抗精神病药物治疗及副反应新ppt课件

《抗精神病药物治疗及副反应新ppt课件》由会员分享，可在线阅读，更多相关《抗精神病药物治疗及副反应新ppt课件（126页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、1,抗精神病药物治疗及副反应,赵小兵,2,3,4,精神分裂症药物治疗,30年代 胰岛素休克疗法 （Sakel,1933） 药物痉挛疗法（卡地阿唑） （Meduna,1935）,5,精神分裂症药物治疗,50年代 氯丙嗪治疗 （Delay 与Deniker,1952） 开创精神分裂症药物治疗的新纪元 利血平治疗 （Kline,1952）,6,精神分裂症药物治疗,60年代 吩噻嗪类药物:氯丙嗪 奋乃静 三氟拉嗪 （二甲胺类、哌嗪类、哌啶类） 硫杂蒽类药物 泰尔登 丁酰苯类药物 氟哌啶醇 苯甲酰胺类药物 舒必利 长效制剂 哈力多,7,精神病前期 精神病期 恢复期/残留期,前驱症状 急性精神病 残留症状

2、,P. Mogary. 1997,全病程的概念,8,精神分裂症的症状群,阳性症状,焦虑抑郁,阴性症状,敌对攻击,认知症状,理想的抗精神病药物,无副作用,一种剂量,防止复发,迅速而全面的 改善精神症状,10,抗精神病药的分类,典型抗精神病药（typical antipsychotics） 非典型抗精神病药(atypical antipsychotics),11,典型抗精神病药物实践贡献,有效地控制急性症状，大约6070有效。 减少精神分裂症复发恶化。 减少精神分裂症衰退 促进病人重返社会，缩短住院时间 院外维持治疗，实现社区康复，促进社区精神医学发展。 改变专科医院管理，为开放管理提供方便。 改

3、变社会对精神分裂症的态度。,12,典型抗精神病药物理论贡献,精神分裂症发病机制的生物胺学说 中枢神经递质的研究 精神药理学的创立与发展,13,典型抗精神病药物局限性,对症治疗 有3040病人疗效不佳 对阴性、认知、情感症状效果差 副反应多、少数严重致命 应用不方便 依从性差,14,经典抗精神病药的局限性及其后果,迟发性 对阴性症状 运动障碍，EPS 无效 依从性差 社会心理职业干预 收效不大 急性精神病性发作 无法在社交 及职业活动中 有效发挥功能 再次入院,15,经典抗精神病药,受体结合特征:主要为D2受体 疗效: 阳性症状为主 不良反应: EPS, TD、心动过速、S-T改变 、Q-Tc延

4、长、猝死、体重增加 、性功能减退、认知损害、继发性阴性症状 依从性： 差,抗精神病药物的副作用,抗胆碱能副作用,体位性低血压,癫痫,镇静作用,转氨酶升高,催乳素相关不良反应,血液学:粒缺等,血栓栓塞2,体重增加,TD,EPS,糖尿病,1After Casey D. J Clin Psychiatry 1996;57(11):405; 2Hgg S et al. Lancet 2000;355:11556;3WirshingDA et al. Biol Psychiatry 1998;44(8):77883,Q-T间期延长,抗精神病药物 的副作用,17,药物不良反应的类型(1),不良反应的发生是

5、药物药理作用的延伸； 与剂量正相关； 可预测； 可预防； 发生率高，死亡率低,18,不良反应的发生与药物药理作用无明显关系； 与剂量大小无关； 难预测； 难预防（注意询问家族史、过敏史、用药史有助于预防）； 发生率低，死亡率高。,药物不良反应的类型(2),19,不良反应严重程度分类,可危及生命的不良反应 粒缺 猝死 心血管不良反应 糖尿病酮症酸中毒 可导致其它较严重的躯体疾病或后果的不良反应 TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应：有生育要求的女性患者 糖尿病,20,不良反应严重程度分类,一般不良反应：影响生活质量及依从性 镇静作用 抗胆碱能不良反应 EPS 催乳素相关不良反

6、应：其他患者,21,粒缺 猝死 心血管不良反应,可危及生命的不良反应,22,粒缺 猝死 心血管不良反应,可危及生命的不良反应,23,氯氮平所致白细胞下降,金卫东等荟萃分析维思通与其它抗精神病药物比较的17项研究(其中11项对照药物为氯氮平)发现: 白细胞下降的例: 氯氮平:6.7% 维思通:0.3% 处理： 常规要求前6个月每周查血一次,金卫东等，山东精神医学，2001,Vol.14, No.2, 78-83,24,猝死,华于静(苏州广济)：8例，25175mg/d，平均150mg/d，2569岁 董淑杰(黑龙江三院)：3例酒精中毒，100mg/d，数小时1天，突昏迷，心率快，死亡 傅金国(万

7、县)：男女各1，23/53岁，5天后2月后突倒地死亡 叶杰华：男38，75mg/d，25mg/晚，鼾声，晨5时突死亡，窒息？ 张成华：男40/57，125375mg/d，突呼吸困难，死亡 于宏伟(泰安复退)：男1女1，35/27岁，300350mg/d，心跳骤停 兰胜作(袁州)：男36，食管分泌多，窒息突死 孙希昌(吉林六院)：2例，400450mg/d，嗜睡、共济失调、心率快、昏迷、死亡,25,研究例数: 维思通组135例; 氯氮平152例 方法:服药后1, 2, 4, 8周进行EKG监测 结果:维思通对EKG的影响明显低于氯氮平: 窦速: 维思通5.88% ; 氯氮平43.75% T波改变

