儿科学：肾病综合征

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1、肾病综合征肾病综合征(Nephrotic Syndrome)(Nephrotic Syndrome)教学内容及目标教学内容及目标了解了解:发病机理；激素治疗方案；免疫抑制剂应用指征及毒副作用掌握掌握:临床表现；实验室检查和临床分型；并发症和治疗原则熟悉熟悉:病理生理机制和主要病理类型教学内容：教学内容：肾病综合征肾病综合征教学安排 第一课时：肾病综合征的病因、发病机理及常见病理改变、临床表现 第二课时：肾病综合征的实验室检查、诊断、治疗。目录目录病因及发病机制病因及发病机制病病理生理及理生理及病理病理临床表现临床表现 实验室检查实验室检查 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断治疗治疗预后预后引言引言历

2、史历史 公元前400年 描述为水肿，但未做具体鉴别分析。-希波克拉底 16-1816-18世纪才开始认为是一种疾病；世纪才开始认为是一种疾病；17221722年，年，Theodore Zwinger of Basel Theodore Zwinger of Basel 首次准确描述儿童肾病综合征；首次准确描述儿童肾病综合征；18301830年，确定水肿及其他症状原因来年，确定水肿及其他症状原因来源于肾脏疾病源于肾脏疾病定定 义义 肾病综合征肾病综合征(NS)(NS)是一组由各种原因引起肾小球基底膜通透性增高，大量血浆蛋白从尿中丢失，并引起一系列病理生理改变的临床综合征。发病率约2/10万，3-

3、5岁为发病高峰,男女比例 3.7：1。分类分类 原发性肾病综合征原发性肾病综合征 继发性肾病综合征继发性肾病综合征 先天性肾病综合征先天性肾病综合征 原发性肾病综合征原发性肾病综合征 Primary Nephrotic SyndromePrimary Nephrotic Syndrome 一、肾小球滤过膜电荷屏障功能和分子屏 障功能破坏。正常肾小球滤过膜对血浆蛋白具有静电屏障和孔径屏障作用 致病因素细胞免疫功能紊乱肾小球静电屏障受损，大量血浆白蛋白漏出(大分子蛋白不能漏出)选择性蛋白尿 免疫病理损伤肾小球分子屏障破坏，大中分子蛋白均可滤过非选择性蛋白尿 二、遗传因素病因和发病机制病因和发病机制

4、激素耐药型肾病综合征激素耐药型肾病综合征(steroid resistant nephrotic syndrome,SRNS)T淋巴细胞功能紊乱；肾小球滤过屏障的原发性缺陷。编码肾小球上皮细胞（足细胞）肾小球上皮细胞（足细胞）蛋白的单基因(NPHS1、NPHS2、CD2AP等)突变；只有进行足细胞蛋白基因检测，才能说明其病因诊断。病因和发病机制病因和发病机制（一）大量蛋白尿血浆蛋白的通透性血浆蛋白的通透性肾小球滤过膜肾小球滤过膜电荷屏障电荷屏障分子屏障分子屏障受损受损原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管

5、回吸收量超过近曲小管回吸收量原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量血浆蛋白的通透性血浆蛋白的通透性原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量受损受损血浆蛋白的通透性血浆蛋白的通透性原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量电荷屏障电荷屏障分子屏障分子屏障受损受损血浆蛋白的通透性血浆蛋白的通透性原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量电荷屏障电荷屏障分子屏障分子屏障受损受损血浆

6、蛋白的通透性血浆蛋白的通透性原尿中蛋白含量增多原尿中蛋白含量增多大量蛋白尿大量蛋白尿超过近曲小管回吸收量超过近曲小管回吸收量白蛋白从尿中丢失、原尿中部分白蛋白从尿中丢失、原尿中部分白蛋白在近曲小管上皮细胞中分解白蛋白在近曲小管上皮细胞中分解 胃肠粘膜水肿导致饮食减退、胃肠粘膜水肿导致饮食减退、蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失蛋白质摄入不足、吸收不良或丢失低蛋白血症低蛋白血症蛋白质营养不良蛋白质营养不良体液免疫功能体液免疫功能高凝状态高凝状态钙结合蛋白钙结合蛋白其他结合蛋白其他结合蛋白 （二）血浆蛋白变化血浆渗透压血浆渗透压下降，下降，血容量改变血容量改变病理生理病理生理致病因素致病因素肾小球滤过

