沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的疗效观察

《沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的疗效观察》由会员分享，可在线阅读，更多相关《沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的疗效观察（11页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、沙库巴曲缬沙坦治疗慢性心力衰竭患者的疗效观察贾红丹;丛洪良; 赵云凤; 毕希乐;宋婷婷; 国强华;王齐; 刘丽期刊名称】天津医药年(卷),期】2019(047)010【总页数】5页（P1076-1080） 【关键词】 心力衰竭;缬沙坦; 脑啡肽酶;酶抑制剂;沙库巴曲缬沙坦;贝那普利【作者】 贾红丹; 丛洪良;赵云凤; 毕希乐;宋婷婷;国强华; 王齐;刘丽【作者单位】 秦皇岛市第一医院心内科 066000; 天津市胸科医院心内科【正文语种】 中 文【中图分类】 R541.6心力衰竭的治疗已从改善短期血液动力学状态转变为以神经内分泌抑制剂为主的长期修复性策略，进而改变衰竭心脏的生物学功能。2017

2、 ACC/AHA/HFSA 美国 心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA ）以及美国心力衰竭学会（HFSA） 指南更新1,对于纽约心脏病协会（NYHA ）分级口或皿级、慢性有症状的射 血分数降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction , HFrEF） 患者，推荐以血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）替代血管紧张素转换酶抑 制剂（ACEI）或血管紧张素AT1受体拮抗剂（ARB）,以进一步降低发病率和死 亡率。本研究旨在观察ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦对慢性HFrEF患者的临床疗 效。1 对象与方法1.1 研究对象连续入选201

3、7年12月2018年12月在秦皇岛市第一医院心脏科就诊的慢性心力衰竭患者88例。男71例，女17例，年龄30-81岁，平均 (59.014.0)岁。其中扩张型心肌病42例，冠心病心力衰竭40例，其他类型 心力衰竭(心肌致密化不全、心动过速性心肌病)6例。本研究符合秦皇岛市第一 医院伦理委员会制定的伦理标准，所有患者均签署知情同意书。入选标准：年龄18岁以上，确诊为慢性心力衰竭病程A3个月；NYHA分级口 皿级，左室射血分数(LVEF )50.40;临床情况相对稳定的住院患者和门诊患者 均接受标准化的抗心衰治疗，包括使用ACEI或ARB、P受体阻滞剂、醛固酮受体 拮抗剂，已达推荐剂量或耐受剂量，

4、住院初次诊断心力衰竭的患者既往无ACE I或 ARB类药物应用史，而直接接受沙库巴曲缬沙坦治疗。患者依从性好，居住于本 市，自愿参加跟踪随访。排除标准：当前患有急性失代偿性心力衰竭；症状性低血压，收缩压v 100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa) ；既往出现血管性水肿；估算肾小球滤过率(eGFR )v 30 mL/(min1.73 m2);血清钾 5.2 mmol/L ；重度肝功能损害； 临床数据缺失者。1.2 方法1.2.1研究分组及其干预将88例入选患者分为ARNI组47例，其中男40例，女 7例；另外41例同期慢性心力衰竭患者因经济或其他原因不能应用沙库巴曲缬沙 坦者为对照组

5、，其中男31例，女10例。首次接诊患者收集一般资料及病史，并 由同一研究者完成患者首次接诊时的NYHA分级，送检患者血浆生化、N末端B 型利钠肽原(NT-proBNP )等检查，由同一超声科医生行心脏彩色超声及心功能 检查。对照组给予标准化的抗心衰治疗，不能耐受盐酸贝那普利的患者给予缬沙坦 治疗。已经应用盐酸贝那普利或缬沙坦、P受体阻滞剂和利尿剂但仍然有心力衰竭 症状的患者加用地高辛0.125 mg , 1次/d治疗。ACEI/ARB类药物及P受体阻滞 剂均依据患者心率、血压逐渐滴定至靶剂量（盐酸贝那普利10 mg，2次/d ;缬 沙坦160 mg，2 次/d ）或最大耐受剂量，此后保持每例患

6、者治疗方案不变。ARNI组在上述治疗方案基础上，如既往长期服用贝那普利或缬沙坦，必须在停止 上述药物至少 36 h 后才开始应用沙库巴曲缬沙坦（瑞士诺华制药有限公司）治疗。 如既往无ACEI/ARB类药物应用史，则直接服用沙库巴曲缬沙坦，依据患者血压 等临床情况，分别选择25 mg或50 mg，2 次/d为起始剂量，依据患者血压心率 情况，每24周剂量加倍，逐渐滴定至靶剂量200 mg ,2 次/d,或患者最大耐 受剂量，保证患者血压不低于90/60 mmHg。采用门诊随访形式，记录患者用药 前后血压、心率、体质量、24 h尿量、NT-proBNP及心脏彩超中评价心脏结构 及功能的相关数据等。