8、: 维思通1.48%; 氯氮平11.84% 总的异常例次: 维思通68/540(12.4%); 氯氮平363/628 (56.3%),-孟庆珍著,对心电图的影响,26,TD 肝功能异常 诱发癫痫 体重增加 催乳素相关不良反应 糖尿病,可导致其它较严重的躯体疾病 或后果的不良反应,27,经典抗精神病药作用机制,对中脑-大脑皮层和中脑-边缘系统多巴胺通路的D2受体阻断效应：阳性症状的疗效和继发认知和阴性症状 对黑质-纹状体多巴胺通路的D2受体阻断效应：运动障碍和EPSs D2受体占有与抗精神病作用的相关性：6570%为有效阈值， 80%时，EPSs 氯氮平改变了抗精神病药的基本特性D2受体阻断机制

9、,28,新一代抗精神病药的疗效,阳性症状: 新型抗精神病药优于或等同经典 抗精神病药 阴性症状: 新型抗精神病药优于经典抗精神 病药对原发性阴性症状可能有效 其它症状: 焦虑/抑郁和认知症状明显优于经 典抗精神病药，敌对攻击与经典抗精神病药 相近,29,新一代抗精神病药的优缺点,优点: EPSs、TD少或无 利培酮和奥氮平无严重心血管不良反应 迄今未发现过量中毒报道 较少增加催乳素分泌（利培酮和舒必利除外） 较少发生性功能障碍 缺点: 体重增加(5-HT2C、 H1受体阻断) 体位性低血压(1受体阻断) 过度镇静 (H1受体阻断) 抗胆碱能不良反应(M1受体阻断),30,根据药理作用分类,非典

10、型抗精神病药 非典型抗精神病药的受体结合特性 5HT2A D2 主要分三类： 主要为5-HT2A/D2：维思通、齐哌西酮和寿廷多 多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平和佐替平 选择性作用于D2：阿米舒必利、阿立哌唑,氯氮平受体作用很复杂 临床应用： 1、可能最有效，但也最危险 2、可减轻冲动和激越 3、可减少TD发生 4、可降低自杀率 5、但非一线用药 6、粒缺发生率0.5-2%，监测WBC，半 年内每周一次，以后每二周一次,7、增加癫痫的危险，超过500mg/d，须加服抗痉挛药，EEG监测 8、明显增加体重，升高血糖、血脂 9、明显的抗胆碱副作用 10、镇静、口涎 11、合并用药、增加严重合并

11、症发生 以上影响生活质量和用药依从性,32,多受体时代(第二代、非典型、新型)Multi-Acting Receptor Targeted Agents (MARTAs),多受体作用： 奥氮平Olanzapine (MARTs) 氯氮平Clozapine 奎硫平Quetiapine 泽旦平Zotepine 5-HT-DA拮抗： 利培酮Risperidone (SDAs) 齐哌西酮Ziprasidone 舍廷多Sertindole 选择性D2/D3拮抗：阿未舒必利Amisulpride,33,多受体时代(MARTAs),提高疗效，作用谱广 安全性高，副反应少 有助于病人康复，回归社会 有助于提高

12、病人生活质量 适于长期应用，巩固疗效，预防复发 提高病人依从性 符合卫生经济学原则,34,多受体时代(MARTAs),用于急性期治疗 控制阳性与阴性症状 改善认知功能 减少复发/住院 减少自杀/抑郁症状 减少锥体外系副反应 提高生活质量/功能发挥,35,抗精神病药受体阻滞作用与临床效应（一）,受体 治疗作用 副作用 D1 抑制TD D2抗阳性症状、止吐 EPS、泌乳 D4 抗阳性症状 1 镇静 低血压、性障碍 2 抗抑郁 性功能障碍,36,抗精神病药受体阻滞作用与效应（二）,受体 治疗作用 副作用 5HT1a 抗抑郁抗焦虑 5HT1b 镇静抗躁狂 5HT2 抗阴性症状抗 体重增加（） 5HT3

13、 改善认知抑制呕吐 H1 镇静抗焦虑 过度镇静体重增加 M1 抗 植物神经系统症状,EPS,剂量依赖性 EPS,TD,催乳素升高,抗胆碱能作用,氯丙嗪,+ +,+,+,+,+,甲硫达嗪,+,+,+,+,+,氟哌啶醇,+,+,+,+,氯氮平,0,0,0,+,0,利培酮,+,+,低,0 ,奥氮平,+,+,低,0 ,思瑞康,低,+,0,0 = 缺乏; =最小; + =轻度; + =中度; + =重度,低血压,镇静,体重增加,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+,+ +,+,+,+,+ +,+,+ +,+ +,+,典型与非典型抗精神病药 不良反应的比较,38,多巴胺假说,原发性前额叶DA功能

14、降低引起阴性症状 继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状 阻断DA的药物对精神分裂症有治疗作用，典型抗精神病药主要阻断DA 典型抗精神病药对阴性症状不如阳性症状有效,39,40,多巴胺通路,41,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS 中脑边缘通路抗精神病作用 中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状） 结节漏斗通路催乳素分泌,42,多巴胺通路,43,药理作用,44,5-HT2A受体,5-HT2A受体是非经典抗精神病药和抗抑郁药作用位点 阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关 阻滞5-HT2A可以减少EPS 致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性结合 阻滞5-HT2A可以增高5

