从不同靶点看慢阻肺急性加重药物治疗的策略
从不同靶点看慢阻肺急性加重药物治疗的策略仅供医疗专业人士参考 Atlas:437861,022有效期：2017/6/12慢阻肺急性加重的病理基础：不断加重的气道炎症及严重支气管痉挛1.Wedzicha JA.Lancet 2007；370：786-796 2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重2慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重1抗各种诱发因素所致炎症解除支气管痉挛慢阻肺急性加重治疗慢阻肺急性加重需要抗炎及解除支气管痉挛抗炎药物及支气管舒张剂发展史1937年，可可碱，氨茶碱1。1950年，可的松2。1900年，肾上腺素120世纪50年代，2受体激动剂3。20世纪70年代初期，糖皮质激素气雾剂2。1980年后，沙美特罗，福莫特罗1。2000年左右，孟鲁司特4。2015年GINA：SABA+高剂量ICS7。2003年起，吸入疗法5.6。1.Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.2.苏长海 等.吸入法治疗哮喘发展史.中国药师.2008;11(8):985-987 3.申昆玲,等.临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.4.赵志全.孟鲁司特钠的分散片剂型.CN 1287792C 5.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华医学会中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘防治常规(试行)J.2004,42(2):100-106.6.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志.2008,46(10):745-753.7.GINA 20161970年左右，沙丁胺醇，特布他林，异丙托溴铵3，2000年之后，左旋沙丁胺醇，噻托溴铵1抗炎药物发展史支气管舒张剂发展史单抗类药物慢阻肺急性加重抗炎药物抗炎靶点CS单抗LTRA解痉靶点SABA茶碱SAMA1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 GOLD 2016慢阻肺病理是以中性粒细胞、巨噬细胞、及CD8+细胞为特征的炎症。细菌、病毒、空气污染等诱发因素慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重慢阻肺急性加重具有多种诱发因素，多种炎症因子的参与1,2细菌，病毒，污染空气抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4.G.E.PBkes,et al.Ipratropium Bromide:A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis.Drugs.1980;20:237-266.慢阻肺抗炎及抗诱发因素药物靶点的分布1-41-4肥大细胞嗜碱粒细胞支气管平滑肌 受体激动剂靶点GTPcGMP鸟苷酸环化酶细胞内Ca+排出细胞外ICS的作用靶点LTRA作用靶点Benralizumab 的靶点Infliximab 的靶点14C11（抗人ICAM-1抗体）的靶点抗炎药物靶点 巨噬细胞分泌的TNF-ICAM-1CD4+T细胞分泌的IL-5肥大细胞分泌的IL-51 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-1722 韦欢 等.白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义.医药前沿.2012;6:3413 Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e10035204 Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.5 Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901药物种类糖皮质激素1LTRA214C113抗TNF-4抗嗜酸粒细胞抗体5代表药物布地奈德丙酸氟替卡松二丙酸倍氯米松孟鲁司特扎鲁司特抗人ICAM-1抗体infliximabBenralizumab特点靶点种类广泛仅白细胞，靶点集包含在ICS靶点集内仅拮抗ICAM-1仅拮抗肿瘤坏死因子仅拮抗嗜酸粒细胞，ICS靶点覆盖其靶点相对而言，糖皮质激素抗炎靶点分布广泛AECOPD应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间1.Davies L,et al.Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a prospective randomised controlled trial.Lancet.1999;354(9177):456-60.一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，共纳入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，随机给予口服泼尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰剂治疗（n=27），6周后收集和分析急性加重和治疗效果的数据。口服糖皮质激素治疗AECOPD可改善患者肺功能,缩短住院时间住院时长（天数）留院患者（%）皮质激素治疗组安慰剂组皮质激素治疗组安慰剂组监测时间点较基线变化的FEV1（%）口服低剂量泼尼松可改善肺功能口服低剂量泼尼松可缩短住院时间1.Maltais F et al.Am J Respir Crit Care Med.2002 Mar 1;165(5):698-703.使用支扩剂后的FEV1（L）使用支扩剂后FEV1至72小时随时间改变泼尼松龙布地奈德安慰剂总之，雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性加重患者的气道梗阻。BUD较波尼松龙的全身活性低，表现为泼尼松龙具有较高的高血糖发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性加重患者，雾化吸入BUD为口服PRED的可行性替代选择。一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究，纳入199例慢阻肺急性加重患者，随机分为布地奈德组（2mg雾化吸入，N=71），波尼松龙组（30mg口服，N=62），及安慰剂组（N=66），首要终点为雾化吸入布地奈德较口服波尼松龙的安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性1。雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙在改善慢阻肺急性加重患者FEV1上相似细菌，病毒，污染空气抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸前列腺素脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)糖皮质激素的靶点广泛，通过抑制磷脂酶A2A2抑制白三烯的合成肥大细胞嗜碱粒细胞巨噬细胞分泌的TNF-ICAM-1CD4+T细胞分泌的IL-5肥大细胞分泌的IL-5糖皮质激素靶点LTRA的靶点白三烯糖皮质激素诱导脂皮质蛋白，通过抑制磷脂酶A2抑制前列腺素和白三烯的合成3。1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42LTRA用于慢阻肺的抗炎疗效仍有争议1.孟进.支气管哮喘、慢阻肺患者应用白三烯受体拮抗剂的疗效观察.天津医药.2001;29(8):460-461 2 李威 等.