转导。（四）（四）TGF 受体是蛋白丝氨酸激酶受体是蛋白丝氨酸激酶TGF 受体介导的信号转导通路受体介导的信号转导通路特性特性内源性内源性配体配体结构结构跨膜区跨膜区段数目段数目功能功能细胞细胞应答应答离子通离子通道受体道受体神经递质神经递质寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道4个个离子通道离子通道去极化与去极化与超极化超极化G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体神经递质、激素、趋化因子、神经递质、激素、趋化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）单体单体7个个激活激活G蛋白蛋白去极化与超极化，调节蛋白质去极化与超极化，调节蛋白质功能和表达水平功能和表达水平单次跨膜受体单次跨膜受体生长因子生长因

23、子细胞因子细胞因子具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的单体性的单体1个个激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶调节蛋白质的功能和调节蛋白质的功能和表达水平，调节细胞表达水平，调节细胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点66 信号迅速发生和迅速终止信号迅速发生和迅速终止 细胞信号转导过程具有级联放大效应细胞信号转导过程具有级联放大效应 细胞信号转导通路存在通用性和特异性细胞信号转导通路存在通用性和特异性 不同信号转导通路间具有交叉联系不同信号转导通路间具有交叉联系细胞信号转导过程的基本规律67放大放大1 1个信号分子个信号分子受体受体每个活化受体激活多个每个活化受体激活多个Gs

24、Gs分子分子,释放出释放出a a亚基亚基,在一般时间里激在一般时间里激活一个腺苷酸环化酶活一个腺苷酸环化酶GsGs蛋白蛋白a a亚基亚基活化腺苷酸环化酶活化腺苷酸环化酶每个活化腺苷酸环化酶产生每个活化腺苷酸环化酶产生多许多许cAMPcAMP分子分子cAMPcAMP分子激活分子激活PKAPKA每个每个PKAPKA分子使许多酶分子分子使许多酶分子磷酸化活化磷酸化活化每个酶分子产生每个酶分子产生许多产物分子许多产物分子酶酶X X产物产物放大放大放大放大放大放大 cAMP cAMP PKA PKA酶酶X X68第四节 细胞信号转导与医学一、一、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病二、二、信号转导药物信号转导药物69 从单一分子、单一通路研究向规模化研究发展从单一分子、单一通路研究向规模化研究发展 细胞信号转导研究趋势 从定性研究向定量研究发展从定性研究向定量研究发展 从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展从单纯生物学实验研究向计算机模拟研究的发展 从体外研究向体内研究的发展从体外研究向体内研究的发展 从基础研究向应用研究的发展从基础研究向应用研究的发展