特殊病理、生理状况患者抗菌药物的应用文档资料

一、肝功能减退时抗菌药物的应用二、肾功能减退时抗菌药物的应用三、老年患者抗菌药物的应用四、新生儿和小儿患者抗菌药物的应用五、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用六、免疫缺陷患者抗菌药物的应用v肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多药物经由肝脏生物转化、解毒 和清除。v肝功能损害时药物的体内过程会受到不同程度的影响。v第一期是在肝脏氧化还原或水解酶的作用下药物被氧化还原或水解，所产生代谢物的生物活性与母药不同，并可产生毒性。v第二期是在肝脏转移酶的作用下代谢物与葡糖醛酸、醋酸、氨基酸、谷胱甘肽等形成极性增加、可溶解的代谢物，易从胆汁或尿中排泄，这些代谢产物大多数毒性较低。v药物在肝内代谢过程中细胞色素P450时最重要的药物代谢酶。v药物代谢可属第一期，也可属第二期或二期兼有。v肝脏具有相当大的代偿能力，因此只有肝功能严重受损时才会发生药动学的明显改变。v肝脏自身代谢和清除能力的降低，常见于严重的急性病毒性肝炎伴肝实质明显损害时。v肝硬化门脉高压侧枝循环的建立，减少了药物经肝脏的代谢和解毒作用。v肝病时药物与蛋白质的亲和力降低，以及肝损害时清蛋白合成的减少均使药物游离部分增加，对抗菌药物而言，即具抗菌活性的游离部分增加。v肝硬化门脉高压时胃肠道粘膜瘀血、水肿、并常伴慢性炎症而增厚，可因食管、胃底静脉曲张、破裂等情况而明显影响口服药物的吸收过程。v肝脏病变累及肝小叶，则影响明显，多见于病毒性肝炎，也可见于酒精性肝炎患者。v在原发性胆汁肝硬化的早期，病变主要累及门脉区，对药物肝内代谢的影响不明显，直至终末期肝实质受损时才表现为肝脏代谢药物功能的减退。某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在疗程中血药浓度可因药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害者，对肝药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显增高。v目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。v肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考：肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性v这类药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但无明显毒性反应，肝病患者仍可应用，但需谨慎，必要时减量并严密监测肝功能。v属此类情况者有红霉素等大环内酯类（不包括红霉素酯化物）、林可霉素、克林酶素等。v除红霉素酯化物外，红霉素碱、红霉素乳酸盐等主要由肝胆系统清除，胆汁中浓度可达血药浓度的数十倍，但在功能减退患者中并无药物浓度在血中急骤升高或肝毒性的报道，因此可按原剂量或略减量谨慎使用。v阿奇霉素和罗红霉素在肝硬化患者消除半衰期延长，肝功能减退者使用时应严密观察，并减量应用。v克拉霉素在中、重度肝功能减退者药时曲线下面积（AUC）改变不大，如同时伴肾功能损害时需调整剂量应用。v克林霉素在肝病时清除半衰期明显延长，自正常的3h延长至6.4h，清除减慢，血药浓度升高，可引起血清转氨酶升高；也有在严重肝病时应用未见明显毒性反应报道，应谨慎使用，并需减量给药，必要时监测血药浓度。v林可霉素应用于肝病的报道较少，但肝病时其清除减少，故也宜减量慎用。v这类药物主要经肝或有相当量的药物经肝清除或代谢，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，因此该类药物在肝病时应避免应用。v此类药有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。v氯霉素：肝功能减退时，氯霉素与葡糖醛酸的结合作用受损，使未代谢药物的血药浓度升高，可发生氯霉素对血液系统的毒性反应，如抑制红细胞生成等；也可出现黄疸和血清转氨酶反复升高。