7、1.2.2 评价指标（1）基本资料。年龄、性别、病因诊断、既往病史、药物治疗史 等。（2）临床数据。对照组及ARNI组服药前及服药后1个月体质量、心率、血 压、24 h尿量、服用利尿剂剂量、血浆电解质、肾功能、NT-proBNP等。（3） 心脏结构及心功能指标。对照组及ARNI组服药前及服药后3个月NYHA分级、 左室舒张末内径（LVDD ）、左室收缩末内径（LVSD ）、左室舒张末容积（LVEDV ）、左室收缩末容积（LVESV ）、每搏输出量（SV）、心输出量（CO）、 左房内径（LA）、肺动脉压力（PAP）、二尖瓣环E峰与A峰比值（E/A）、 LVEF。1.3统计学方法使用SPSS 19

8、.0统计软件包。连续变量资料以均数士标准差（士s） 表示，对符合正态分布的连续变量组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比 较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数和四分位数表示，采用非参数 秩和检验;组内治疗前后的疗效对比采用两相关样本的非参数符号秩检验;等级资 料采用Kolmogorov-Smirnov Z检验。计数资料以例（% ）表示，组间比较采用X检验。所有检验均为双侧检验，P V 0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 2组患者主要临床资料的均衡性检验 2组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、体质量指数（BMI）、既往病史（高血压、糖尿病）、心律类型（窦性心律、心房颤 动）、心

9、率、收缩压、舒张压、血浆电解质（钾、钠）、血清肌酐、尿素氮、尿酸、 LVSD、LVEDV、LVESV比较，差异均无统计学意义（均P 0.05 ），主要临床资 料基线均衡可比。见表1。2.2 2组患者治疗前及治疗后1个月体质量、24 h尿量、服用利尿剂剂量、NT- proBNP水平的比较治疗前2组患者的体质量、24 h尿量、服用利尿剂剂量、 NT-proBNP水平差异均无统计学意义。治疗后1个月时，ARNI组患者NT- proBNP水平较对照组下降（P v 0.05 ）, 24 h尿量较对照组增多（P v 0.01 ）。 见表2。ARNI组治疗后1个月与治疗前比较，患者体质量、服用利尿剂剂量、

10、NT-proBNP水平降低（P v 0.01）, 24 h尿量增加（P v 0.01 ）。对照组治疗后 1个月与治疗前比较，患者NT-proBNP水平降低（P v 0.01）, 24 h尿量增加（P v 0.01 ）；但患者体质量和服用利尿剂剂量较治疗前均无改善（P 0.05 ）。见表2。2.3 2组患者治疗前及治疗后3个月心脏结构及心功能的比较治疗前2组患者的 LVDD、SV、CO、LA、PAP、E/A、LVEF比较差异均无统计学意义，2组观察指 标基线可比。治疗后3个月时，ARNI组LVDD及LA较对照组均减小（均Pv 0.05 ）; SV及LVEF较对照组明显升高（均Pv0.01）, E

11、/A较对照组升高（Pv 0.05 ）； NYHA分级较对照组明显改善（P v 0.05 ）；而治疗后的2组患者间CO 及PAP比较差异无统计学意义。见表3、4。ARNI组治疗后3个月与治疗前比较， 患者的LVDD及LA明显缩小（均Pv 0.01）; SV、CO及LVEF明显升高（均Pv 0.01 ）； E/A较治疗前升高（P v 0.01），而PAP较治疗前无明显变化。对照组 治疗后3个月与治疗前比较，除LVDD较治疗前缩小(P v 0.05 )外，患者LA、 SV、CO、LVEF、E/A及PAP较治疗前均无改善(均P0.05),见表3。Tab.1 Comparison of clinical

12、 data between ARNI group and control group 表1 ARNI组和对照组患者主要临床资料的比较表中数据描述形式为士s、例() 或M(P25,P75);均P 0.05组别对照组ARNI组x2、t或Z n 41 47性别 (男/女)31/10 40/7 0.732年龄(岁)61.5612.10 57.3014.90 1.458吸烟 23(56.10)29(61.70)0.010饮酒12(29.27)21(44.68)1.610 BMI (kg/m2)24.182.52 23.703.90 0.675高血压14(34.15)16(34.04) 0.046 糖尿病