口服孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效及安全性的Meta 分析.中华临床医师杂志电子版2015;9(9):1664-1667一项研究，探讨白三烯受体拮抗剂治疗支气管哮喘、慢阻肺(COPD)患者的疗效。慢阻肺和哮喘患者各20例，服用同样剂量安可来，首要终点为治疗前后以血中白三烯C4、嗜伊红细胞、肺功能PEF数值变化，判断疗效1。慢阻肺患者中，均P0.05指标评估：较安慰剂，LTRALTRA改善P P值FEV10.39LP0.05FEV1/Pre8.54%P0.05FEV1/FVC15.53%P0.05PO26.92 mmHgP0.05PCO2-1.94 mmHgP0.05一项META分析，纳入8项RCT研究，主要终点为评估口服孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）疗效及安全性2。LTRALTRA具有疗效LTRALTRA无疗效LTRA仅作为GINA备选推荐用于哮喘非急性发作期的治疗，但并未获GOLD推荐哮喘非急性发作期1 1哮喘急性发作1 1慢阻肺稳定期2 2慢阻肺急性加重2 2LTRA1.GINA 2016 2.GOLD 2016无LTRA无LTRA无LTRA其他抗炎靶点的探索抗人ICAM-1抗体BenralizumabInfliximab 在已经识别的超过100种鼻病毒血清型中，约90%都把ICAM-1作为其受体与之结合2。ICAM-1有重要的宿主防御功能1 汪志方 等.人鼻病毒与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关性研究进展.中华结核和呼吸杂志.2016;39(2):140-142 2 Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e1003520.ICAM-1：细胞间黏附分子-1抑制ICAM-1可：1 抑制鼻病毒诱发的急性加重2 抑制ICAM-1可抑制其与自然宿主配体之间的相互作用2。但仅有30.2-53.3%的慢阻肺急性加重患者能够检测出HRV（鼻病毒）1。抗炎靶点：ICAM-1一项体外研究，旨在评估在体外抗人ICAM-1抗体对于鼻病毒复制和所导致的炎症。抗人ICAM-1抗体在体外抑制多种炎症影子1.Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e1003520.体外研究：抗人ICAM-1抗体可抑制慢阻肺急性加重的炎症反应抗炎靶点：IL-5IL-5受体 Benralizumab 为 IL-5 受体的单克隆抗体，能够耗竭血和痰中的 Eos。IL-5通过其受体影响Eos的分化、增殖、生存、激活等。1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.但仅有10-20%的慢阻肺患者具出现痰嗜酸性粒细胞（Eos）增高抑制IL-5受体可：减少气道Eos，可减少慢阻肺急性加重风险Eos：嗜酸性粒细胞1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIa期临床研究，纳入101例中重度慢阻肺患者，安慰剂 50例，Benralizumab 组51例（100mg，皮下注射，前3次用药分别在第 1，4，8 周（间隔4周，后5次用药则间隔8 周，共治疗 48 周）。首要终点为年度化的急性加重比例1。年化的中重度慢阻肺急性加重风险Benralizumab在Eos较高的亚组降幅较高总体风险无优势总体年化急性加重风险：Benralizumab较安慰剂无优势血Eos水平较高亚组：Benralizumab可能有治疗作用P=0.035FEV1较基线改变（L）Benralizumab在Eos200/L的亚组可改善肺功能1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIa期临床研究，纳入101例中重度慢阻肺患者，安慰剂 50例，Benralizumab 组51例（100mg，皮下注射，前3次用药分别在第 1，4，8 周（间隔4周，后5次用药则间隔8 周，共治疗 48 周）。首要终点为年度化的急性加重比例1。1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.TNF-在慢阻肺的病理中的重要原发性介质之一研究显示，TNF-的增加和全身表现增加有关TNF-激活炎症细胞，且在防御中起着重要作用TNF-在免疫监视中对恶性疾病的控制是某些肿瘤的生长因子诱导普通细胞凋亡，是恶病质的主要诱导因素，后者是慢性炎症的特征注入大鼠腹膜腔内后，可诱发肺气肿，而肺气肿和肺泡壁细胞凋亡有关，这也是TNF-导致肺气肿的潜在机制抑制TNF-可：抑制其介导的炎症，及其引发的肺气肿抗炎靶点：TNF-1.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行小组，剂量探索研究，纳入234例中重度慢阻肺患者，随机分为安慰剂组n=77，infliximab组3mg/kg，n=78,infliximab组5mg/kg，n=79。主要疗效终点为24周时CRQ评分较基线改变。安全性终点为44周各种不良事件1。CRQ：慢性呼吸问卷Infliximab抗炎疗效和安慰剂无显著差异Infliximab具有恶性疾病风险1.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行小组，剂量探索研究，纳入234例中重度慢阻肺患者，随机分为安慰剂组n=77，infliximab组3mg/kg，n=78,infliximab组5mg/kg，n=79。主要疗效终点为24周时CRQ评分较基线改变。安全性终点为44周各种不良事件1。小结：ICS是慢阻肺急性加重的优选药物慢阻肺急性加重有多种诱发因素1，其炎症广泛涉及多种炎症因子，需要靶点全面的抗炎药物ICS靶点分布于人体所有组织和细胞2，LTRA靶点主要表达于白细胞表面，且ICS还可抑制白三烯合成，此外，LTRA疗效有争议3单抗类药物靶点单一，不能满足慢阻肺抗诱发因素及抗炎需求，且多数疗效不佳，甚至有至恶性疾病风险4吸入激素靶点分布广泛2，是慢阻肺急性加重的优选药物1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-172 3.孟进.支气管哮喘、慢阻肺患者应用白三烯受体拮抗剂的疗效观察.天津医药.2001;29(8):460-461 4.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.优选的吸入激素安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性l全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小 药理学特性l效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长 1.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.优选的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性l全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小 药理学特性l效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长 1 Edsbcker S.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larsson et al,Clin Ther.2003;25 Suppl C:C28-41.3.