7、膜通透性肾小球滤过膜通透性大量蛋白尿大量蛋白尿低蛋白血症低蛋白血症高脂血症高脂血症血浆胶体渗透压降低，血容量下降血浆胶体渗透压降低，血容量下降肾小球滤过率肾小球滤过率、ADHADH、肾素血管紧张素、肾素血管紧张素-醛固醛固酮系统分泌酮系统分泌、利钠因子、利钠因子肾小管重吸收肾小管重吸收Na+Na+钠、水潴留钠、水潴留水肿水肿水分入间质水分入间质病理分型一、微小病变一、微小病变(MCD)(MCD)二、局灶性节段性肾小球硬化二、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)(FSGS)三、系膜增生性肾炎三、系膜增生性肾炎(MsPGN)(MsPGN)四、膜性肾病四、膜性肾病(MGN)(MGN)五、膜增生性肾炎五

8、、膜增生性肾炎(MPGN)(MPGN)微小病变微小病变(MCD)(MCD)好发于少年儿童，26岁幼儿多见，成人发病率较低，但老年发病又有增高趋势。男性多于女性。光镜光镜：肾小球基本正常，仅见近曲小管上皮严重：肾小球基本正常，仅见近曲小管上皮严重脂肪变性。脂肪变性。电镜电镜：肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，无电：肾小球脏层上皮细胞足突广泛融合，无电子致密物。免疫荧光检查阴性。子致密物。免疫荧光检查阴性。微小病变微小病变(MCD)(MCD)临床表现：几乎均呈肾病综合征或大量蛋白尿，镜下血尿发生率低（仅1520病例），不出现肉眼血尿 本病对激素治疗很敏感（约90病例可临床痊愈），并可自发缓解（约50

9、病例），但却容易复发（复发率高达60），反复发作后可能转为局灶性节段性肾小球硬化。局灶性节段性肾小球硬化。大量蛋大量蛋白尿白尿原发性肾病综合征原发性肾病综合征 Primary Nephrotic Syndrome低白蛋低白蛋白血症白血症高脂血高脂血症症水肿水肿白蛋白白蛋白 50mg/kg;50mg/kg;尿蛋白尿蛋白+胆固醇胆固醇5.7mmol/L5.7mmol/L不同程度水肿不同程度水肿临床表现临床表现 体重增加体重增加水肿水肿泡沫尿泡沫尿尿量减少尿量减少【症状和体征症状和体征】1.感染2.低血容量和电解质紊乱3.血栓形成4.急性肾衰5.肾小管功能障碍【并发症并发症】全身水肿和循环不良 蛋白

10、质营养不良 免疫抑制药物的应用 1.1.感染感染 2.2.低血容量和电解质紊乱低血容量和电解质紊乱 低蛋白血症 强烈利尿 长期无盐或低饮食 呕吐、腹泻等因素 低钠、低钾、低钙、低血容量低钠、低钾、低钙、低血容量3.3.血栓形成血栓形成 血浆凝血因子 抗凝血酶 血小板数量和功能改变 血液流变学异常肾静脉血栓：肾静脉血栓：腰痛、血尿加重、少尿、肾衰竭 下肢深静脉血栓：下肢深静脉血栓：水肿部位不对称、固定下肢动脉血栓下肢动脉血栓：肢痛、足背动脉博动消失、坏疽 脑栓塞：脑栓塞：偏瘫、失语、抽搐、神志改变肺栓塞：肺栓塞：咳嗽、咯血、气促凡有下述情况者，应排除：1.突然出现剧烈腰痛；2.难以解释的血尿增多

11、；3.难以解释的尿蛋白增加；4.难以解释的肾功能急剧下降；5.不对称的下肢水肿；6.出现顽固性的激素抵抗；7.出现肺栓塞或其他部位栓塞。4.4.急性肾衰竭急性肾衰竭 5%微小病变型5.5.肾小管功能障碍肾小管功能障碍 糖尿、氨基酸尿、糖尿、氨基酸尿、FanconiFanconi综合征综合征 原有基础病变 大量尿蛋白重吸收实验室检查实验室检查一、尿液检查一、尿液检查 尿常规检查：尿常规检查：尿蛋白定性尿蛋白定性+，可有，可有 透明管型和颗粒管型。肾炎型可有血尿透明管型和颗粒管型。肾炎型可有血尿 蛋白定量：蛋白定量：2424小时蛋白定量小时蛋白定量50mg/kg50mg/kg，(40mg/(h.m

