双磷酸盐治疗mm专家共识ppt课件

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1、双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病专家共识（2010版）,背 景,缺乏多发性骨髓瘤骨病的诊治指南 本专家共识的目的是建立国内相对统一和规范的多发性骨髓瘤骨病的诊断标准、治疗原则，提高我国多发性骨髓瘤骨病诊治水平,目录,前言 多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病诊断 多发性骨髓瘤骨病治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,目录,前言 多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病诊断 多发性骨髓瘤骨病治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,多发性骨髓瘤骨病的定义,多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）骨病是指由于骨骼破坏导致的病理性骨折、压缩性骨折、高钙血症以及骨痛。 多发性骨髓瘤

2、骨病是多发性骨髓瘤最常见的并发症之一,专家共识的产生原则,多学科的专家参与：血液科、放射科及同位素室、生物统计、医药界代表等； 通过回顾公开发表的文献（到2010年6月为止）和药厂提供的处方资料起草； 根据文献或资料的可信等级确定本共识； 对现有资料不足但临床意义较大的问题采用“专家共识”的方法解决。,目录,前言 多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病诊断 多发性骨髓瘤骨病治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,多发性骨髓瘤骨病概述,多发性骨髓瘤是骨病发生最高的疾病之一，发生率可达70%95% 多发性骨髓瘤的发生率国内无确切流行病学资料，美国45/10万/年 中位生存时间654个月 病因主

3、要是RANK/RANKL系统的平衡被打破，导致大量破骨细胞激活因子释放增加，如白细胞介素（IL）-1、肿瘤坏死因子(TNF)和、甲状旁腺相关蛋白(PTHrP) 、肝细胞生长因子( HGF) 、IL-6等 约2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊 20 %30 %的患者出现高钙血症的症状，如乏力、恶心等,Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment strategies. Cancer Treat Rev, 2001, 27(3):165-176.,目录,前言 多发性骨髓

4、瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病诊断 多发性骨髓瘤骨病治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,多发性骨髓瘤的临床表现,多发性骨髓瘤骨病的临床表现包括： 病理性骨折 压缩性骨折 高钙血症 骨痛,多发性骨髓瘤骨病诊断,普通X线摄片：对颅骨、肋骨、脊柱、骨盆及四肢长骨进行普通X线摄片是诊断骨病的常规标准检查。 放射性核素骨扫描（ECT）检查：在多数病例，骨扫描没有必要作为多发性骨髓瘤骨病的常规检查，但对于肋骨、椎体及胸骨的骨损害则较敏感。 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18-FDG PET）:比普通X线更敏感。 （核）磁共振(MRI)：比普通X线更敏感，有助于病变定位、脊髓压迫的确诊 证据

5、级别：II 推荐级别：A,X线摄片,在普通X线检查中多发性骨髓瘤既可表现为局部的溶骨改变，也可为广泛的骨质疏松 确切的诊断依据是多发溶骨改变和/或伴有骨折的严重骨质疏松 普通X线检查难以发现早期病变，约20%普通X线检查阴性的病人通过其他检查可发现骨髓瘤活动的证据,Durie BG, Waxman AD, DAgnolo A, et al. Whole-body (18)F-FDG PET identifies high-risk myeloma. J Nucl Med, 2002, 43(11):1457-1463.,CT扫描,CT扫描不仅可发现早期骨质破坏，而且可发现病程中出现的溶骨病变。

6、 但CT扫描不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。,Horger M, Glaussen CD, Bross-Bach U, et al. Whole-body low-dose multidetector row-CT in the diagnosis of multiple myeloma: an alternative to conventional radiography. Eur J Radiol, 2005, 54(2):289-297.,ECT检查,ECT能一次显示全身骨骼，较普通X线检查敏感。 ECT的特异性不高，任何原因引起的骨质代谢增高均可导致放射线浓聚征象，

7、需注意鉴别。,MRI检查,MRI检查能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨部位。在可疑溶骨部位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上，MRI具有重要的诊断意义1 MRI主要反映骨髓瘤的骨髓浸润，并不是直接发现骨质破坏2,Walker R, Barlogie B, Haessler J, et al. Magnetic Resonance Imaging in Multiple Myeloma: Diagnostic and Clinical Implications. J Clin Oncol, 2007, 25(9):1121-1128. Zamagni E, Nanni C, Patriarca

8、F, et al. A prospective comparison of 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography, magnetic resonance imaging and whole-body planar radiographs in the assessment of bone disease in newly diagnosed multiple myeloma. Haematologica, 2007, 92(1):50-55.,PET检查,PET检查不仅可有效地检查出骨髓瘤

9、的活动，另一优点是全身范围的扫描1,2 PET可检测骨髓瘤的活动，CT扫描能发现骨质破坏，PET-CT是检测多发性骨髓瘤伴骨骼破坏的良好手段 PET-CT因价格昂贵，仅在必要时应用,Smith A, Wisloff F，Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451. Ohimann C, Heidenreich A. Support Care Cancer 2003;11:396,骨标记物和骨密度

