免疫控制乙肝的最佳治疗策略陆志檬

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1、免疫控制：免疫控制：慢性乙型肝炎治疗的最佳策略慢性乙型肝炎治疗的最佳策略 上海瑞金医院上海瑞金医院 陆志檬陆志檬概要概要 对慢性乙肝免疫机制的认识 乙肝免疫控制的长期益处 从免疫机制认识药物的不同 制定最佳的治疗策略“在慢性乙肝如此复杂的疾病中，认为在慢性乙肝如此复杂的疾病中，认为HBV DNA高代表了疾病更重的看法过于简高代表了疾病更重的看法过于简单了单了”“The concept that high viral load means severe disease is far too simplistic in a disease as complex as chronic hepatit

2、is B”Maria Peters.AASLD 2006乙肝病毒的复制循环并不直接致病乙肝病毒的复制循环并不直接致病Ganem,D.et al.N Engl J Med 2004;350:1118-1129“The HBV replication cycle is not directly cytotoxic to cells.”Ganem,D.et al.N Engl J Med 2004;350:1118-1129乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关乙肝的发病机制：与免疫应答密切相关病毒特异性病毒特异性CD4+T细胞应答细胞应答 几乎在所有的急性自限性肝炎患者的外周血中均可监测到对HBV抗原

3、多个抗原决定簇产生应答的HLA II CD4+T细胞 CD4+T细胞分泌细胞因子刺激体液免疫(Th2)和细胞免疫(Th1)多种细胞因子有助于从血清清除HBV，有效控制病毒血症 在慢性HBV感染患者中，HLA II CD4+T细胞的活性要明显低于急性肝炎患者中Jung MC,et al.Lancet Infectious Diseases.2001;2:43-50.病毒特异性病毒特异性CD8+T细胞应答细胞应答 通过FasL-Fas,Perorin/粒酶依赖的细胞凋亡信号诱导肝细胞凋亡 释放IFN-和TFN-等抗病毒细胞因子与其他淋巴细胞相互作用清除病毒 HBV持续感染与CTL对病毒特异抗原的反

4、应弱有关HBV抗原特异性CD8+细胞免疫功能低下是造成慢性乙肝的重要原因Jung MC,et al.Lancet Infectious Diseases.2001;2:43-50.慢性乙肝通过免疫重建可以取得慢性乙肝通过免疫重建可以取得HBsAg清清除除通过骨髓移植传递HBV-特异性免疫8 例HBsAg(+)血液病患者接受骨髓移植治疗供者：HLA相匹配的亲属；自发获得HBV免疫应答者（HBsAg-/抗-HBc）6个月后停用免疫抑制剂骨髓移植后1.7-13.3个月后肝炎发作（ALT峰值：145-530IU/mL）6/8实现HBsAg清除Lau et al.Gastroenterology 200

5、2自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解自然史显示：免疫控制可以实现疾病持续缓解免疫逃避免疫逃避HBeAg+veHBeAgve ALTHBV-DNA非活动状态非活动状态HBeAg阴性阴性慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎HBeAg 阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期治疗治疗治疗治疗监测监测监测监测109-10 cp/ml107-8 cp/ml 105 cp/ml10206780Anna Lok,AASLD guideline 2007lHBeAg血清转换血清转换(HBeAg 阴性阴性,anti-HBe阳性阳性,HBV DNA 105 copies/

6、ml,ALT正常正常)l是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（是免疫控制的状态，医学上称为非活动状态（inactive HBsAg carrier）lHBsAg血清转换血清转换(HBsAg 阴性阴性,anti-HBs阳性阳性)免疫控制的临床标志是什么？免疫控制的临床标志是什么？Fattovich G et al.Am J Gastroenterol 1998 HBsAg血清转换血清转换:最接近乙肝最接近乙肝“治愈治愈”的强指标的强指标309例肝硬化患者平均随例肝硬化患者平均随访访5.7年（回年（回顾顾性研究）性研究）生存概率生存概率(%)有HBsAg 血清转换的患者无HBsAg 血清转换的患

7、者患者生存率月1008060402048729612014416824P0.001HBeAg和和HBsAg血清转换是更高的治疗目标血清转换是更高的治疗目标时间时间基于乙肝免疫的重要观点基于乙肝免疫的重要观点 小小 结结1.乙肝的自然史显示免疫控制可以取得疾病的持续缓解2.HBeAg和HBsAg血清转换是免疫控制的重要标志3.HBeAg和HBsAg血清转换应当作为代偿性乙肝治疗的主要目标1.乙型肝炎病毒本身并无直接致病原性2.CHB属于一种明显的免疫系统疾病基于乙肝免疫的重要观点基于乙肝免疫的重要观点 小小 结结1.乙肝的自然史显示免疫控制可以取得疾病的持续缓解2.HBeAg和HBsAg血清转换