12、(40mg/(h.m2 2)尿蛋白尿蛋白/尿肌酐尿肌酐(mg/mg)3.5(mg/mg)3.5(正常正常0.2)5.7mmol/L5.7mmol/L，甘油三脂甘油三脂 ，LDLLDL和和VLDL VLDL，HDLHDL多多N N。四、血清补体及肾功能测定四、血清补体及肾功能测定五、感染依据的检查，链球菌感染，乙肝病毒、五、感染依据的检查，链球菌感染，乙肝病毒、巨细胞病毒巨细胞病毒六、系统性疾病的血清学检查：六、系统性疾病的血清学检查：ANAANA、ds-DNAds-DNA、SmithSmith抗体抗体七、七、高凝状态和血栓形成的检查高凝状态和血栓形成的检查八、八、肾组织病理学检查肾组织病理学检

13、查（2020世纪世纪5050年代开始）年代开始）指征：指征：对糖皮质激素治疗耐药或频繁对糖皮质激素治疗耐药或频繁 复发者复发者 肾炎性肾病或继发性肾炎性肾病或继发性NSNS肾活检及肾脏病理肾活检及肾脏病理u肾下极，肾下极，B B超引导超引导u普通光镜、免疫荧光及电镜检查普通光镜、免疫荧光及电镜检查诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断 一、诊断标准一、诊断标准 1.1.大量蛋白尿大量蛋白尿(蛋白定性蛋白定性+，1W1W内内3 3次，次，2424小时小时 尿蛋白总量尿蛋白总量0.05g/kg)0.05g/kg)2.2.血浆白蛋白血浆白蛋白30g/L5.7mmol/L5.7mmol/L 4.4.不同程度的水

14、肿不同程度的水肿二、临床分型诊断二、临床分型诊断 单纯性肾病单纯性肾病 肾炎型肾病肾炎型肾病水肿水肿 同单纯型肾病以下一项或多项同单纯型肾病以下一项或多项 大量蛋白尿大量蛋白尿 血尿：血尿：2 2周内周内3 3次以上离心尿沉渣次以上离心尿沉渣低蛋白血症低蛋白血症 RBC10RBC10个个/HPF/HPF、并为肾小球性、并为肾小球性高脂血症高脂血症 反复或持续高血压、除外激素影响反复或持续高血压、除外激素影响 肾功能不全：排除血容量不足所致肾功能不全：排除血容量不足所致 持续低补体血症持续低补体血症 肾炎性肾病肾炎性肾病 尿尿RBCRBC多次多次1010个个/高倍视野高倍视野(分散在分散在2 2

15、周内进行的周内进行的3 3次以上离心尿检查次以上离心尿检查)；反复出现或持续高血压；学龄儿童反复出现或持续高血压；学龄儿童130/90mmHg(17.3/12.0kPa)130/90mmHg(17.3/12.0kPa)，学龄前儿童学龄前儿童120/80mmHg(16.0/10.7kPa)120/80mmHg(16.0/10.7kPa)，并排除皮质激素等原因所，并排除皮质激素等原因所致者致者 肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致，肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致，尿素氮尿素氮10.7 mmol/L10.7 mmol/L 持续低补体血症，血总补体或持续低补体血症，血总补体或C C3 3降低

16、降低 诊断要求诊断要求 1.1.确诊肾病综合征确诊肾病综合征 2.2.排除继发性肾病综合征排除继发性肾病综合征 3.3.对原发性肾病综合征进行临床分型对原发性肾病综合征进行临床分型 4.4.病理分型：对难治性病例、有条件且有适应症者作肾病理分型：对难治性病例、有条件且有适应症者作肾活检病理组织检查，活检病理组织检查，明确病理类型、以便采用更合理的明确病理类型、以便采用更合理的治疗方案治疗方案三、鉴别诊断三、鉴别诊断浮肿查因浮肿查因链球菌感染后肾炎狼疮性肾炎链球菌感染后肾炎狼疮性肾炎过敏性紫癜性肾炎过敏性紫癜性肾炎乙型肝炎病毒相关性肾炎乙型肝炎病毒相关性肾炎药源性肾炎药源性肾炎 治治 疗疗 一、

17、一般治疗一、一般治疗 1.1.休息休息 2.2.饮食饮食 限限 盐：盐：1-2g/d1-2g/d 蛋白质：蛋白质：1.5-2g/(kg 1.5-2g/(kg d),d),动物蛋白为优动物蛋白为优 3.3.防治感染防治感染 4.4.利尿利尿 氢氯噻嗪氢氯噻嗪(HCT)(HCT)安体舒通安体舒通(antisterone)(antisterone)呋噻咪呋噻咪(速尿速尿)低分子右旋糖酐低分子右旋糖酐+速尿速尿 血清白蛋白血清白蛋白5.5.对家属及患儿的教育对家属及患儿的教育 本病病程长、易复发，要求患儿和家长树本病病程长、易复发，要求患儿和家长树立信心、坚持系统和正规治疗立信心、坚持系统和正规治疗