15、-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,45,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状 5-HT2A拮抗剂能使PCP诱发的DA功能紊乱恢复 5-HT2A拮抗剂能使黑质纹状体DA释放轻度增加减少EPS 5-HT2A/D2平衡拮抗作用特点是非典型抗精神病药的标志 SDAs通过选择性阻断纹状体、前额叶5-HT2A来增加DA释放,46,阳性症状,临床表现 幻觉、妄想、言语紊乱、紧张症 神经生化机制 中脑边缘通路D2受体功能亢进,47,阳性症状,典型与非典型药物 有效率5070 无确切的证据说明：非典型药物的效果优于典型药物 氯氮平：对阳性症状作用强大，

16、可能与D4阻带有关 刘铁榜，2000,48,阴性症状,临床表现 情感淡漠、言语贫乏、意志缺乏、社交退缩 神经生化机制 中脑皮质通路D1受体功能低下 中枢5HT功能不足 中枢兴奋性氨基酸功能不足 神经肽功能低下 前额叶活性相对低下,49,阴性症状典型药物,药理作用 对中枢5HT影甚微 主要作用抑制中脑皮质通路DA活动 临床效应 对阴性症状缺乏疗效 可致继发性阴性证状,50,阴性症状非典型药物,药理作用 增加突触间隙5HT浓度，改善5HT功能 减轻对DA系统的抑制，改善中脑皮质系统DA功能 临床效应 改善阴性症状 不引起继发性阴性症状,51,认知功能障碍,轻度损害感知功能、延迟性记忆、比较命名。

17、中度损害延迟性记忆、瞬时记忆广度、工作记忆、 注意力分散、视觉运动技巧。 严重损害连续学习、运动速度、言语流利、觉醒 度、执行功能。 影响生活质量的认知功能损害主要是记忆、注意和执行功能损害。 Harvey, 1997,52,认知功能障碍药物作用,典型抗精神病药物 拮抗中脑边缘通路D2受体，使注意正常化， 改善认知。 阻断黑质纹状体通路D2受体，抑制运动功 能，损害认知。 Keefe, 1999,53,认知功能障碍药物作用,非典型抗精神病药物 阻断中脑边缘通路D2受体，改善注意力。 阻断中脑皮质通路5HT2A受体，增进前额皮质 D1受体功能。 阻断黑质纹状体通路5HT2A受体，增进纹状体 的D

18、2受体功能。 可改善选择性注意、操作性记忆和运动功能。 Lieberman, 1999,54,情感症状,典型药物 抗抑郁或预防自杀作用有限 某些药物甚至诱发抑郁 自杀率913 非典型药物 有证据表明：氯氮平、奥氮平、利培酮具有心境稳定作用，可能降低精神分裂症病人抑郁或自杀的发生率。 Meltzer, 2000,55,安全性锥体外系反应,EPS 典型药物EPS 常见较重30 非典型药物EPS 与安慰相似10 严重程度 重度氟奋乃静、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度氯丙嗪、奋乃静 轻度利培酮、舒必利、甲硫达嗪 几无氯氮平、再普乐,56,安全性锥体外系反应,TD 典型药行TD 发生率5% 非典型药物TD 发

19、生纺1% 再普乐 n=894 20mg/日 247天 TD1 氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5 两组差异具有显著性 Casey, 1997,57,安全性过度镇静,重度氯氮平 中度氯丙嗪、甲硫达嗪 轻度再普乐 几无利培酮、奋乃静、舒必利、氟哌啶醇 过度镇静可导致社交退缩 刘铁榜，2000,58,安全性抗胆碱能作用,典型与非典型药物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪、甲硫达嗪 轻度 再普乐、奎硫平 几无 利培酮、舒必利、奋乃静、氟哌啶醇 刘铁榜，2000,59,安全性癫病发作,典型与非典型药物 氯氮平 600mg/日 4.4% 再普乐、利培酮、舍廷多与安慰剂相似 Casey, 199

20、7,60,安全性低血压,典型与非典型药物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫达嗪、泰尔登 最易发生 系1受体阻滞作用 Casey, 1997,61,安全性高催乳素血症,重度舒必利 中度利培酮、氯丙嗪 轻度氟哌啶醇、奋乃静 几无氯氮平、再普乐 漏斗结节系统D2受体阻滞,62,安全性高催乳素症,性功能障碍 性欲减退、勃起障碍、性高潮障碍、 阳痿。 生殖功能障碍 不排卵、月经紊乱、生育能力低下、 雌激素减少、睾酮减少。 性腺功能减退 骨骼矿物质丢失、心血管内皮损害、 行为功能障碍、抑郁、记忆障碍、 精神症状。 乳腺改变 泌乳、乳腺肿大、催乳素敏感的发 育不良。,63,多巴胺受体部分激动剂的药理学特征,64,多巴胺

21、受体部分激动剂的代表药物阿立哌唑（aripiprazole）对D2和5-HT1A受体部分激动效应的证据，来自于离体受体研究和动物模型研究。Semab1等动物模型研究显示了阿立哌唑在利血平诱导的多巴胺功能低下和安非他明导致的多巴胺功能亢进，两种动物模型中分别能起激动和拮抗作用，可使纹状体多巴胺含量增高或降低。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑显示出对D2自受体的激动作用。,65,阿立哌唑显著的抗精神病作用是出自它的药物学特性。目前研究表明，阿立哌唑的作用机制不同于经典和非经典抗精神病药，它具有D2和5-HT1A受体双重部分激动作用，其作用特点，存在