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.4 Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41 5 Miller-Larsson et al,1999a 6 H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.7 Lipworth BJ et al.Drug Saf 2000;23:11-33.8 Lipworth B et al,Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46 9 Thorax.2001 Apr;56(4):272-8.10 吸入用布地奈德混悬液说明书 11 吸入用丙酸倍氯米松混悬液说明书BUDBUD较BDPBDP的受体亲和力高1,2,31,2,3BUDBUD具有适度的水溶性和脂溶性1,2,31,2,3BUDBUD在肺部具有独特的酯化作用4 4，气道选择性提高5 5，延长肺部停留时间4 4，药理学特性BUDBUD口服生物利用度低6 6，组织分布小7 7血浆皮质醇抑制低8 8，不影响骨代谢9 9，口咽念珠菌感染低10,1110,11布地奈德符合优选ICS的药理学特征布地奈德是ICSICS中的优选药物起效快，持续时间长1,2安全性数据良好3,4,5GOLD推荐61.Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41 2.Miller-Larsson et al,1999a GOLD 2016 3.Thorax.2001 Apr;56(4):272-8.4.吸入用布地奈德混悬液说明书 5.吸入用丙酸倍氯米松混悬液说明书 6.GOLD 2016慢阻肺解痉药物研发思路抗炎靶点CS单抗LTRA解痉靶点SABA茶碱SAMA慢阻肺炎症主要涉及小气道1.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908慢阻肺患者小气道壁上皮细胞变性、坏死、糜烂、化生、纤毛脱落、黏液杯状细胞增生、气道平滑肌细胞增生，排列紊乱，以淋巴细胞为主的炎症细胞大量浸润。致病因素IgE抗体抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4.G.E.PBkes,et al.Ipratropium Bromide:A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis.Drugs.1980;20:237-266.支气管舒张剂靶点的分布1-41-4肥大细胞嗜碱粒细胞支气管平滑肌 受体激动剂靶点GTPcGMP鸟苷酸环化酶增加胞浆内Ca2+SABA作用靶点SAMA作用靶点茶碱作用靶点支扩剂靶点M受体拮抗剂主要作用于大气道，受体激动剂主要作用于小气道在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积(CV)增加更多(p0.005)。因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而受体激动剂对周围气道的作用更大。1.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82为研究M、受体在气道分布部位的不同，选取5例男性健康志愿者（28-42岁），对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定。测定基线数据后，分别在2个不同的日期随机吸入1%的阿托品或异丙肾上腺素溶液，并使每次给药产生相同的支气管扩张作用1。（本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少）与基线相比的改变（%）受体激动剂(乙基异丙肾上腺素)M受体拮抗剂(阿托品)注：VD 解剖死腔存在于大气道，CV 闭合容积更多存在于小气道。1 陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 2 毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 3 翁端丽 等.茶碱类药物在哮喘治疗中的应用.上海医药.35(5):16-19常用支气管舒张剂靶点的特点SABA靶点1（GINA推荐哮喘急性期应按需使用SABA）SAMA靶点2茶碱靶点3分布具有选择性，主要分布在小气道非选择性，主要分布在大气道非选择性抑制磷酸二酯酶活性，主要靶点在气道为PDE3、PDE4 和PDE5，此外，还有全身分布的腺苷受体药物与靶点结合后效应直接激动气道平滑肌细胞2 受体使之松弛；激动肥大细胞上的2 靶点，抑制其释放过敏介质；激动气道壁内副交感神经节的2 受体，取消节后纤维对气道平滑肌的兴奋作用。与M1：抑制胆碱能神经递质通过与M2：阻断其自身负反馈作用促使乙酚胆碱释放增多加重气道痉挛与M3：引起气道舒张，调节粘蛋白分泌，释放NO拮抗腺苷受体；抑制细胞内钙的释放；抑制前列腺素和肥大细胞释放介质；以及增强2受体激动剂的活性代表药物特布他林沙丁胺醇异丙托溴铵氨茶碱 多索茶碱SABA具有脂溶性，较异丙托溴铵迅速穿透脂质膜，快速起效异丙托溴铵是阿托品的季胺衍生物，具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了它在肺部的沉积率11.Douglas S.Gardenhire.Focus Journal.2008;May/Jun:68-69.2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4.Pakes GE,et al.Ipratropiumbromide:areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980;20(4):237-66 5.Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.6.Hensley MJ,et al.Distribution of bronchodilatation in normal subjects:beta agonist versus atropine.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82短效2激动剂拥有脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于受体2,3药物受体分布起效时间达峰时间其它SABA在大小气道广泛分布1,5，以小气道为主63分钟430分钟4可穿透脂质膜，肺部沉积率较高2,3SAMA作用以大气道为主630分钟741.5小时4不易穿透脂质膜；肺部沉积率低1动物实验：异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱Groeben H,et al.Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.结论：直接吸入异丙托溴铵组，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂收缩支气管(P0.01)，高浓度的异丙托溴铵气雾剂(10mg/ml)舒张支气管。而预先静脉给予加拉明阻滞M2受体后，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂也可以舒张支气管(P0.01)，提示低剂量的异丙托溴铵通过起始、更偏向M2受体的阻滞收缩支气管，而大剂量异丙托溴铵阻滞M3受体产生支气管舒张作用。支气管舒张的比例(%)*:p0.01;#:p0.01对照加拉明异丙托溴铵剂量加拉明预处理后再吸入异丙托溴铵(n=2)直接吸入异丙托溴铵(n=6)直接吸入异丙托溴铵与静脉给予M2受体拮抗剂(加拉明)后再吸入异丙托溴铵对支气管舒张效果的对比（一个自身对照的动物实验，6条狗分别在不同日期依次给予不同浓度的异丙托溴铵气雾剂吸入(1ml)，2条狗静脉给予10mg/kg的加拉明后再吸入低浓度的异丙托溴铵(1ml)，使用高分辨率CT观察支气管对药物的反应）GOLD推荐茶碱类药物作为二线用药1慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识推荐茶碱类药物为二线用药2指南推荐茶碱作为慢阻肺急性加重的二线用药1.GOLD 2016 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.1.