18、19361936年年 激素开始提纯鉴定；激素开始提纯鉴定；2020世纪世纪5050年代初，英国年代初，英国Arneil Arneil 和和 Wilson Wilson 开开始应用皮质醇和始应用皮质醇和ACTHACTH肌注治疗肾综儿童。肌注治疗肾综儿童。二、肾上腺皮质激素疗法二、肾上腺皮质激素疗法二、肾上腺皮质激素疗法二、肾上腺皮质激素疗法1.1.初治病例的泼尼松治疗初治病例的泼尼松治疗 泼尼松短程疗法：泼尼松短程疗法：2mg/kg.d,8w2mg/kg.d,8w骤停骤停,易复发。易复发。泼尼松中、长程疗法：泼尼松中、长程疗法：2mg/kg.d,2mg/kg.d,中程中程6 6个月，长程个月，长

19、程9 9个月个月 2.2.复发和糖皮质激素依赖性肾病的其他激素治疗复发和糖皮质激素依赖性肾病的其他激素治疗 调整糖皮质激素的剂量和疗程调整糖皮质激素的剂量和疗程 更换糖皮质激素的制剂更换糖皮质激素的制剂 甲基泼尼松龙冲击治疗甲基泼尼松龙冲击治疗3.3.激素疗效判断激素疗效判断 激素敏感：激素敏感：激素治疗激素治疗8 8周内尿蛋白转阴、周内尿蛋白转阴、水肿消退水肿消退 激素部分敏感：激素部分敏感：激素治疗激素治疗8 8周内水肿消周内水肿消 退、但尿蛋白仍退、但尿蛋白仍+激素耐药：激素耐药：激素治疗满激素治疗满8 8周尿蛋白仍周尿蛋白仍 +以上者以上者 激素依赖：激素依赖：对激素敏感，用药后缓解但

20、减量或停药对激素敏感，用药后缓解但减量或停药 2 2 周内复发，恢复用量或再次用药又可周内复发，恢复用量或再次用药又可 缓解并重复缓解并重复2 2 3 3 次者次者 复发和反复：复发和反复：尿蛋白已转阴、停用激素尿蛋白已转阴、停用激素4 4周以上、尿蛋周以上、尿蛋白又白又 +为复发；如在激素用药过程中出现上述变化为为复发；如在激素用药过程中出现上述变化为反复反复 频复发或频反复：频复发或频反复：指半年内复发或反复指半年内复发或反复2 2次，次，1 1 年内年内3 3次次4.4.激素治疗的副作用激素治疗的副作用 代谢紊乱、高血压、消化性溃疡、易感代谢紊乱、高血压、消化性溃疡、易感染、急性肾上腺皮

21、质不全、高凝状态、精染、急性肾上腺皮质不全、高凝状态、精神病、癫痫发作、股骨头坏死。神病、癫痫发作、股骨头坏死。三、免疫抑制剂三、免疫抑制剂 主要用于频复发、激素依赖、耐药或出现严重副作用者 1.环磷酰胺(CTX)口服或冲击治疗 2.其他免疫抑制剂：苯丁酸氮芥、环孢素A、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、雷公藤多甙等四、抗凝及纤溶药物治疗四、抗凝及纤溶药物治疗 1.肝素 2.尿激酶 3.双嘧达莫(Pansentin)五、免疫调节剂五、免疫调节剂 左旋咪唑 2.5mg/kg，隔天口服，疗程6个月六、血管紧张素转换酶抑制剂六、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)(ACEI)七、中医药治疗七、中医药治疗激素耐药型肾

22、病综合征激素耐药型肾病综合征(SRNS)(SRNS)治疗治疗一、大剂量一、大剂量GCGC二、细胞毒性药物二、细胞毒性药物 环磷酰胺环磷酰胺(CTX)(CTX)、苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥 吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯(骁悉骁悉)和咪唑立宾和咪唑立宾三、钙调蛋白磷酸酶抑制剂（三、钙调蛋白磷酸酶抑制剂（CNICNI）环孢素和他克莫司环孢素和他克莫司(FK506)(FK506)四、利妥昔单抗四、利妥昔单抗他克莫司他克莫司+激素与环孢素激素与环孢素+激素治疗儿童激素治疗儿童SRNSSRNS在诱导尿蛋白缓解上无明显差异，但在诱导尿蛋白缓解上无明显差异，但他克莫司他克莫司+激素治疗组激素治疗组NSNS复发率及药物