22、完全激动剂时，与受体结合削弱完全激动剂引起的效应，产生功能性拮抗作用；在缺乏完全激动剂时，部分激动剂与受体结合，产生功能性激动剂的作用。,66,在D2受体，D2受体部分激动剂对中脑边缘通路，可产生功能性拮抗作用，能有效的改善因D2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路，可产生功能性激动作用，可改善因D2功能低下所引起的阴性症状、认知缺陷；对黑质纹状体通路，部分激动剂不像拮抗剂一样，完全阻断黑质纹状体通路，很少引起EPS；对结节漏斗通路，因其不是完全阻断结节漏斗通路多巴胺的活动，很少引起催乳素水平升高。,67,在5-HT受体，对5-HT1A受体的激动和拮抗研究提示，部分激动剂可以同时激活突触前受

23、体和阻断突触后受体。激活突触后受体可以引起遗忘、焦虑和睡眠障碍。而对这些受体的完全拮抗作用，可以减弱由于突触前受体激活产生的认知和情绪改善，即产生抗焦虑、抗激越和抗抑郁效果2。,68,药物对锥体外系的影响，Nordstrom4研究证实，经典抗精神病药在纹状体D2受体占有率在60%80%之间时治疗有效，EPS发生时的占有率在80%左右。Yokoi5等应用正电子发射断层照相术（PET）对15名健康男性进行研究，阿立哌唑的剂量为2mgd-1，纹状体D2受体占有率在70%80%之间，当剂量增加到30mgd-1时，壳核的受体占有率达到95%。即使高结合率时，也未见受试者有EPS发生，提示阿立哌唑具有独特

24、的药理学特征。对催乳素水平的影响，Hirose6等在动物实验结果表明，阿立哌唑能抑制多巴胺激动剂引起的垂体前叶催乳素水平升高。因此，巴胺部分激动剂很少引起高催乳素血症。,69,多巴胺受体部分激动剂临床应用研究,70,阿立哌唑作为第一个D2部分激动剂已在全球进行期临床试验，提示对精神分裂症阳性症状、阴性症状、认知缺陷均有效8。Potkin9等对404例急性恶化精神分裂症和分裂情感障碍，采用多中心、双盲对照研究，随机分为阿立哌唑20 mgd-1组101例，30 mgd-1组101例，利培酮6 mgd-1组99例，安慰剂103例。以PANSS、CGI评价疗效。结果显示，阿立哌唑20 mg组、30 m

25、g组、利培酮6mg组治疗1周，PANSS总分和阳性症状评分疗效均优于安慰剂。阿立哌唑组治疗第2周，阴性症状评分优于安慰剂。治疗结束时，药物治疗组PANSS总分和CGI均明显优于安慰剂。,71,Pigott11等观察阿立哌唑对慢性精神分裂症预防复发作用。采用多中心、随机、双盲对照研究，共收集310例慢性精神分裂症稳定期病人，分为阿立哌唑维持剂量15 mgd-1组和安慰剂对照组，随访26周结果阿立哌唑组复发率为36%，而安慰剂组为56%，两组间具有显著性差异。,72,安全性和耐受性是多巴胺受体部分激动剂的突出优势。Potkin9报告404例应用阿立哌唑、利培酮和安慰剂对照研究，评定EPS应用Sim

26、pson-Angus评定量表和Bernes静坐不能量表，结果阿立哌唑20mgd-1组，30mgd-1组、利培酮6mgd-1与安慰剂之间无显著性差异。异常不自主运动量表评定利培酮发生率高于阿立哌唑和安慰剂组，两组间有显著性差异。三组药物组对体重增加的影响较小，平均在0.8kg1.5 kg之间。测定血清催乳素各种剂量的阿立哌唑与安慰剂相比无显著性差异。而利培酮6mgd-1组47.9ng/ml与安慰剂组0.1ng/ml有显著性差异。心电图QTc各组均未发生有临床意义的改变。阿立哌唑治疗不良反应为头痛、恶心、呕吐、失眠或困倦，发生在治疗的第1周，一般不超过一周。,73,抗精神病药的副反应,项 目 典型

27、的抗精神病药 氯氮平 利培酮 奥氮平 奎硫平 中枢神经系统 EPS + 0+ +n 0 0 + 迟发性运动障碍+ 0+(?) + 0+(?) ? 抽搐震颤0 + 0 0 0 镇静+ + 0 + + 其他 神经安定剂恶性综合征+ + + ? ? 心血管反应C+ + + 0+ 肝脏转氨酶增高+ + + 0+0+ 抗胆碱能抗组胺反应+ + 0 0+0+ 粒细胞减少症0 + 0 00 催乳素增高+ 0 0+ 00 性欲减退+ 0 0 00 体重增加+ + + + EPS：维体外系症状；0没有或与发慰剂比较无显著差异，轻度，中度重度，？资料不足 a：与剂量有关，6毫克/日 b：与安慰剂比较无显著差异 c