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908 2.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.3.陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 4.毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 5.翁端丽 等.茶碱类药物在哮喘治疗中的应用.上海医药.35(5):16-19SABA的药物治疗靶点更有利于慢阻肺急性加重的解痉治疗茶碱对靶点不具选择性，疗效有限，且治疗窗窄，容易中毒5SABA的靶点主要分布在小气道2，起效较SAMA快，SAMA的靶点不仅在小气道分布较少，而且不具有选择性，起效时间慢，支气管舒张效应较弱3,4慢阻肺急性加重主要涉及小气道，需要靶点主要分布在小气道，且快速起效的支气管舒张剂1小结特布他林？沙丁胺醇？SABASABA药物的对比沙美特罗特布他林沙丁胺醇脂溶性1,2,3LogP=2.8LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效时间(min)435.6（4.6）3.0（0.4）3.3（0.3）维持时间5（吸入）812h 46h34h特布他林较沙丁胺醇维持时间长1.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00938 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6。5。程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45体外实验:特布他林对2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强11.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)特布他林较沙丁胺醇的心悸及震颤发生率低1.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45 2 王志强.等.选择性2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.3 J.N.Sahay,et al.Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）*P0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）3在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)、特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血压心率等指标3。1受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林非诺特罗特布他林特布他林是慢阻肺急性加重SABA的优选药物2受体选择性强1作用时间长2安全性数据良好3,4,51.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229 3.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45 4.王志强.等.选择性2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.5.J.N.Sahay,et al.Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6指南推荐慢阻肺急性加重治疗优选ICS+SABA1,2抗炎解痉布地奈德特布他林1.GOLD 2016 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11ICS联用SABA迅速抗炎解痉间隔几分钟再使用ICS，使之进入支气管更多3先使用SABA解痉，以增加进入支气管的ICS药量3迅速缓解急性发作吸入糖皮质激素能能直接快速达到炎症损害部位，有效抑制气道炎症，SABA能迅速扩张支气管平滑肌，解除支气管痉挛，而且布地奈德与2受体激动剂具有协同作用，因而两种药物联用能快速有效地治疗慢阻肺急性加重。1.Barnes PJ.Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids.Eur Respir J 2002;19:182191 3.普米克令舒说明书总结联用SABA和ICS获国内外指南的推荐，是慢阻肺急性加重用药的优选治疗方案8布地奈德和特布他林联合使用是慢阻肺急性加重治疗的优选方案之一慢阻肺炎症主要涉及小气道4，SABA药物靶点主要位于小气道支气管平滑肌，起效快，是急性加重缓解治疗的优选药物5,6特布他林起效快，作用时间较长，是SABA中的优选药物5,6,7慢阻肺急性加重具有多种诱发因素及多种炎症因子的参与，需要靶点全面的糖皮质激素用于抗炎布地奈德疗效确切，安全性数据良好，是ICS中的优选药物1,2,31 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-172 3.GOLD2016 4.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908 5.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.6.陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 7.毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 8.1.Barnes PJ.Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids.Eur Respir J 2002;19:182191谢 谢！如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线 4008208116 或直线电话 021-52929866。博利康尼简明处方资料阿斯利康（中国）地址:上海市浦东新区亮景路199号和245号（201203）电话:(86-21)60302288 传真:(86-21)58355078 web: 仅供医疗专业人士参考 详细资料备索
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从不同靶点看慢阻肺急性加重药物治疗的策略仅供医疗专业人士参考 Atlas:437861,022有效期：2017/6/12慢阻肺急性加重的病理基础：不断加重的气道炎症及严重支气管痉挛1.Wedzicha JA.Lancet 2007；370：786-796 2.Antonio Anzueto.Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564慢性阻塞性肺疾病气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为慢性阻塞性肺疾病急性加重2慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重1抗各种诱发因素所致炎症解除支气管痉挛慢阻肺急性加重治疗慢阻肺急性加重需要抗炎及解除支气管痉挛抗炎药物及支气管舒张剂发展史1937年，可可碱，氨茶碱1。1950年，可的松2。1900年，肾上腺素120世纪50年代，2受体激动剂3。20世纪70年代初期，糖皮质激素气雾剂2。1980年后，沙美特罗，福莫特罗1。