13、 11(26.83)15(31.91)0.082 心房颤动 13(31.71)17(36.17) 0.046 心率(次/min ) 94.3922.90 93.1021.10 0.275 收缩压(mmHg ) 124.0711.84 121.4024.00 0.647 组别对照组 ARNI 组 x2、t 或 Z n 41 47 舒 张压(mmHg )76.1511.76 76.5012.00 0.138 血钾(mmol/L )3.970.51 4.000.40 0.309 血钠(mmol/L ) 138.804.17 137.404.80 1.450 肌酐(|imol/L) 85.5736.2

14、8 98.0034.20 1.450 尿素氮(mmol/L )8.923.43 8.305.10 0.659 尿酸(|imol/L) 455.15151.43 484.00134.20 0.948 LVSD( mm ) 53.20 ( 47.00 ， 58.00 ) 54.00 ( 49.00 ， 61.50 ) 0.536 LVEDV(mL) 260.2479.10 251.00106.80 0.455 LVESV(mL)191.1264.49 182.0082.40 0.572Tab.2 Comparison of body weight,urine volume,diuretic dos

15、e,NT-proBNP before and after treatment between two groups 表 2 ARNI 组和对照组患者 治疗前后体质量、尿量、利尿剂剂量、NT-proBNP的比较(s )表中数据描述 形式为s或M(P25, P75 ); t1、Z1为组间比较，t2、Z2为组内比较厂Pv 0.05 ,*Pv 0.01组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47体质量(kg )治疗前 69.378.79 68.6210.48 0.360治疗后69.238.75 66.2310.38 1.452 t2 0.864 8.955 *24 h 尿量（mL ）治疗前 869.

16、51130.33 909.57120.07 1.500治疗后1 010.73166.63 1 493.83627.81 5.075t2 14.4686.981 组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47利尿剂剂量（mg ）治疗前21.465.27 22.556.75 0.835治疗后20.007.75 19.367.63 0.389 t2 1.777 3.149* NT-proBNP （ ng/L ）治疗前5 490.00 （ 2 890.00，10 060.40）4 882.00（2 800.00，12 438.00）0.264治疗后1 668.67（1 300.00，3 570.00）

17、1 330.00 （676.20，2 330.00）2.293*Z2 5.580*5.970*3讨论 慢性心力衰竭的治疗方案数十年间几经变革2，目前药物治疗的核心是以ACEI/ARB、p受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂为组合的“金三角”方案，虽然慢 性心衰患者的生存率有所提高，但病死率仍处于高水平，约50%的患者在诊断后 5年内死亡3。PARADIGM-HF研究结果显示，沙库巴曲缬沙坦与依那普利相 比可以进一步降低20%的心血管死亡或心力衰竭住院风险4。本研究通过观察 慢性心衰患者服用沙库巴曲缬沙坦后的心衰症状改善情况、实验室监测指标变化、 心脏结构功能改变，对比目前经典的心衰治疗方案，即以ACE

18、I/ARB类药物为基 石的心衰治疗，旨在寻求可以进一步改善心衰患者症状、提高生活质量的治疗药物 本研究结果显示ARNI组治疗后3个月与治疗前比较，患者的LVDD及LA明显缩 小，SV、CO及LVEF明显升高，E/A比值升高；且对LVDD、LA、SV、LVEF及 E/A改善方面均优于对照组。NYHA心功能分级较对照组也有了明显改善。而对 PAP并没有表现出太多的影响。沙库巴曲缬沙坦是一种由血管紧张素受体拮抗剂 缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂前体药物沙库巴曲以1:1比例组成的超分子复合体 5 。所以，该药物覆盖了心衰发生时的2种病理生理机制：肾素-血管紧张素- 醛固酮（RAAS ）系统的激活和利钠肽敏感性

19、的下降。ARB类药物的作用机制在其 他文献中已被广泛探讨，简单来说，其通过拮抗血管和肾上腺上的AT1受体发挥 抑制血管收缩、减少醛固酮生成和增加尿钠排泄的作用6。ARB类药物还通过 减少AT1、盐皮质激素受体及醛固酮介导的细胞肥大、炎症和纤维化来减少心脏、 血管、肾脏的损伤。与长期应用ACEI类药物一样，长期应用ARB类药物也可导 致血浆醛固酮“逃逸”现象的出现7，这为同时应用盐皮质激素受体拮抗剂提 供了依据。而利钠肽改善心力衰竭的作用机制为通过刺激鸟苷酸环化酶使之产生环 磷酸鸟苷(cGMP )来引起血管舒张8。同时，利钠肽可增加肾脏血流和肾小 球滤过率，抑制近远端肾小管对钠的重吸收。此外，利