v红霉素酯化物：肝病患者应用易出现黄疸、血清转氨酶升高等毒性反应。v利福平：该药有肝毒性，并可与胆红素竞争酶的结合，导致高胆红素血症。肝病患者应用后更易发生，与异烟肼合用于肝病患者更易导致肝毒性，应避免应用。v氨苄西林酯化物：肝病时酯水解后的毒性产物可在体内积聚，导致毒性发生。v异烟肼：该药参与药物肝代谢的酶系统存在着遗传变异，正常人中存在着异烟肼快乙酰化和慢乙酰化两种情况，慢乙酰化者的消除半衰期可为快乙酰化者的 2 倍。肝功减退者应用该药后，具有肝毒性的代谢产物乙酰肼排泄减慢，尤对慢乙酰化者更为明显，可导致肝毒性。v两性霉素B：该药可致肝毒性和黄疸，肝功能减退者应用更易导致肝毒性，因此严重肝病患者禁止使用该药。v四环素类：四环素、土霉素可致严重肝脂肪变性，肝病时应用尤其容易导致肝损害，应避免应用。半合成四环素类尚未见肝毒性的报道。v磺胺药：这类药物在肝内代谢，可致肝损害，并可与胆红素竞争血浆蛋白与其结合，引起高胆红素血症，肝病时避免应用。v酮康唑、咪康唑：两者主要在肝内代谢灭活，严重肝病患者应避免应用，如确有指征可在监测血药浓度后谨慎应用。v这类药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高得更明显。严重肝病时需减量应用。v此类药物有脲基青霉素类的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，严重肝病时阿洛西林需减量50%。头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等也经肝、肾排泄，尤以前两者自肝胆系统排出为多，可排除给药量的40%，在严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时应减量应用。v该类药物经肾排泄，肝功能减退时不需调整剂量应用。v这类药物有氨基糖苷类（庆大、妥布、阿米卡星等）青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、多粘菌素类等。v环丙沙星和诺氟沙星在肝硬化患者中药动学参数改变不大，不需减量。v主要经肝脏代谢的培氟沙星在肝硬化患者中清除半衰期明显延长，应谨慎用药并减量；氟罗沙星在肝硬化伴腹水患者需减半应用；氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血药浓度及清除半数期略增及延长，应减量应用。v由于氟喹诺酮血药浓度增高后易出现严重不良反应（如抽搐等），因此肝功能不全有指征应用该类药物时应测定药物浓度，作为剂量调整的参考。v肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。v1、对消除过程的影响v2、对吸收过程的影响v3、对体内分布过程的影响v4、对药物代谢的影响v抗菌药物在体内经肾和非肾途径清除，肾功能降低导致经肾清除药物的消除半衰期(t1/2)延长，从而使体内药物消除减慢、血药浓度升高。v一些毒性较大的抗菌药物，尤其毒性反应与血药浓度密切相关者，如氨基糖苷类，则必须调整药物的维持量，而首次剂量仍可按原量给予；尤其在药物半衰期延长的情况下，首剂给药以尽快达到体内有效血药浓度对治疗严重感染至关重要。v肾功能衰竭时药物的吸收速率以及吸收程度均可降低。口服或肌注吸收均减少，此与患者的一般情况差有关。因此肾功能衰竭伴严重感染的患者均应采用静脉注射给药。v药物的分布容积（Vd）在肾功能减退时可因多种因素的影响而发生变化，如水肿、脱水，又如血浆清蛋白的降低使药物与蛋白结合减少，药物游离部分增多，使分布容积增大，但最终血药浓度值一般仍较正常肾功能者略低。v药物经肾小管分泌或肝代谢后大多数极性升高，成为易溶的代谢物自肾排泄。肾功能减退时，此类代谢产物可在体内积聚，生物转化的结果常使药物的抗菌活性消失或降低，而毒性则可升高。v肾脏血供丰富，肾组织中药物浓度高。v药物由肾小管分泌或再吸收，使肾小管细胞接触的药物浓度远较其他组织、器官高。v肾脏内皮细胞表面积大，易于成为抗原抗体复合物的沉积场所。v肾功能损害时主要经肾排泄药物或其代谢产物在体内积聚明显，成为加重肾毒性或其他系统毒性的重要原因。v肾功能损害程度v抗菌药物对肾毒性的大小v药物的体内过程，即药动学特点。