2000年左右，孟鲁司特4。2015年GINA：SABA+高剂量ICS7。2003年起，吸入疗法5.6。1.Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.2.苏长海 等.吸入法治疗哮喘发展史.中国药师.2008;11(8):985-987 3.申昆玲,等.临床儿科杂志,2014,32(6):504-511.4.赵志全.孟鲁司特钠的分散片剂型.CN 1287792C 5.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华医学会中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘防治常规(试行)J.2004,42(2):100-106.6.中华医学会儿科学分会呼吸学组.中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南J.中华儿科杂志.2008,46(10):745-753.7.GINA 20161970年左右，沙丁胺醇，特布他林，异丙托溴铵3，2000年之后，左旋沙丁胺醇，噻托溴铵1抗炎药物发展史支气管舒张剂发展史单抗类药物慢阻肺急性加重抗炎药物抗炎靶点CS单抗LTRA解痉靶点SABA茶碱SAMA1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 GOLD 2016慢阻肺病理是以中性粒细胞、巨噬细胞、及CD8+细胞为特征的炎症。细菌、病毒、空气污染等诱发因素慢性阻塞性肺疾病急性加重机制：慢性炎症基础上发生的急性炎症加重慢阻肺急性加重具有多种诱发因素，多种炎症因子的参与1,2细菌，病毒，污染空气抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4.G.E.PBkes,et al.Ipratropium Bromide:A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis.Drugs.1980;20:237-266.慢阻肺抗炎及抗诱发因素药物靶点的分布1-41-4肥大细胞嗜碱粒细胞支气管平滑肌 受体激动剂靶点GTPcGMP鸟苷酸环化酶细胞内Ca+排出细胞外ICS的作用靶点LTRA作用靶点Benralizumab 的靶点Infliximab 的靶点14C11（抗人ICAM-1抗体）的靶点抗炎药物靶点 巨噬细胞分泌的TNF-ICAM-1CD4+T细胞分泌的IL-5肥大细胞分泌的IL-51 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-1722 韦欢 等.白三烯及其受体在哮喘发病中的作用机制及意义.医药前沿.2012;6:3413 Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e10035204 Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.5 Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901药物种类糖皮质激素1LTRA214C113抗TNF-4抗嗜酸粒细胞抗体5代表药物布地奈德丙酸氟替卡松二丙酸倍氯米松孟鲁司特扎鲁司特抗人ICAM-1抗体infliximabBenralizumab特点靶点种类广泛仅白细胞，靶点集包含在ICS靶点集内仅拮抗ICAM-1仅拮抗肿瘤坏死因子仅拮抗嗜酸粒细胞，ICS靶点覆盖其靶点相对而言，糖皮质激素抗炎靶点分布广泛AECOPD应用糖皮质激素1：改善肺功能、低氧血症、减少早期复发，缩短住院时间1.Davies L,et al.Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease:a prospective randomised controlled trial.Lancet.1999;354(9177):456-60.一项随机双盲、安慰剂对照的前瞻性研究，共纳入56例非酸中毒COPD急性加重的患者，随机给予口服泼尼松30mg/d，1次/天（n=29）或安慰剂治疗（n=27），6周后收集和分析急性加重和治疗效果的数据。口服糖皮质激素治疗AECOPD可改善患者肺功能,缩短住院时间住院时长（天数）留院患者（%）皮质激素治疗组安慰剂组皮质激素治疗组安慰剂组监测时间点较基线变化的FEV1（%）口服低剂量泼尼松可改善肺功能口服低剂量泼尼松可缩短住院时间1.Maltais F et al.Am J Respir Crit Care Med.2002 Mar 1;165(5):698-703.使用支扩剂后的FEV1（L）使用支扩剂后FEV1至72小时随时间改变泼尼松龙布地奈德安慰剂总之，雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙改善慢阻肺急性加重患者的气道梗阻。BUD较波尼松龙的全身活性低，表现为泼尼松龙具有较高的高血糖发生率。研究显示，对于无酸中毒的慢阻肺急性加重患者，雾化吸入BUD为口服PRED的可行性替代选择。一项多中心，随机双盲，安慰剂对照研究，纳入199例慢阻肺急性加重患者，随机分为布地奈德组（2mg雾化吸入，N=71），波尼松龙组（30mg口服，N=62），及安慰剂组（N=66），首要终点为雾化吸入布地奈德较口服波尼松龙的安慰剂在慢阻肺急性加重中的疗效和安全性1。雾化吸入布地奈德和口服泼尼松龙在改善慢阻肺急性加重患者FEV1上相似细菌，病毒，污染空气抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸前列腺素脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)糖皮质激素的靶点广泛，通过抑制磷脂酶A2A2抑制白三烯的合成肥大细胞嗜碱粒细胞巨噬细胞分泌的TNF-ICAM-1CD4+T细胞分泌的IL-5肥大细胞分泌的IL-5糖皮质激素靶点LTRA的靶点白三烯糖皮质激素诱导脂皮质蛋白，通过抑制磷脂酶A2抑制前列腺素和白三烯的合成3。1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42LTRA用于慢阻肺的抗炎疗效仍有争议1.孟进.支气管哮喘、慢阻肺患者应用白三烯受体拮抗剂的疗效观察.天津医药.2001;29(8):460-461 2 李威 等.口服孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效及安全性的Meta 分析.中华临床医师杂志电子版2015;9(9):1664-1667一项研究，探讨白三烯受体拮抗剂治疗支气管哮喘、慢阻肺(COPD)患者的疗效。慢阻肺和哮喘患者各20例，服用同样剂量安可来，首要终点为治疗前后以血中白三烯C4、嗜伊红细胞、肺功能PEF数值变化，判断疗效1。慢阻肺患者中，均P0.05指标评估：较安慰剂，LTRALTRA改善P P值FEV10.39LP0.05FEV1/Pre8.54%P0.05FEV1/FVC15.53%P0.05PO26.92 mmHgP0.05PCO2-1.94 mmHgP0.05一项META分析，纳入8项RCT研究，主要终点为评估口服孟鲁司特钠治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）疗效及安全性2。LTRALTRA具有疗效LTRALTRA无疗效LTRA仅作为GINA备选推荐用于哮喘非急性发作期的治疗，但并未获GOLD推荐哮喘非急性发作期1 1哮喘急性发作1 1慢阻肺稳定期2 2慢阻肺急性加重2 2LTRA1.GINA 2016 2.GOLD 2016无LTRA无LTRA无LTRA其他抗炎靶点的探索抗人ICAM-1抗体BenralizumabInfliximab 在已经识别的超过100种鼻病毒血清型中，约90%都把ICAM-1作为其受体与之结合2。ICAM-1有重要的宿主防御功能1 汪志方 等.人鼻病毒与慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关性研究进展.