28、：体位性低血压和QT间歇期延长 d：正常范围内与剂量有关的增加,74,精神分裂症的转归,Hegarty等（1994）对18951992年的320篇有关精神分裂症结局文献的会萃分析显示，在5.18万例患者中，只有40.2%结局较好。 结局较好者的年代分布 18951925：27.6% 19261958：34.9% 19581985：48.5% Hegarty et al (1994): Am J Psychiatry 151:1409,75,首发精神分裂症的复发风险,D. Robinson et al. Arch Gen Psychiatry 1999; 56 : 241-247,首发精神分裂症

29、(104例)的5年累积复发率为81.9%,中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(风险比为4.89),累积复发率( ),16.2,53.7,63.1,74.7,81.9,0,20,40,60,80,100,1,年,2,年,3,年,4,年,5,年,治疗的选择 给患者中断,%,76,抗精神病药的疗程,急性期：急性治疗，2周内达有效剂量, 直到症 状控制, 一般至少 6-8周 恢复期：巩固治疗，仍继续应用有效剂量4-6月 稳定期：维持治疗，维持剂量通常比有效剂量低 停 药：缓慢逐渐减量，直至停用,77,抗精神病药物疗程示意图,4-6周,4-6月,第二代抗精神病药 （奎硫平，氯氮平 除外）,传统抗精

30、神病药,药量,急性期 恢复期 稳定期,78,抗精神病药：巩固治疗,巩固治疗(继续治疗)用于急性症状控制后的恢复期 采用原有效剂量继续治疗 复发多在急性期治疗后的6个月左右, 巩固治疗时间应尽量跨过这一阶段 以往资料多提出6-8周或1-2月 APA (1997) 至少6个月 建议至少4-6个月,79,药物维持治疗时间,Ben等（1981）提出，维持治疗的时间因人而异 急性发病、症状持续时间短暂(不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6 12个月左右 首次发病后应维持 2 3 年 第二次发病者应维持 5 年 3 次或 3 次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终身维持治疗,

31、80,药物维持治疗时间,美国综合精神病学教科书第7版的提法 首次发作者药物维持1-2年 多次发作者药物维持至少5年 具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长 急性期后的头3-6月更易于复发，应充分巩固治疗 巩固治疗完成后的减量，应采用每6个月减低大约20%剂量的方式，直到达到最低有效维持剂量,81,药物维持治疗需要关注的问题,预防复发的疗效 长期症状的控制 对认知损害的疗效 生活质量的改善 药物治疗的依从性 长期的耐受性,82,新一代药物与复发,比传统药物及其长效制剂有更好的预防复发作用 副作用少、服药方便、依从性好 氯氮平、奥氮平有过度镇静、体重增加、糖尿病 利培酮有EPS和催乳素升高 新一代

32、药物目前无长效制剂 利培酮长效制剂将在2004年上市,83,维持治疗展望,新一代抗精神病药是维持治疗的较好选择 副作用少，尤其EPS少 对阴性症状更有效，生活质量提高 复发率低 巩固和维持治疗应做到时间延长、剂量充分 需探索预防复发的药物最佳剂量 需建立药物和心理社会干预的最佳结合方式,84,抑郁症药物治疗的现状,85,一、概述,自20世纪50年代，单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁剂（TCA）用于治疗抑郁症取得疗效，开辟了抑郁症药物治疗新时代。 此后，因MAOI类药物严重毒副反应，逐渐被TCA取代。从50年代到80年代，TCA在世界范围内已成为治疗抑郁症的首选药物，被称为第一代抗抑郁

33、药物，（又称为经典、典型、传统药物）。,86,80年代以来，5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIS）及其它新型药物用于临床，其疗效与TCA相似，副反应明显减少，安全性高，应用方便，形成第二代抗抑郁药物（又称为非典型、新型药物）。目前TCA、SSRI及其它新型药物已成为当今治疗抑郁症的主要药物。,87,二、抑郁症药物治疗,（一）急性期治疗：抑郁症急性期治疗的目的是通过治疗缓解症状，促进心理社会功能恢复。 1、初治： （1）治疗方法选择：抑郁症治疗包括药物治疗、心理治疗、药物治疗合并心理治疗、电休克治疗、光疗等。通常药物作为首选治疗方法，初治病人应用抗抑郁药物治疗大约45%60%有效。,88,（2）药

34、物选择：以下几项内容，可供选择药物时考虑。 A、抗抑郁药物分类：按药物作用机制可分为： 混合作用（TCA）：包括丙咪嗪、阿米替林、多虑平、去甲丙咪嗪、去甲替林、麦普替林等。 SSRIS：氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰。 选择性可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMA）：吗氯贝胺、溴法罗胺。 5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRI）：万拉法新、普罗替林。 NE再摄取抑制剂（NRI）：瑞伯西汀。 NE/5-HT选择性拮抗剂（NaSSA）：米安舍林、米它扎平。 5-HT拮抗再摄取抑制剂（SARI）：曲唑酮、尼法唑酮。 NE/DA再摄取抑制剂（NDRI）：丁氨苯丙酮。,89,90,91,抗抑郁药物

35、受体作用的临床效应：,摄取抑制作用 NE：缓解抑郁症状、震颤、心动过速、失眠、焦虑、 体低性低血、勃起和射精障碍，记忆障碍。 5-HT：缓解抑郁症状、胃肠道功能紊乱(厌食、恶心、 呕吐、腹泻)、焦虑、紧张不安、失眠、惊恐发 作、易激动、静坐不能、偏头痛、性功能障碍(性 欲减低、射精延迟)、锥体外系副作用。 DA：加剧精神病、精神运动性激越、缓解帕金森病。,92,受体阻滞作用,5-HT1：射精障碍 5-TH2：低血压、缓解偏头痛。 Ach： 口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、瞌睡、 认知损害、记忆障碍、恶化TD、青光眼、严重者谵妄。 H1： 镇静、瞌睡、体重增加、体位性低血压、认知损害、