v药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度v药物半衰期是调整用药的重要依据；v因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。v根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：原剂量或剂量略减者 剂量适当调整者 剂量必须减少者 不易应用者v这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、青霉素和头孢菌素的部分品种。v肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。v氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。v这类药物无明显肾毒性或轻度肾毒性，但由于排泄途径主要为肾脏，肾功能减退时药物可在体内积聚，t1/2延长，因此在肾功减退时均需根据肾功能减退情况适当调整剂量。v如青霉素血药浓度超过100mg/l或脑脊液浓度超过8mg/l 时则有出现“青霉素脑病”的可能；在青霉素每日剂量超过1000万U，而患者的内生肌酐清除率低于0.334 ml/s 时，则很易发生。梭苄西林治疗严重铜绿假单孢菌感染时剂量大，肾功减退者除有发生“脑病”外，还可导致电解质紊乱。l这类药物均有明显肾毒性，且主要经肾排泄。氨基糖苷类和万古霉素均应在调整剂量时监测血药浓度以防耳肾毒性的发生；血液透析可清除大部分氨基糖苷类，因此透析后可加用全量或半量；腹膜透析后也需补给剂量。多粘菌素类肾毒性大，尽量避免应用。v这类药物有四环素类（多西环素除外）呋喃类、奈啶酸等。四环素、土霉素的应用可加重氮质血症；呋喃类和奈啶酸可在体内明显积聚，产生对神经系统的毒性反应。v根据肾功试验调整剂量v根据内生肌酐清除率调整剂量和给药间隔 v根据血药浓度监测结果制定个体化给药方案v即在肾功能轻、中和重度损害时，将每日剂量分别降为原剂量的1/22/3，1/51/2和1/101/5。v肾功能试验中以内生肌酐清除率最具参考价值；在肾功正常时其为1.5032.004 ml/s，肾功能轻度损伤时为0.8351.336 ml/s，中度损伤时为0.1670.835 ml/s，重度损伤时低于0.16 ml/s。v肾损伤时药物剂量可以减量或延长给药间隔，延长给药间隔常使血药浓度波动幅度增大，可影响严重感染的疗效；肾损伤时减量更适宜，也可两种方法结合应用；首次剂量仍按正常剂量给予。v除阿奇霉素、克林霉素、氯霉素、多西环素和乙胺嘧啶剂量可维持原剂量外，大多数抗菌药物均需减少剂量或延长给药间隔。v对于毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素、氯霉素等药物调整给药剂量和给药间隔最理想的方法就是通过测定血药浓度设计个体化的给药方案。v个体化给药方案的拟订可按峰谷浓度法调整，此法简便易行，但非定量，仅作粗略估算；也可按药动学方法计算其给药剂量和给药间隔，该法较为准确；最好将两种方法结合起来进行个体化给药方案的设计。v某些抗菌药物可通过透析从体内清除，使血药浓度降低而影响疗效，此时需补给剂量，而有些药物则不受透析影响或影响甚小，此时剂量则不需调整。v氨基糖苷类、多数内酰胺类可通过透析清除，需补给剂量。v氯唑西林、头孢克肟、红霉素、林可霉素、克林霉素、氯霉素、酮康唑、多西环素、多粘菌素和两性霉素B等不受影响，无需补充剂量。v老年人具有与成年人不同的生理特点，因此抗菌药物的体内过程也有相应改变。老年人抗感染应用抗菌药物时，应根据其药代动力学特点合理使用。v由于抗菌药物在老年人体内过程的改变，尤其是药物体内清除的减少，血药浓度的增高，以及老年患者心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、泌尿生殖系统等原发疾病的增多，使得在抗菌治疗中易发生不良反应。尽量避免使用毒性大的抗菌药物v如确有指征应用该类药物时需调整给药方案。这类药物有氨基糖苷类和万古霉素，老年患者应用时需进行血药浓度监测，据此调整给药方案，或根据患者的内生肌酐清除率减量应用。