中华结核和呼吸杂志.2016;39(2):140-142 2 Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e1003520.ICAM-1：细胞间黏附分子-1抑制ICAM-1可：1 抑制鼻病毒诱发的急性加重2 抑制ICAM-1可抑制其与自然宿主配体之间的相互作用2。但仅有30.2-53.3%的慢阻肺急性加重患者能够检测出HRV（鼻病毒）1。抗炎靶点：ICAM-1一项体外研究，旨在评估在体外抗人ICAM-1抗体对于鼻病毒复制和所导致的炎症。抗人ICAM-1抗体在体外抑制多种炎症影子1.Traub S et al.PLoS Pathog.2013;9(8):e1003520.体外研究：抗人ICAM-1抗体可抑制慢阻肺急性加重的炎症反应抗炎靶点：IL-5IL-5受体 Benralizumab 为 IL-5 受体的单克隆抗体，能够耗竭血和痰中的 Eos。IL-5通过其受体影响Eos的分化、增殖、生存、激活等。1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.但仅有10-20%的慢阻肺患者具出现痰嗜酸性粒细胞（Eos）增高抑制IL-5受体可：减少气道Eos，可减少慢阻肺急性加重风险Eos：嗜酸性粒细胞1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIa期临床研究，纳入101例中重度慢阻肺患者，安慰剂 50例，Benralizumab 组51例（100mg，皮下注射，前3次用药分别在第 1，4，8 周（间隔4周，后5次用药则间隔8 周，共治疗 48 周）。首要终点为年度化的急性加重比例1。年化的中重度慢阻肺急性加重风险Benralizumab在Eos较高的亚组降幅较高总体风险无优势总体年化急性加重风险：Benralizumab较安慰剂无优势血Eos水平较高亚组：Benralizumab可能有治疗作用P=0.035FEV1较基线改变（L）Benralizumab在Eos200/L的亚组可改善肺功能1.Brightling CE et al.Lancet Respir Med.2014 Nov;2(11):891-901.一项随机、双盲、安慰剂对照的 IIa期临床研究，纳入101例中重度慢阻肺患者，安慰剂 50例，Benralizumab 组51例（100mg，皮下注射，前3次用药分别在第 1，4，8 周（间隔4周，后5次用药则间隔8 周，共治疗 48 周）。首要终点为年度化的急性加重比例1。1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.TNF-在慢阻肺的病理中的重要原发性介质之一研究显示，TNF-的增加和全身表现增加有关TNF-激活炎症细胞，且在防御中起着重要作用TNF-在免疫监视中对恶性疾病的控制是某些肿瘤的生长因子诱导普通细胞凋亡，是恶病质的主要诱导因素，后者是慢性炎症的特征注入大鼠腹膜腔内后，可诱发肺气肿，而肺气肿和肺泡壁细胞凋亡有关，这也是TNF-导致肺气肿的潜在机制抑制TNF-可：抑制其介导的炎症，及其引发的肺气肿抗炎靶点：TNF-1.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行小组，剂量探索研究，纳入234例中重度慢阻肺患者，随机分为安慰剂组n=77，infliximab组3mg/kg，n=78,infliximab组5mg/kg，n=79。主要疗效终点为24周时CRQ评分较基线改变。安全性终点为44周各种不良事件1。CRQ：慢性呼吸问卷Infliximab抗炎疗效和安慰剂无显著差异Infliximab具有恶性疾病风险1.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.一项多中心、随机双盲、安慰剂对照、平行小组，剂量探索研究，纳入234例中重度慢阻肺患者，随机分为安慰剂组n=77，infliximab组3mg/kg，n=78,infliximab组5mg/kg，n=79。主要疗效终点为24周时CRQ评分较基线改变。安全性终点为44周各种不良事件1。小结：ICS是慢阻肺急性加重的优选药物慢阻肺急性加重有多种诱发因素1，其炎症广泛涉及多种炎症因子，需要靶点全面的抗炎药物ICS靶点分布于人体所有组织和细胞2，LTRA靶点主要表达于白细胞表面，且ICS还可抑制白三烯合成，此外，LTRA疗效有争议3单抗类药物靶点单一，不能满足慢阻肺抗诱发因素及抗炎需求，且多数疗效不佳，甚至有至恶性疾病风险4吸入激素靶点分布广泛2，是慢阻肺急性加重的优选药物1 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-172 3.孟进.支气管哮喘、慢阻肺患者应用白三烯受体拮抗剂的疗效观察.天津医药.2001;29(8):460-461 4.Rennard SI et al.Am J Respir Crit Care Med.2007 May 1;175(9):926-34.优选的吸入激素安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性l全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小 药理学特性l效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长 1.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.优选的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡安全性/耐受性/最小化未来风险疗效/当前控制局部抗炎作用全身不良反应l 受体亲和性l生物利用度l 分布容积l 半衰期 药理学特性l全身反应小：口服生物利用度低系统清除率高/半衰期短组织分布容积小 药理学特性l效力强：受体亲和力高 透过粘液层快l延长肺部反应时间：肺沉积率高 滞留时间长 1 Edsbcker S.Basic Clin Pharmacol Toxicol.2006;98(6):523-36.2.Miller-Larsson et al,Clin Ther.2003;25 Suppl C:C28-41.3.H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.4 Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41 5 Miller-Larsson et al,1999a 6 H.Derendorf,et al,Eur Respir J.2006;281042-1050.7 Lipworth BJ et al.Drug Saf 2000;23:11-33.8 Lipworth B et al,Am J Respir Crit Care Med 1998;19:625-46 9 Thorax.2001 Apr;56(4):272-8.10 吸入用布地奈德混悬液说明书 11 吸入用丙酸倍氯米松混悬液说明书BUDBUD较BDPBDP的受体亲和力高1,2,31,2,3BUDBUD具有适度的水溶性和脂溶性1,2,31,2,3BUDBUD在肺部具有独特的酯化作用4 4，气道选择性提高5 5，延长肺部停留时间4 4，药理学特性BUDBUD口服生物利用度低6 6，组织分布小7 7血浆皮质醇抑制低8 8，不影响骨代谢9 9，口咽念珠菌感染低10,1110,11布地奈德符合优选ICS的药理学特征布地奈德是ICSICS中的优选药物起效快，持续时间长1,2安全性数据良好3,4,5GOLD推荐61.Brattsand R,et al.Clin Ther 2003;25(Suppl C):C28-C41 2.Miller-Larsson et al,1999a GOLD 2016 3.Thorax.2001 Apr;56(4):272-8.4.吸入用布地奈德混悬液说明书 5.吸入用丙酸倍氯米松混悬液说明书 6.GOLD 2016慢阻肺解痉药物研发思路抗炎靶点CS单抗LTRA解痉靶点SABA茶碱SAMA慢阻肺炎症主要涉及小气道1.