36、精神活动协调损害、有坠落危险。 1： 瞌睡、体位性低血压、心动过速。 2： 阴茎异常勃起。 D 2： 锥体外系运动障碍、内分泌改变、性功能障碍。,93,C、药代动力学特点：药代动力学主要研究药物进入机体后的吸收、分布、代谢与排泄。各种抗抑郁药物的药代动力学有显著差异，这种差异具有重要临床意义。尤其药酶在药物代谢与药物相互作用有重要影响，可直接影响药物的疗效和副作用，选择药物时需要了解药物的药代动力学特点和药酶的影响。,94,Preskorn等（1994）报告，18例健康正常人服去甲丙咪嗪7天后达到稳态血浓度。第8天起并用氟西汀20mg/日或舍曲林50mg/日。结果发现并用氟西汀的受试者去甲丙咪

37、嗪血浓度明显增高，而并用舍曲林则无明显影响。这是由于药酶2D6被氟西汀抑制，而舍曲林对2D6无明显抑制作用。这一作用也明显影响药物清除，并用氟西汀时，去甲丙咪嗪清除时间延长300%，而并用舍曲林仅延长23%。,95,药物与药酶的相互作用，可分为药物影响药酶，引起酶诱导作用和酶抑制作用；药物被药酶代谢。由此可确定合并用药时，一种药物对另一种药物生物转化与清除的影响，从而确定药物在常规剂量时，有无蓄积，以及通过诱导或抑制对药物生物转化的影响，常用抗抑郁药物对药酶影响，见表2、表3。,96,97,98,D、病人状态 ：选择药物时，应注意精神症状特点，躯体状况及目前用药情况。 精神运动性激越或失眠的病

38、人，选择镇静作用较强的药物，如曲唑酮、米它扎平，在治疗初期受益，而长期治疗中易引起过度镇静。 精神运动迟缓的病人，适宜选用SSRI，万拉法新、丁氨苯丙酮、去甲丙咪嗪等镇静作用较轻的药物。 患心血管疾病或对抗胆碱能副作用敏感的病人（如老年人、糖尿病病人），选择药物最好在心血管系统或抗胆碱能反应较少的药物，如SSRI、万拉法新、丁氨苯丙酮。,99,伴有进食障碍（如厌食、贪食）的抑郁症病人或有癫痫者，不宜应用丁胺苯丙酮或麦普替林，因其可增加癫痫发作。 严重自杀抑郁症病人，不宜应用安全性低的药物，如阿米替林10倍于治疗剂量可致死。而舍曲林、西酞普兰、万拉法新较安全。 E、其它：要注意药物的安全性和耐受

39、性；使用方法简单，便于病人依从；初治尽量采用单一用药；费用与成本效益。,100,（3）疗程：各种抗抑郁药物起效缓慢，一般需要2周左右时间，注意避免过频更换药物。急性期治疗需68周。 （4）剂量：TCA首次剂量从低剂量开始，采取递增剂量，达治疗剂量。递增给药可依病人耐受情况，确定治疗剂量，可避免严重不良反应。一些新型药物如SSRI，丁氨苯丙酮较少需要调整剂量。有些药物如万拉法新，尼发唑酮，分次调整剂量是有益的。,101,（5）疗效评价：,症状评定：抑郁症药物治疗Frank提出5项标准。 有效（response）：对抗抑郁药物有效是急性期治疗的最初改善，病人症状评分有50%减分率。 缓解（remi

40、ssion）药物治疗有效，继续改善达到缓解。HAM-D评分降到7分以下，并维持至少三周，这个阶段是急性期治疗的终点。维持缓解是延续治疗的目的。 反复（relapes）：急性期治疗后症状缓解或在延续治疗中，HAM-D评分明显增加称为反复。 治愈（recovery）：抑郁发作在症状缓解46个月后称为治愈。 复发（recurrence）：症状缓解6个月后，再次发病称复发。,102,慢性化：导致慢性化常见高危因素是：,a.首次发作治疗前症状持续2年以上； b.急性期治疗后有残留症状； c.高龄首次发病； d.本次发病前有多次发病； e.有胸腺功能障碍。,103,心理社会功能评定：抑郁症可致社会功能损害

41、，对抑郁症治 疗疗效评价应包含社会功能的评价。用于抑郁症社会功能评定量 表常用的有三种，即 社会调节自我报告量表（Social Adjustment Seale-Self Report,SAR-SR）主要用于评定角色作用（工作、家庭等）。 社会适应自我评价量表（Social Adaptation Self-Evaluation Scale,SASS）主要用于评定自我感觉、动机和行为。 简式健康检查（Short Form Health Survey,SF-36）主要用于每天生活活动评价。,104,(6)残留症状：重性抑郁症经抗抑郁药物治疗约有1/3存在残留症状。残留症状存在是治疗的一种重要结果，