减量应用毒性低的内酰胺类抗菌素v这类药物虽然毒性低微，但大多数主要经肾排泄，老年患者的药物清除明显减少，t1/2延长，因此宜根据内生肌酐清除率降低情况调整剂量应用。一般无肾病史的70岁以上患者可减半量应用，必要时进行血药浓度监测。老年人感染时宜用杀菌剂v由于免疫功能降低和组织器官功能退化，病灶内细菌的清除更有赖于抗菌药物的杀菌作用。v药物在新生儿体内的分布容积和新生儿的体表面积均较成人为大，因此新生儿抗菌药物用量较按体重计算者略高，但由于其肾发育不成熟，药物半衰期可较成人长数倍，因此给药间隔一般较成人或年长儿为长。这种情况适用于毒性低、主要由肾排泄的内酰胺类抗菌素，如青霉素、头孢菌素等。v新生儿期由于肝酶系统的不足，肾排泄能力的不完备，一些毒性大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素、四环素类等均应尽量避免应用。如确有指征应用氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等时，必须有血药浓度测定，并个体化给药，以保证治疗安全有效。多粘菌素类、四环素类、磺胺类、呋喃类均不宜选用。v氟喹诺酮类药物不宜在新生儿中应用。v新生儿组织对化学性刺激的耐受性较差，肌注抗菌药物时易出现硬结而影响吸收。因此新生儿不易肌注给药。v新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药动学过程不断虽日龄的增长而变化，因此需按照日龄的不同而调整给药方案。v小儿患者尽量避免使用氨基糖苷类抗菌药，这类药物具有明显的耳、肾毒性。v临床确有应用指征又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物。v用药期间严密观察药品不良反应。v有条件的，应监测血药浓度，进行个体化给药。v万古霉素和去甲万古霉素也有一定的耳、肾毒性，小儿有明确指征时方可应用，并严密观察不良反应，并监测血药浓度，进行个体化给药。v四环素不可用于8岁以下小儿。v喹诺酮避免用于18岁以下小儿。妊娠期抗菌药物的应用v孕妇接受抗菌药物治疗时必须考虑到药物对母体和胎儿两方面的影响，既能治愈母体的感染，对胎儿也必须安全，因此须根据药物在孕妇和胎儿体内药理学特点用药。v孕妇血浆容量增多，血浆蛋白量减少，在使用常用剂量情况下，血药浓度较正常人为低。当剖宫产产妇用庆大霉素时，其血药浓度可较非妊娠期妇女应用相同剂量时约低50%。v妊娠期间血流增速，肾血流量、肾小球过滤和肌酐清除率均增加，使主要通过肾清除的庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类、大多数青霉素类和头孢菌素类的消除加快，血药浓度降低；因此妊娠期用药剂量应略高于一般常用量。v但妊娠期由于肝脏负荷的增加，易发生肝脏损害，因此避免应用四环素、红霉素酯化物。v禁用有致畸或明显毒性的抗菌药物 妊娠3个月以上的孕妇应用四环素可使胎儿骨骼发育延迟，乳齿黄染、牙釉质发育不全和乳齿形成异常；磺胺类引起新生儿黄疸，妊娠后期不易应用；TMP和乙胺嘧啶均可抑制叶酸代谢，并有致畸可能，妊娠期不易应用，妊娠早期禁用。氯霉素对造血系统有毒性，且有引起早产儿、新生儿灰婴综合征的可能，所以在妊娠后期，尤其是临近分娩期时不可应用；甲硝唑、利福平、金刚烷胺、碘苷、阿糖腺苷有致畸作用，妊娠期间不可应用。v对母体和胎儿有一定毒性的抗菌药物应避免在妊娠全过程中应用 氨基糖苷类可致胎儿听神经损害，易出现先天性聋哑；如确需应用则应监测血药浓度。万古霉素耳肾毒性明显，避免选用；但有绝对指征，又无替代，可在血药浓度监测下调整剂量应用，对已有肾功能减退的孕妇仍不易应用。喹诺酮类药物有致软骨损害的可能，应避免应用；异烟肼干扰维生素B6的代谢，易引起中枢神经系统损害，避免应用。氟胞嘧啶有致畸可能，权衡利弊后慎用；呋喃妥因可致溶血反应，应避免应用。v妊娠期间可选用的抗菌药物 青霉素类、头孢菌素类、其他内酰胺类，因它们的毒性低、无致畸作用；除酯化物外的大环内酯类，因不易透过血胎屏障，且毒性较低可选用；林可霉素和克林霉素，必要时也可慎用；林霉素毒性低，可应用。v哺乳期应用抗菌药物时应考虑对乳儿的影响 磺胺药和异烟肼分泌致乳汁中的量较多，其在乳汁中浓度与母体血药浓度相等，可能导致核黄疸；在先天缺乏葡萄糖6磷酸脱氢酶的乳儿，则有导致溶血性贫血的可能。