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908慢阻肺患者小气道壁上皮细胞变性、坏死、糜烂、化生、纤毛脱落、黏液杯状细胞增生、气道平滑肌细胞增生，排列紊乱，以淋巴细胞为主的炎症细胞大量浸润。致病因素IgE抗体抗原呈递细胞活体THL淋巴细胞活体THQ淋巴细胞CD4*T细胞哮酸性粒细胞肥大细胞浆细胞磷酸细胞阳离子蛋白（ECP）磷脂细胞因子组氨酸碱性蛋白（MBP)磷脂酶A2花生四烯酸四烯酸水解白三烯A4水解白三烯B4水解白三烯C4水解白三烯D4水解白三烯E4脂氨素A、B12-十二羟烷四烯酵酸（12-HETE)前列环素（PGI2）前列环素D2前列环素E2前列环素F2血栓素A2半胱氨酰白三烯受体（Cys.LT1)1.Barnes PJ.Nat Rev Immunol,2008,8(3):183 192 2.Hay DWP.Chest,1997,111:355 455.3.Peters-Golden M et al.J Allergy Clin Immunol.2003 Jan;111(1 Suppl):S37-42 4.G.E.PBkes,et al.Ipratropium Bromide:A Review of its Pharmacological Properties and Therapeutic Efficacy in Asthma and Chronic Bronchitis.Drugs.1980;20:237-266.支气管舒张剂靶点的分布1-41-4肥大细胞嗜碱粒细胞支气管平滑肌 受体激动剂靶点GTPcGMP鸟苷酸环化酶增加胞浆内Ca2+SABA作用靶点SAMA作用靶点茶碱作用靶点支扩剂靶点M受体拮抗剂主要作用于大气道，受体激动剂主要作用于小气道在两组支气管舒张功能基本相同的条件下，阿托品比乙基异丙肾上腺素的解剖死腔(VD)增加更多(p0.01)；而乙基异丙肾上腺素比阿托品的闭合容积(CV)增加更多(p0.005)。因而推测抗胆碱能药对中央气道的作用更大而受体激动剂对周围气道的作用更大。1.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82为研究M、受体在气道分布部位的不同，选取5例男性健康志愿者（28-42岁），对解剖死腔和密闭容积采用修正的单次呼吸技术测定。测定基线数据后，分别在2个不同的日期随机吸入1%的阿托品或异丙肾上腺素溶液，并使每次给药产生相同的支气管扩张作用1。（本研究使用乙基异丙肾上腺素是由于它比异丙肾上腺素对心脏的刺激更少）与基线相比的改变（%）受体激动剂(乙基异丙肾上腺素)M受体拮抗剂(阿托品)注：VD 解剖死腔存在于大气道，CV 闭合容积更多存在于小气道。1 陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 2 毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 3 翁端丽 等.茶碱类药物在哮喘治疗中的应用.上海医药.35(5):16-19常用支气管舒张剂靶点的特点SABA靶点1（GINA推荐哮喘急性期应按需使用SABA）SAMA靶点2茶碱靶点3分布具有选择性，主要分布在小气道非选择性，主要分布在大气道非选择性抑制磷酸二酯酶活性，主要靶点在气道为PDE3、PDE4 和PDE5，此外，还有全身分布的腺苷受体药物与靶点结合后效应直接激动气道平滑肌细胞2 受体使之松弛；激动肥大细胞上的2 靶点，抑制其释放过敏介质；激动气道壁内副交感神经节的2 受体，取消节后纤维对气道平滑肌的兴奋作用。与M1：抑制胆碱能神经递质通过与M2：阻断其自身负反馈作用促使乙酚胆碱释放增多加重气道痉挛与M3：引起气道舒张，调节粘蛋白分泌，释放NO拮抗腺苷受体；抑制细胞内钙的释放；抑制前列腺素和肥大细胞释放介质；以及增强2受体激动剂的活性代表药物特布他林沙丁胺醇异丙托溴铵氨茶碱 多索茶碱SABA具有脂溶性，较异丙托溴铵迅速穿透脂质膜，快速起效异丙托溴铵是阿托品的季胺衍生物，具有高度的电离性且不能很好地穿透脂质膜，限制了它在肺部的沉积率11.Douglas S.Gardenhire.Focus Journal.2008;May/Jun:68-69.2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4.Pakes GE,et al.Ipratropiumbromide:areviewof itspharmacologicalpropertiesandtherapeuticefficacyinasthmaandchronicbronchitis.Drugs.1980;20(4):237-66 5.Mario Cazzola,et al.Pharmacology and Therapeutics of Bronchodilators.Pharmacol Rev.2012;64:450504.6.Hensley MJ,et al.Distribution of bronchodilatation in normal subjects:beta agonist versus atropine.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-82短效2激动剂拥有脂溶性，可以穿透脂质膜，迅速作用于受体2,3药物受体分布起效时间达峰时间其它SABA在大小气道广泛分布1,5，以小气道为主63分钟430分钟4可穿透脂质膜，肺部沉积率较高2,3SAMA作用以大气道为主630分钟741.5小时4不易穿透脂质膜；肺部沉积率低1动物实验：异丙托溴铵的支气管舒张作用因M2的拮抗作用而延缓及减弱Groeben H,et al.Anesthesiology.1996 Oct;85(4):867-73.结论：直接吸入异丙托溴铵组，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂收缩支气管(P0.01)，高浓度的异丙托溴铵气雾剂(10mg/ml)舒张支气管。而预先静脉给予加拉明阻滞M2受体后，低浓度(0.01、0.1mg/ml)异丙托溴铵气雾剂也可以舒张支气管(P0.01)，提示低剂量的异丙托溴铵通过起始、更偏向M2受体的阻滞收缩支气管，而大剂量异丙托溴铵阻滞M3受体产生支气管舒张作用。支气管舒张的比例(%)*:p0.01;#:p0.01对照加拉明异丙托溴铵剂量加拉明预处理后再吸入异丙托溴铵(n=2)直接吸入异丙托溴铵(n=6)直接吸入异丙托溴铵与静脉给予M2受体拮抗剂(加拉明)后再吸入异丙托溴铵对支气管舒张效果的对比（一个自身对照的动物实验，6条狗分别在不同日期依次给予不同浓度的异丙托溴铵气雾剂吸入(1ml)，2条狗静脉给予10mg/kg的加拉明后再吸入低浓度的异丙托溴铵(1ml)，使用高分辨率CT观察支气管对药物的反应）GOLD推荐茶碱类药物作为二线用药1慢性阻塞性肺疾病急性加重诊治中国专家共识推荐茶碱类药物为二线用药2指南推荐茶碱作为慢阻肺急性加重的二线用药1.GOLD 2016 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11.1.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908 2.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.3.陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 4.毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 5.翁端丽 等.茶碱类药物在哮喘治疗中的应用.上海医药.35(5):16-19SABA的药物治疗靶点更有利于慢阻肺急性加重的解痉治疗茶碱对靶点不具选择性，疗效有限，且治疗窗窄，容易中毒5SABA的靶点主要分布在小气道2，起效较SAMA快，SAMA的靶点不仅在小气道分布较少，而且不具有选择性，起效时间慢，支气管舒张效应较弱3,4慢阻肺急性加重主要涉及小气道，需要靶点主要分布在小气道，且快速起效的支气管舒张剂1小结特布他林？