8、是免疫控制的重要标志3.HBeAg和HBsAg血清转换应当作为代偿性乙肝治疗的主要目标1.乙型肝炎病毒本身并无直接致病原性2.CHB属于一种明显的免疫系统疾病获批准的治疗慢性乙肝的药物获批准的治疗慢性乙肝的药物 单纯抗病毒作用 免疫调节和抗病毒双重模式抗病毒为主治疗抗病毒为主治疗拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦基于免疫调节的治疗基于免疫调节的治疗普通普通IFN聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素alfa-2a(40KD)干扰素抗病毒机制干扰素抗病毒机制1.1 Issac and Lindermans Discovery(1957)干扰素的发现干扰素的发现Cells plus heat-

9、inactivatedInfluenza virusIncubate OvernightDiscard cells and transfersupernatant onto new cellsIncubate Overnightthen add live virus1.2.干扰素的作用模式干扰素的作用模式antiviral stateantiviral stateantiviral stateantiviral state1.2.干扰素的作用模式干扰素的作用模式antiviral stateantiviral stateantiviral stateantiviral state1.2.干扰素

10、的作用模式干扰素的作用模式antiviral stateantiviral stateantiviral stateantiviral state1.2.干扰素的作用模式干扰素的作用模式MxAMxA，OAS1OAS1，PKR etPKR et1.3.干扰素信号传导通路干扰素信号传导通路1.4 干扰素诱导的抗病毒作用干扰素诱导的抗病毒作用 Samuel CE.Clin Microbiol Rev.2001 Oct;14(4):778-809 010203040 50%Cooksley n=46 33%Lai n=35518%Lau n=271PEG干扰素干扰素&核苷类似物核苷类似物32%LAMP

11、EGPEGHBeAg血清转换率血清转换率HBeAg阳性阳性CHB的的HBeAg血清转换血清转换PEG 干扰素干扰素alfa-2a核苷类似物核苷类似物Lai n=35521%ETVMarcellin n=35518%ADV1.Dienstag et at.N Engl J Med 1999;2.Marcellin et al.N Engl J Med 2003;3.Chang et al.AASLD 2004;4.Lau et al.N Engl J Med 2005Lamivudine14-517Adefovir23-412Entecavir36-721PegylatedIFN-2a43-43

12、2HBV DNA下降下降(Log)e抗原转换抗原转换(%)认识免疫的价值：认识免疫的价值：更强的更强的HBV DNA抑制不能提高抑制不能提高HBeAg血清转换率血清转换率1047852260HBeAg累积复发率%706050403020100LAMIFN随访（周）PEG干扰素和核苷类药物取得干扰素和核苷类药物取得HBeAg血清转换后血清转换后的复发率比较的复发率比较Van Nunen et al.Gut 2003认识免疫价值：认识免疫价值：免疫控制提供更好的免疫控制提供更好的HBeAg血清转换的持久性血清转换的持久性“核苷类药物和干扰素治疗后的复发率不同提示诱导免疫的控制是取得长期持久HBeA

13、g血清转换的关键因素”1 Van Nunen et al.Gut 2003“核苷类药物使慢性乙肝的治疗有了更多的选择，然而，由于具有免疫的机制，PEG干扰素为基础的药物可取得更高的持久HBeAg血清转换率，而且HBsAg血清转换似乎是一个在近期和远期可能达到的目标”Janssen H,Lau G.Hepatology 2006LMV Resistance rtL80V/I rtV173L/rtL180M rtM204V/I/SADV Resistance rtV84M rtA181T/V rtQ215S rtN236TETV Resistance rtS184G rtS202I rtM250V

14、L-dT Resistance rtM204IADV+LMV Resistance rtL180M+rtA181VTDF Resistance rtA194T845 a.a.Terminal ProteinSpacerPOL/RTRNaseHABCED 1183349(rt1)692(rt 344)YMDDF_V_LLAQ_I(G)II(F)核苷类似物病毒变异的发生率核苷类似物病毒变异的发生率Patients with resistance(%)Lamivudine1,2 pooled data(Kaplan-Meier estimates)1.Papatheodoridis et al.He