氯霉素、红霉素和四环素也有相当量分泌至乳汁中，乳汁中浓度约为母体浓度的一半。青霉素类和头孢菌素类乳汁浓度低，口服不吸收，对乳儿影响小，哺乳期可以应用。v正常人具有物理和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以预防各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，称为免疫缺陷者感染。v尽早开始经验治疗。v根据病原微生物选择抗菌药物。v选用的抗菌药物具备下列条件：杀菌剂，对病原体有高度活性，在感染部位可达到有效浓度，毒性低，不宜导致耐药性出现。v抗菌药物以静脉给药、足量。v尽可能纠正同时存在的免疫缺陷。v对于肿瘤或血液病患者经化疗后发生粒细胞减低和发热最为常见，而临床上有明显感染灶或病原检查呈阳性者仅占少数。临床实践证实此种患者在送验各种标本后，不失时机地开始抗菌药物经验治疗可使感染的发病率和病死率大幅度下降。v通常采用一种具有抗铜绿假单孢菌活性的内酰胺类联合氨基糖苷类抗菌药，或两种内酰胺类（其中一种应具有抗铜绿假单孢菌活性）联合应用。随着近年来具有广谱和强大抗菌活性的药物的普遍应用，经验治疗方案趋向于：单药治疗；某些情况可适当采用口服剂；非细菌感染渐渐增多，抗病毒药、抗真菌药及抗原虫药的应用增多。v静脉给药，及早应用。中性粒细胞低于500106/L或白细胞迅速减低者，阿米卡星+哌拉西林（或头孢他啶或头孢哌酮），对青霉素过敏者改用氨曲南+万古霉素。粒细胞减低、患者年龄在60岁以上或血肌酐值在106.08mol/L以上、或有第八对脑神经损害、或合用肾毒性药物者选用哌拉西林+头孢他啶。粒细胞数在500106/L以上，病情稳定者，选用阿米卡星+苯唑西林（或氯唑西林或头孢唑啉）；或单用第三代头孢菌素或单用亚胺培南。有下列情况时加用：弥漫性肺浸润加用MSZTMP；多发性肺实变加用红霉素或克拉霉素；导管感染加用万古霉素；严重腹泻或有明显腹部症状者加用甲硝唑。v第三代头孢菌素：已证实头孢他啶单药治疗与联合疗法的疗效相同，可作为起始治疗，但在粒细胞减低的全部过程中约59%的病例给药方案需做一定调整。因本药物对肠球菌属、MRSA、部分凝固酶阴性葡萄球菌、李斯德菌和厌氧菌无效。v万古霉素适用于细菌检查证实的革兰氏阳性菌感染。有严重浓毒症表现的肿瘤粒减发热患者，可早期加用万古霉素或替考拉宁或亚胺培南。v氨基糖苷类作为初始经验治疗细菌学检查已证实病原菌为铜绿假单孢菌、肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属时，头孢他啶应与氨基糖苷类（阿米卡星）联用。如采用替卡西林或哌拉西林时必须与氨基糖苷类联用。v亚胺培南：严重铜绿假单孢菌感染仍应与阿米卡星联合。肿瘤粒细胞减低发热患者采用本品单药治疗，疗效与头孢他啶相同，但不良反应多（尤其恶心和抽搐），故作为经验治疗，本品适用于可能合并厌氧菌感染者，如坏死性齿龈炎或直肠周围感染，但不宜用于神经系统肿瘤患者。v氨曲南：适用于对内酰胺类过敏者作为经验治疗，但必须与万古霉素联合。v氟喹诺酮类：本类药物对链球菌属和厌氧菌作用差，用于经验治疗有时失败。环丙沙星静脉制剂可用于多重耐药性革兰氏阴性杆菌感染。v抗病毒药 阿昔洛韦：用于肿瘤化疗患者发生型和型单纯疱疹病毒感染的治疗或预防，也适用于骨髓移植、器官移植等患者发生感染时。用于带状疱疹病毒感染及水痘病毒感染时须加大剂量。对本品耐药时改用膦甲酸钠。更昔洛韦：适用于免疫缺陷者发生巨细胞病毒视网膜炎。骨髓移植血清巨细胞病毒呈阳性反应者，预防巨细胞病毒肺炎。本品单用于巨细胞病毒肺炎无效，但与巨细胞病毒特异免疫球蛋白合用可提高存活率至60%。但其有显著骨髓毒性。膦甲酸钠适用于危及生命或视力的巨细胞病毒感染，且患者已对更昔洛韦耐药者；对阿昔洛韦耐药的单纯疱疹或带状疱疹病毒所致慢性皮肤病变。本品缺点为 必须由中心静脉输入及肾毒性。v抗真菌药 两性霉素B用于肿瘤粒细胞减低伴发热经广谱抗菌药物治疗无效者。可与治疗的第四日或第七日加用两性霉素B作为经验治疗，每日0.5mg/kg。如疑为曲菌感染时应加大剂量至每日11.5mg/kg，并联合氟胞嘧啶。肝、脾念珠菌病需用每日1mg/kg，疗程需长。吡咯类的氟康唑可用于免疫缺陷者合并口腔及食道念珠菌感染；艾滋病者发生隐球菌脑膜炎后预防复发。