沙丁胺醇？SABASABA药物的对比沙美特罗特布他林沙丁胺醇脂溶性1,2,3LogP=2.8LogP=0.55LogP=0.44Ot50起效时间(min)435.6（4.6）3.0（0.4）3.3（0.3）维持时间5（吸入）812h 46h34h特布他林较沙丁胺醇维持时间长1.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00938 2.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB00871 3.http:/www.drugbank.ca/drugs/DB01001 4.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6。5。程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45体外实验:特布他林对2受体的作用结论：特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5.4倍，而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍，因此特布他林对2受体的作用（支气管扩张作用）比沙丁胺醇强11.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较激动剂等效浓度（异丙肾上腺素=1）起效时间（Ot50min）恢复时间（Rt50min）例数特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229在一项随机双盲对照研究中，可逆性气道阻塞的患者(n=12)随机吸入增加剂量的沙丁胺醇(先给0.1mg+30分钟后再给0.2mg)或特布他林(先给0.25mg+30分钟后再给0.5mg)气雾剂，通过动态肺量测定法和最大呼气流速（PEFR）以及FEV1等观察药物疗效特布他林与沙丁胺醇2次给药后 PEFR变化1结论：在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著(significant)增加。特布他林有一个更显著增大的持续效应：在第2次吸入后的第3、4尤其是第5小时PEFR值显著(significantly)大于沙丁胺醇。特布他林与沙丁胺醇给药后 FEV1变化2FEV1变化（L)时间（分钟）结论：第3、4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大在一项自身对照研究中，12例哮喘患者先后给予250g的特布他林和100g的沙丁胺醇吸入，观察给药后4小时内的FEV1变化P=0.02P=0.05特布他林沙丁胺醇特布他林沙丁胺醇小时 30MIN第1次吸入单倍剂量第2次吸入单倍剂量PEFR的改变（L/min)(n=12)(n=12)特布他林较沙丁胺醇的心悸及震颤发生率低1.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45 2 王志强.等.选择性2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.3 J.N.Sahay,et al.Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6药物心悸发生率（例数）震颤发生率（例数）特布他林35%（7）15%（3）沙丁胺醇70%（14）*25%（5）*P0.05结果：沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高（P0.05）3在一项随机交叉双盲对照研究中，气道痉挛的患者(n=20)静脉缓慢注射氨茶碱(250 mg)、特布他林(500 g)、沙丁胺醇(250 g)，观察FEV1、血压心率等指标3。1受体产生的心血管副作用1特布他林：异丙肾上腺素羟异丙肾上腺素氯丙那林非诺特罗特布他林特布他林是慢阻肺急性加重SABA的优选药物2受体选择性强1作用时间长2安全性数据良好3,4,51.Nials AT,et al.Br J Pharmacol.1993;110(3):1112-6.1.Bo G.Sirnonsson,et al.Acta med.scand.1972;192:371-376 2.FREEDMAN BJ.Br J Dis Chest.1972;66(3):222-229 3.程兆忠,等.山东医药.1999;39(20):44-45 4.王志强.等.选择性2受体激动剂的研究进展.儿科药学杂志,2012,18(2):47-50.5.J.N.Sahay,et al.Current Medical Research and Opinion.1984;9(1):1-6指南推荐慢阻肺急性加重治疗优选ICS+SABA1,2抗炎解痉布地奈德特布他林1.GOLD 2016 2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014;34(1):1-11ICS联用SABA迅速抗炎解痉间隔几分钟再使用ICS，使之进入支气管更多3先使用SABA解痉，以增加进入支气管的ICS药量3迅速缓解急性发作吸入糖皮质激素能能直接快速达到炎症损害部位，有效抑制气道炎症，SABA能迅速扩张支气管平滑肌，解除支气管痉挛，而且布地奈德与2受体激动剂具有协同作用，因而两种药物联用能快速有效地治疗慢阻肺急性加重。1.Barnes PJ.Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids.Eur Respir J 2002;19:182191 3.普米克令舒说明书总结联用SABA和ICS获国内外指南的推荐，是慢阻肺急性加重用药的优选治疗方案8布地奈德和特布他林联合使用是慢阻肺急性加重治疗的优选方案之一慢阻肺炎症主要涉及小气道4，SABA药物靶点主要位于小气道支气管平滑肌，起效快，是急性加重缓解治疗的优选药物5,6特布他林起效快，作用时间较长，是SABA中的优选药物5,6,7慢阻肺急性加重具有多种诱发因素及多种炎症因子的参与，需要靶点全面的糖皮质激素用于抗炎布地奈德疗效确切，安全性数据良好，是ICS中的优选药物1,2,31 Barnes PJ et al.Eur Respir J.2005 Jun;25(6):1084-106.2 夏文强 等.糖皮质激素受体与变应性呼吸道疾病.国际耳鼻喉头颈外科杂志.2011;35(3)170-172 3.GOLD2016 4.老启芳 等.肺功能正常吸烟者和慢性阻塞性肺疾病患者肺动脉炎症和小气道炎症的相关性研究.中华结核和呼吸杂志.2014;37(12):903-908 5.Hensley MJ,et al.J Appl Physiol Respir Environ Exerc Physiol.1978;45(5):778-823.6.陈苹 2 受体激动剂在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):220-223 7.毛辉.抗胆碱药物在支气管哮喘治疗中的合理应用.中华哮喘杂志.2008;2(3):227-229 8.1.Barnes PJ.Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids.Eur Respir J 2002;19:182191谢 谢！如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通：邮件 China.AZDrugS 或免费热线 4008208116 或直线电话 021-52929866。博利康尼简明处方资料阿斯利康（中国）地址:上海市浦东新区亮景路199号和245号（201203）电话:(86-21)60302288 传真:(86-21)58355078 web: 仅供医疗专业人士参考 详细资料备索
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