23、不良反应较环孢素复发率及药物不良反应较环孢素+激素治疗组明显减少。激素治疗组明显减少。(1)(1)推荐推荐CNICNI作为作为sRNssRNs的初始治疗方案的初始治疗方案(1B)(1B)。建议CNI治疗至少持续6个月，如未获得完全或部分缓解，则可停药(2C)。如CNI治疗6个月获得部分缓解，建议疗程延长至12个月以上(2c)。建议联合应用CNI与小剂量GC(2D)。(2)(2)对对CNICNI治疗无效的治疗无效的SRNSSRNS儿童的治疗。儿童的治疗。对CNI联合Gc治疗无效的患儿，建议可考虑使用吗替麦考酚酯(2D)、大剂量GC(2D)或上述药物联合治疗(2D)。建议儿童SRNS不用CTX治疗

24、(2B)。(3)(3)完全缓解后完全缓解后SRNSSRNS复发者，建议选择下述方案之一重新治疗复发者，建议选择下述方案之一重新治疗(2c)(2c)。口服GC(2D)。重新使用既往有效的免疫抑制剂(2D)。换一种免疫抑制剂以避免累积潜在毒性(2D)。儿童儿童SRNSSRNS还推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂还推荐使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂(1B)(1B)。改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织20122012年年(Kidney Disease(Kidney Disease：Improving Global OutcomesImproving Glo

25、bal Outcomes，KDIGO)KDIGO)即将面世 针对足细胞信号通路的新药针对足细胞信号通路的新药 Losmapimod(p38 MAPK Losmapimod(p38 MAPK 抑制剂抑制剂)Sparsentan(1A Sparsentan(1A型内皮素受体季拮抗剂型内皮素受体季拮抗剂)生物制剂生物制剂 Adalimumab(anti-TNF-)Adalimumab(anti-TNF-)Abatacept(anti-CD80)Abatacept(anti-CD80)ACTH ACTH 又开始成为有潜力的治疗手段又开始成为有潜力的治疗手段 欧洲，欧洲，SynacthenSynacth

26、en，合成的长效制剂，合成的长效制剂 美国，美国，ActharActhar gel gel，高纯度的制剂（猪或牛来源），高纯度的制剂（猪或牛来源）预后预后 病理类型(微小病变最好，局灶性节段性微小病变最好，局灶性节段性肾小球硬化最差肾小球硬化最差)临床因素 并发症 治疗和保养先天性肾病综合征先天性肾病综合征（Congenital nephrotic syndromeCongenital nephrotic syndrome）指在出生时或生后不久（指在出生时或生后不久（3 3个月内）发个月内）发生的生的NSNS，并除外继发所致（，并除外继发所致（TORCHTORCH、梅毒）。、梅毒）。大胎盘，其

27、临床表现与大胎盘，其临床表现与NSNS相似，病理相似，病理改变不同，如芬兰型改变不同，如芬兰型NSNS、弥漫性系膜硬化、弥漫性系膜硬化、生后早期发生的原发性生后早期发生的原发性NSNS。常规治疗无效，预后差。常规治疗无效，预后差。掌握掌握肾病综合征的临床表现及诊断 掌握掌握治疗原则和激素治疗方案参考资料参考资料1.胡亚美,江载芳.诸福棠实用儿科学.第7版.北京:人民卫生出版社,2002.2.王卫平，儿科学第8版，北京：人民卫生出版社，2013.3.Chopra,Bhavna,Thomas,Leslie.Nephrotic syndrome.Hospital Medicine Clinics.2

28、014,3(2)245-254.4.于力，儿童肾病综合征的诊治思路.临床儿科杂志.2008,26(7)641-644.5.Hodson,E M;Willis,N S;Craig,J C.corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children.he Cochrane database of systematic reviews.2007,1.6.Lennon,Rachel;Watson,Louise.Nephrotic syndrome in children.Paediatrics and Child Health.2010,20(1)36-42.7.吴玉斌，韩梅生.肾病综合征高凝状态的诊治进展.中国实用儿科杂志.2007,22(6)408-410.8.余自华,儿童激素耐药型肾病综合征的诊疗现状.中华实用儿科杂志.2013,28(5)321-323儿科儿科 李栋方李栋方