20、钠肽还可抑制RAAS系统 及交感神经系统，并减少内皮素的分泌，进一步增强了钠的排泄，产生显著的利尿 利钠作用；在体外心肌细胞和心脏成纤维细胞中还表现出了抗炎、抗纤维化和减轻 心肌肥厚的作用。脑啡肽酶抑制剂的益处在于其减少了利钠肽的降解。Tab.3 Comparison of the cardiac structure and function before and after treatment between two groups表3 ARNI组和对照组患者治疗前后心脏结构 功能的比较表中数据描述形式为s或M(P25,P75); t1、Z1为组间比较，t2、 Z2为组内比较；*Pv 0.05

21、 ,*P 0.01组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47 LVDD ( mm )治疗前 71.328.73 68.1910.85 1.480 治疗后 69.257.25 64.789.24 2.497* t2 2.421 * 3.295 *SV(mL )治疗前 74.5314.26 70.8721.97 0.913治疗后76.9214.68 94.4017.84 5.042t2 1.281 7.773 *组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47 PAP ( mmHg )治疗前 42.4415.70 44.348.21 0.697治疗后42.639.40 42.0910.06 0.

22、263 t2 0.074 1.866 E/A 治疗前 1.05 ( 0.77 , 1.36 ) 0.90 ( 0.84 , 1.10 ) 0.640 治疗后 1.04 ( 0.59 , 2.53 ) 1.30 ( 1.20 , 1.50 ) 2.470 * Z2 0.215 3.506 * LVEF 治疗 前0.310.08 0.280.05 1.654治疗后0.330.07 0.370.06 3.534*t2 1.655 10.219 *组别对照组ARNI组t1或Z1 n 41 47 CO ( L/min )治疗前 6.041.65 5.581.62 1.325治疗后6.121.82 6.6

23、61.34 1.564 t2 0.294 7.936*LA（mm ）治疗前 47.884.46 48.537.45 0.505 治疗后 47.984.9445.416.59 2.040t2 0.211 4.524Tab.4 Comparison of NYHA cardiac function before and after treatment between two groups表4 ARNI组和对照组患者治疗前后NYHA心功能的比较* P v 0.05组别对照组ARNI组Z n 41 47治疗前（例）1级00 0.637口级13 12皿级28 35IV级00治疗后（例）1级5 10 2.

24、346 * 口级24 33皿级12 4IV级 00 本研究可见沙库巴曲缬沙坦对E/A比值的提升，改善程度也优于对照组。在中国 心力衰竭诊断和治疗指南2014中指出E/A比值异常（2或1）可能是左心室 舒张功能不全的证据之一。2012年公布的PARAMOUNT研究是将沙库巴曲缬沙 坦与缬沙坦进行对比来评估射血分数保留的心力衰竭患者使用沙库巴曲缬沙坦的疗 效、安全性和耐受性，研究结果及其后续分析显示，用药36周后沙库巴曲缬沙坦 组患者的左房内径、左房容积较缬沙坦组显著缩小，NYHA分级、左心室体积得 到明显改善9-10，这表明，沙库巴曲缬沙坦可能逆转心力衰竭患者的心室重 构。而本研究结果恰恰佐证了

25、这一结论，沙库巴曲缬沙坦对E/A比值的改善提示 该药物可能对射血分数保留的心衰患者带来益处，与现有的大型临床试验结果一致 在改善心力衰竭症状方面，本研究结果显示ARNI组治疗后1个月患者体质量、 服用利尿剂剂量、NT-proBNP水平较服药前降低，24 h尿量较服药前增加；且 改善情况优于对照组。其机制如上所述，沙库巴曲缬沙坦在抑制血管紧张素的同时 也加强内源性利钠肽的利尿、利钠及血管舒张作用。本研究中患者服用沙库巴曲缬 沙坦后24 h尿量较服药前增加，而且尿量增加的程度大于对照组，尿量的明显增 加还得益于沙库巴曲缬沙坦改善了利钠肽的抵抗。随着心衰的进展，对利钠肽尤其 是心房钠尿肽（ANP ）

26、和血浆B型利钠肽（BNP ）的应答下降。发生利钠肽抵抗 可归因于2个方面：（1）利钠肽受体的表达下调。（2）脑啡肽酶、利钠肽受体C及减少的下游信号等原因对BNP的清除8。在实验性的心衰过程中，磷酸 二酯酶5的表达增加，它可以降解cGMP，磷酸二酯酶5抑制剂可以使外源性的 BNP恢复敏感性。此外，对于心衰患者，因为proBNP刺激生成BNP1-32过程 的衰减导致尿钠排泄的减少和血管舒张作用的减弱。正是因为上述机制的存在，在 改善心力衰竭症状方面ARNI组疗效优于对照组，与目前国内外指南1,11 中 提到的对于有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI/ARB，以进一步减少 心衰的发病率