42、它强力预示抑郁症的反复与复发。Paykel等报告，抑郁症经治疗后，存在残留症状其反复率为76%，比无残留症状的反复率25%明显高。 残留症状主要是早醒，厌食、焦虑，负性思维内容（如自罪、无望）、活动受损，以HAM-D评分8分。对残留症状首要是预防，强调初治采用充分的剂量和疗程，必要时应用延续治疗和维持治疗。,105,（二）复治：,大约50%病人经过初治无效或不能耐受需要复治。初治失败，应在鉴别诊断后再确定复治方案。复治有以下几种方案供选择。 1、调整剂量：经充分治疗时间和剂量，一线抗抑郁药物治疗无效或部分有效的病人，增加剂量是最常用的方法之一。初治药物推荐常规剂量如果无不良反应；有快速药物代谢

43、史；血药浓度低者，适合增加药物剂量。如氟西汀常规用药每日20mg，可加至每日6080mg。舍曲林每日50mg,复治时剂量可增至150200mg/日。,106,2、更换药物：目的是为了提高初治部分有效或无效的病人疗效，改善因药物不良反应病人的依从性。更换药物较联合用药更易于接受，单药可增加依从性；单药比多药费用较少；换药可改变病人不能耐受的副作用。更换药物可由选择性作用药物，换为双重作用药物，或是减少特异性副反应Fredman等最近调查402名精神科医师，对SSRI治疗无效的病人（充分剂量，治疗8周或以上），最常选择的药物是双重作用药物，另一选择药物为丁氨苯丙酮，其有效率为44%。 SSRI治疗

44、无效，更换另一种SSRI药物不是首选方案，换药时常有急性停药反应，出现躯体和心理症状，尤其是短效作用的SSRI如帕罗西汀停药时应予注意。,107,3、增加增效剂：以下几种药物供选择应用：,碳酸锂，血锂浓度达0.40.8mEq /l，治疗23周后，使50%无效的病人有效； 甲状腺素，T32550ug；曲唑酮，50150mg/日； 丁螺环酮，刺激5-HT1A受体，1545mg/日； 中枢兴奋药，利他林1060mg/日； 受体阻断药，吲哚洛尔（Pindolol）2.515mg/日； 抗癫痫药物，卡巴喷丁6003000mg/日； 雌激素； 抗精神病药物。,108,（三）规范性应用程序与治疗方案,1、国

45、际精神药理学规范应用程序（IPAP） 2、药物治疗方案： 一线：首先SSRI或其它新型抗抑郁药物。二选在上述治疗无效 者，选用其它种类一种药物。对无效或部分有效病人增 加增效剂。 二线：选用双重作用机制的抗抑郁药物，如万拉法新，丁胺苯 丙酮；对于难治性抑郁症采用联合药物治疗。 三线：ECT、MAOI、TCA治疗。,109,三、维持治疗：包括延续期治疗和预防性治疗,（一）延续期治疗：延续期治疗是抑郁症状控制后，其潜在病理过程并未终止，症状恶化称为反复。延续期治疗目的是预防症状反复，继续改善心理社会功能。 抑郁症是一种复发率很高的疾病。Lehman(1988)随访抑郁症11年，复发率为78%。Kl

46、erman报告，抑郁症完全缓解后停止用药，1年内有65%出现反复。继续治疗半年反复率为15%，1年后有22%。延续期治疗可使20%50%的病人减少反复。,110,延续期治疗通常采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。延续治疗时间，取决于病人发作的自然病程。自然病程终结，则延续期治疗终止。一般为69个月，WHO最近推荐6个月是延续治疗的最低期限。Koran等报告，抑郁症病人经急性期治疗有效，但并没完全缓解，随延续治疗有46%最终缓解。与此相反，仍有19%病人症状没有缓解，应更换药物或增加药物治疗。延续治疗时，亦可见到短暂的症状恶化。,111,（二）预防性治疗：,急性抑郁症完全恢复68个月后，又出现

47、新的发作称为复发（recurrence）。维持治疗是用于预防疾病复发为目的的治疗，治疗时间可持续数年。抑郁症经急性期治疗8周后有4560%病人有效，完全缓解约30%，有15%可慢性化。有研究报告，首次抑郁发作恢复后，约有50%的病人可能再次出现抑郁发作。Keller等报告，抑郁症复发概率既往发作1次，复率60%；发作2次，69%90%复发。3次发作，则95%复发。由此可见，抑郁症是一种易复发、慢性疾病，需要长期维持治疗。,112,适应症：主要用于高复发的慢性抑郁病人。Basstrap指出，病人有躁抑症家庭史，近二年有二次发作，应进行维持治疗。单相抑郁症有以下高危因素，如高龄首次发病，伴有慢性躯

48、体疾病，有严重自杀企图，近期发病有严重功能障碍，既往治疗效果不佳者亦考虑维持治疗。Altamura复习文献指出，50岁以上首次发病，40岁以上有2次发作，3次抑郁发作者应考虑长期维持治疗。Ady认为,维持治疗的对象主要是慢性抑郁症，它包括有反复频繁急性发作；每次急性发作经治疗效果良好，停药后很快复发；有明显慢性化征象，尽管治疗仍有严重抑郁发作，或是经过治疗未完全恢复，抑郁症状持续存在，慢性抑郁症伴有强迫症、多发性硬化，类风湿性关节炎者。,113,药物选择：维持治疗应包括药物治疗，健康教育，症状观察和提供社会支持系统。其中药物维持治疗多继续采用急性期治疗有效的药物，相同的剂量。SSRI预防作用得