15、patology 2002;2.Di Marco et al.Hepatology 2004;3.Hadziyannis et al.N Engl J Med 2005;4.Locarnini et al.EASL 2005Adefovir3,4(not Kaplan-Meier estimates)Years27%37%48%60%6%3%11%0%52%61%66%*Both HBeAg(+)and HBeAg(-)patients18%*1%9%15%ETV on LAM resistanceLdT5%21.6%32%19%Patients(%)PEGASYS+placeboPEGASY

16、S+lamivudineLamivudine27%9%11%HBeAg血清转换*HBeAg血清转换*HBsAg血清转换8/878/7487/27174/27152/2720/520%Hadziyannis et al.EASL 2005PEG干扰素干扰素alfa-2a&核苷类似物核苷类似物HBeAg阳性慢性乙肝的阳性慢性乙肝的HBsAg血清转换率血清转换率1.00.40.20.0HBsAg下降下降(log IU/mL)0.710.670.02派派罗罗欣安慰欣安慰剂剂派派罗罗欣拉米夫定欣拉米夫定拉米夫定拉米夫定*P0.01 vs baseline0.60.8治疗结束时(Week 48)停药后24

17、周(Week 72)0.590.510.06HBeAg阴性乙肝的阴性乙肝的HBsAg定量下降幅度定量下降幅度PEG干扰素干扰素 alfa-2a和拉米夫定对比和拉米夫定对比Brunetto et al.AASLD 2006 Poster.HBeAg阴性乙肝的阴性乙肝的HBsAg消失消失/转换率转换率PEG干扰素干扰素 alfa-2a 治疗治疗48周，停药后周，停药后24个月随访的结果个月随访的结果 B型和型和C型同样可以观察到型同样可以观察到HBsAg的血清转换的血清转换例数(发生率)基因型病例数HBsAg消失消失11/116(9%)A=2B=3C=6HBsAg血清转换血清转换6/116(5%)

18、A=1B=1C=4Marcellin et al.AASLD 2006 poster基于乙肝免疫的重要观点基于乙肝免疫的重要观点 小小 结结以免疫为基础的治疗（如PEG干扰素）取得更高的HBeAg血清转换率 停药后疗效更持久的HBeAg血清转换率 在阳性和阴性乙肝可以提高HBsAg血清转换率 ALT 正常正常 ALT 正常正常无免疫控制无免疫控制,需要长期继续用药需要长期继续用药药物控制病毒药物控制病毒免疫控制免疫控制不需继续用药不需继续用药调动免疫控制病毒调动免疫控制病毒低病毒血症低病毒血症&低病毒血症低病毒血症&维持缓解维持缓解 =持续缓解持续缓解 =CHB治疗的目标：治疗的目标：2种缓解

19、类型种缓解类型采用哪种治疗策略采用哪种治疗策略?最适合PEG-干扰素治疗的患者 肝病程度较轻的患者肝病程度较轻的患者 期望有限疗程治疗的患者期望有限疗程治疗的患者 年轻并有治疗意愿的患者年轻并有治疗意愿的患者 治疗开始时机的选择可能提高应答发生率治疗开始时机的选择可能提高应答发生率采用哪种治疗策略采用哪种治疗策略?最适合核苷类药物治疗的患者 IFN治疗禁忌的患者或肝功能失代偿的患者治疗禁忌的患者或肝功能失代偿的患者 不耐受注射治疗的患者不耐受注射治疗的患者 IFN治疗无应答的患者治疗无应答的患者HBeAg阳性乙肝成本效果分析阳性乙肝成本效果分析(PEG干扰素干扰素alfa-2a和拉米夫定比较具

20、有长期的药物经济学价值和拉米夫定比较具有长期的药物经济学价值)终生费用（元,直接和间接费用）30岁时期望寿命（生活质量调整生命年）C/E增量成本效果 CEC/E派罗欣1年141,16828.065,032拉米夫定1年126,10027.224,632拉米夫定2年129,07427.294,729拉米夫定3年130,64027.414,765拉米夫定4年131,88527.514,793 CEC/E派罗欣vs.1年拉米夫定15,0690.8817,207派罗欣vs.2年拉米夫定12,0940.8015,031派罗欣vs.3年拉米夫定10,5280.6815,583派罗欣vs.4年拉米夫定9,2830.5716,280Chen Wen.APASL 2007小小 结结PEG干扰素alfa-2a治疗获得HBeAg或HBsAg血清转换的疗效更高PEG干扰素alfa-2a在慢性乙型肝炎，免疫功能正常和无禁忌症的患者可以作为首选治疗，尤其是年轻、希望短疗程治疗的病人如果无应答或有禁忌，再考虑长期维持治疗，先使用干扰素类药物可能提高后续治疗的应答率THANK YOU!