27、及死亡率是一致的。本研究存在一定的局限性。研究仅评价了患者用药后1个月和3个月的心衰症状 改善情况及对心肌重构的延缓、逆转作用，而其长期的影响尚不清楚。再次，既往 研究显示，心衰患者静脉内给予BNP能降低肺毛细血管楔压、肺动脉压，沙库巴 曲缬沙坦能够减少BNP的降解12,但本研究中应用沙库巴曲缬沙坦并没有对 肺动脉压力表现出太多的影响，考虑与样本量小、观察时间短有关。综上所述，本研究结果表明由于沙库巴曲缬沙坦独特的双重作用机制，抑制RAAS 并同时调节利钠肽系统，与目前以ACEI/ARB为基础的传统经典心衰治疗方案进 行比较，能够更有效地缓解水钠潴留，改善心功能，有效预防和逆转心肌重构，延 缓

28、心力衰竭进展，为慢性心力衰竭的药物治疗提供了新思路、新手段。参考文献【相关文献】1Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al.2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure ：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the

29、 Heart Failure Society of America J.Circulation，2017，136（6）：e137-e161.doi:10.1161/CIR.0000000000000509.2 黄峻慢性心衰治疗的基本理念：过去、现在和未来J 天津医药，2016,44 ( 8): 929- 931.Huang J.Basic concept of treatment for chronic heart failure ： past ， present and futureJ.Tianjin Med J，2016，44(8)：929-931.doi:10.11958/2016030

30、4.3 Go AS，Mozaffarian D ， Roger VL，et al.Heart disease and stroke statistics-2014 update：a reportfrom the American Heart Association J.Circulation ， 2014 ， 129 ( 3 ) ： e28-e292.doi:10.1161/01.cir.0000441139.02102.80.4 McMurray JJ ， Packer M ， Desai AS，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus e

31、nalapril in heart failure J.N Engl J Med，2014，371(11)：993- 1004.doi:10.1056/NEJMoa1409077.5 徐延敏，王东昕，崔站前，等.LCZ696开启射血分数减低心力衰竭患者治疗的新时代：来自 PARADIGM-HF 的证据J .天津医药，2015,43 ( 8 ): 837-839 , 840.Xu YM , Wang DX , Cui ZQ，et al.LCZ696 is effective in treating patients with heart failure：based on PARADIGM-HF

32、data J.Tianjin Med J,2015,43(8)：837-839, 840.doi:10.11958/j.issn.0253-9896.2015.08.002.6 GhaziL,DrawzP.Advancesin understandingthereninangiotensin-aldosterone system (RAAS)in blood pressure control and recent pivotal trials of RAAS blockade in heartfailure and diabetic nephropathyJ.F1000Res,2017,6.p

33、ii：F1000 Faculty Rev- 297.doi:10.12688/f1000research.9692.1.7 Te Riet L,van Esch JH,Roks AJ,et al.Hypertension：reninangiotensin-aldosterone system alterationsJ.Circ Res,2015,116(6)：960-975.doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.303587.8 Hubers SA,Brown NJ.Combined angiotensin receptor antagonism and neprilysin

34、inhibitionJ.Circulation,2016,133(11)：1115-1124.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018622.9 Solomon SD,Zile M,Pieske B,et al.The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction：a phase 2 double-blind randomised controlled trialJ.Lancet,2012,380(9851)：138

35、7- 1395.doi:10.1016/S0140-6736(12)61227-6.10 Jhund PS , Claggett B , Packer M,et al.Independence of the blood pressure lowering effect and efficacy of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor,LCZ696,in patients with heart failure with preserved ejection fraction：an analysis of the PARAMOUNT tri

36、alJ.Eur J Heart Fail,2014,16(6)：671-677.doi:10.1002/ejhf.76.11 Ponikowski P , Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Ca

37、rdiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA)of the ESCJ.Eur Heart J,2016,37(27)：2129-2200.doi:10.1093/eurheartj/ehw128.12 重组人脑利钠肽多中心研究协作组.重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究J.中华心血管病杂志，2011,39 (4 ): 305-308.RecombinantHuman Brain Natriuretic Peptide MulticenterClinicalStudy Group.Efficacy and safety ofintravenous recombinant human brain natriuretic peptide in patients with decompensated acute heart failure:a multicenter ， randomized ， open label，controlled studyJ.Chin J Cardiol，2011，39(4):305-308.doi:10.3760/cma.j.issn.0253- 3758.2011.04.005.