49、到肯定证实，尤其对单相抑郁症预防具有特殊的作用，长期应用耐受良好，脱落率低。其中氟西汀、舍曲林安全、有效，一天一次服用，优点较突出，有人推荐为维持治疗首选药物。长期应用可产生性功能障碍。尼法唑酮已被证实在抑郁症维持治疗，有肯定疗效。WHO专家组建议，在首次抑郁发作治愈后，应预防用药至少6个月；在第二次发作治愈后应预防用药23年；在出现第3次发作时，应考虑终身服药预防复发。,114,四、难治性抑郁症,难治性抑郁症的概念目前尚有争论，大多数指治疗困难，症状不典型，部分精神病性抑郁和老年抑郁症。在确定难治性抑郁症之前，应注意排除因药物剂量不足，治疗时间不充分，严重副反应导致病人不依从，而影响药物治疗

50、的效果。,115,处理方案选择：Frances提出，难治性抑郁症的处理 方案为： 调整治疗剂量和时间； 更换抗抑郁药物，若SSRI治疗无效，可换用NE再摄取抑制剂，如麦普替林、去甲替林，或换用双重作用药物，如万拉法新； 联合用药，加锂盐或MAOI； 锂引起甲状腺功能低下或提高TSH（促甲状腺素）； 电休克治疗：对于难治性抑郁症仍是最佳选择之一。尤其适用于自杀病人，其疗效高、起效快。,116,难治性抑症联合治疗：,TCA加锂盐，Austin等（1991）认为，TCA加锂盐对难治性抑郁症是最好的方法； SSRI加锂盐，Dinan等（1993）对舍曲林治疗无效病人，应用舍曲林加锂盐，有63%显示肯定

51、疗效。Baumann等（1996）对西酞普兰治疗无效，采用西酞普兰加锂盐60%有效，而西酞普兰加安慰剂14%有效； 丙咪嗪加米塞林联合治疗疗效明显优于单用丙咪嗪。,117,抗郁症药加抗精神病药物，Spiker等报告，对精神病性抑郁单用阿米替林好转率41%，单用奋乃静19%，两药联合应用78%有效。对于伴有精神病性症状的抑郁症，合并舒必利、奋乃静、甲硫达嗪可提高疗效。最近有报告氟西汀与奥氮平合并治疗难治性抑郁症，有效率可达60%以上。而单用氟西汀或奥氮平的疗效仅有20%。 两种抗抑郁药联合应用，应选取两种药物作用机制相差较大的药物，如TCA+SSRI，TCA+其它新型药物。而SSRI与经典的MA

52、OI的使用则属于禁忌。,118,五、副反应与停药反应,（一）抗胆碱能副反应：以TCA明显，表现口干、便秘、视力模糊、心动过速、尿潴留、恶化青光眼、麻痹性肠梗阻。新型如SSRI等较轻。 （二）心血管系统副反应：体位性低血压、心电图改变（如ST-T、Q-T、PR间期延长）、心律失常、房室传导阻滞，恶化心脏病，尤其TCA影响较大。 （三）癫痫：以麦普替林常见,119,（四）性功能障碍：SSRI治疗中可有阳萎、射精延迟、性快感缺失、性功能低下。 （五）精神方面改变：TCA有诱发躁狂；多虑平、阿米替林引起过度镇静，此外TCA由于中枢抗胆碱能效应可致兴奋、激越、认知功能损害，记忆损害，记忆损害，严重者可致

53、谵妄。,120,（六）停药反应：应用TCA与MAOI治疗中,在突然停用药物时，出现躯体和心理症状，已早有报告。随着SSRI的广泛使用，同样发现因停药而出现一系列症状，被称为停综合征。常见症状躯体症状： 平衡失调（头昏、眩晕、共济失调）； 胃肠道症状（恶心、呕吐）； 流感样症状（倦怠、疲乏、寒战、肌痛）； 感觉障碍（感觉异常、电击感、烧灼感、紧绑感）； 睡眠障碍（失眠、多梦）； 其它（头痛、出汗、面潮红）等。,121,心理症状： 焦虑易激惹； 阵发性哭泣； 烦躁不安； 思维迟钝、心境低落； 攻击性、冲动性行为； 意识障碍等。症状多在停药13天内出现，持续12周，最长不超过3周。大多数病人的症状轻

54、微、短暂。若恢复原用药物，症状可以缓解。,122,有关SSRI停药反应的发病机制尚不清楚，大量临床资料表明，药物半衰期越短，停药反应发生率越高。氟西汀及其活性代谢物的半衰期最长，很少引起停药反应。,123,处理措施：,医师对停药反应应有充分认识，并向病人与家属说明停药反应，出现反应及时报告医师； 注意停药反应与抑郁症的复发和药物副作用的区别； 对于急性症状，可恢复原有抗抑郁药剂量和减药或停药的速度； 除氟西汀外，其它SSRI类药物均应逐步减药，不可骤然停药； 可换半衰期长的抗抑郁药物如氟西汀。,124,Henry调查1985-1989年英国每百万张处方的死亡人数，以此表示致死中毒指数。 致死中毒指数,125,停药反应 戒断症状产生于大多数抗抑郁药突然停药后，主要表现为睡眠障碍、激惹、焦虑、恶心、出汗和意识模糊等。 在SSRI中戒断症状发生情况有明显差异，其中帕罗西汀最高，百忧解最低。英国每一百万张处方中SSRI戒断报道例数,126,停药后各种症状的发生率（）,