10、检测,有条件的单位可以开展骨吸收与骨形成的标记以及骨密度检测用于多发性骨髓瘤骨病诊断的研究和应用,Bataille R, et al. Excessive bone resorption in human plasmacytomas: direct induction by tumor cells in vivo. Br J Haematol, 1995, 90(3): 721-724. Abildgaard N, Brixen K, Kristensen JE, et al. Assessment of bone involvement in patients with multiple m

11、yeloma using bone densitometry. Eur J Haematol, 1996, 57(5): 370-376.,目录,前言 多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病的诊断 多发性骨髓瘤骨病的治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,多发性骨髓瘤骨病的治疗手段,化疗 双膦酸盐类药物治疗 局部放疗 手术治疗 止痛,除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，否则更容易发生脱钙，应鼓励患者进行适当的活动，如步行和游泳等，但应避免剧烈运动或对抗性运动。有脊柱病变的患者应卧加有软垫的硬板床，预防脊柱骨折导致的脊髓压迫。,化疗,标准化规范化的化疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和

12、最重要的部分 通过化疗，延缓多发性骨髓瘤疾病的病理进程，避免骨质破坏的进一步加重，达到治疗骨病的作用 许多病人在接受化疗后，骨痛可以明显减轻,双膦酸盐类药物治疗,对于多发性骨髓瘤骨病，建议使用双膦酸盐，也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。 证据级别：II 推荐级别：A,双膦酸盐类药物治疗,适应症： 平片显示溶骨性改变：对于经平片证实有溶骨性破坏的多发性骨髓瘤患者，推荐予以每月一次双膦酸盐 骨平片或骨无机质密度测量提示骨量减少 高钙血症 ：中重高钙血症（校正后血钙2.9mmol/L）需立刻使用双膦酸盐，并同时静脉水化，必要时加用速尿 孤立性浆细胞瘤：不推荐使用 未定性单克隆丙种球蛋白血症（M

13、GUS）：不推荐使用,双膦酸盐类药物治疗,常用双膦酸盐的推荐用法： 疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降1,E. Terpos, O. Sezer, P. I. Croucher et al. The use of bisphosphonates in multiple myeloma: recommendations of an expert panel on behalf of the European Myeloma NetworkAnn Oncol.2009 Aug;20(8):1303-17.,双膦酸盐类药物治

14、疗,双膦酸盐的选择： 目前在多发性骨髓瘤上研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸、帕米膦酸和唑来膦酸等。他们各自的优缺点与使用方便程度、不良反应和成本有关。应综合上述优缺点使用，尤其应注意肾毒性和潜在的下颌骨坏死的可能。,MRC IX研究,多中心，多重比较，III期随机临床研究 目的：不仅评估沙利度胺加入诱导化疗以及维持治疗中是否能够获益，同时也比较了化疗基础上唑来膦酸与氯屈膦酸的疗效 入组了1970例新诊断多发性骨髓瘤患者（ISS分期I，II，III），其中1960例患者可评估 在接受化疗基础上随机分为2组接受唑来膦酸（4mg/月）或者氯屈膦酸（每天口服1600mg）治疗至少至疾病进展,MRC I

15、X研究,研究终点： 主要终点：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、总缓解率(ORR) 次要终点：骨相关事件（包括发生SREs患者比例，至首次SREs时间）、安全性、生活质量,MRC IX研究中位3.7年随访结果显示：ZOL较CLO明显降低SREs发生风险，改善无进展生存和总生存期 研究还显示，唑来膦酸比氯屈膦酸更显著减少新发溶骨病灶和获得更高的缓解率，不良事件发生率相当。该研究首次证实了双膦酸盐头对头研究中，唑来膦酸优于氯屈膦酸，同时也支持了唑来膦酸的抗肿瘤作用,MRC IX研究结果,ZOL:唑来膦酸；CLO:氯屈膦酸；SREs:骨相关事件,Gareth J. Morgan et al.

16、 Amercian Society of Clinical Oncolgy Anuual Meeting 2010 abstract 8021 Gareth J. Morgan et al .European Hematology Association Annual Meeting 2010 abstract 8021,局部放疗,对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，可采用局部放疗，可以有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛1,2 单次放疗（通常是8Gy）的作用与分次放疗作用相仿。对长骨骨折的患者来说，局部放疗可以有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈

17、合3 建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折，推荐剂量为810Gy/次,Bosch A, Frias Z. Radiotherapy in the treatment of multiple myeloma. Int J Rad Onc Biol Phys, 1988, 15(5):1363-1369. Adamietz IA, Schober C, Schulte RWM, et al. Palliative radiotherapy in plasma cell myeloma. Radiother Oncol, 1991, 20(2): 111-116. Smith A

18、, Wisloff F，Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451.,手术治疗,若出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况，可能需要矫形外科协助治疗 对发生长骨病理性骨折的患者，可行骨内固定术 若由于脊椎压缩性骨折引起腰背部持续性疼痛，经化疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术,手术治疗椎体成形术,椎体成形术是在局麻和轻度镇静剂下，在X线投射引导下将聚甲基丙烯酸

19、酯或等量的生物材料经皮注入椎体 可以同时行几个椎体成形术 这个方法可以缓解骨痛和增加骨强度，但不能恢复椎骨高度,Smith A, Wisloff F，Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451,手术治疗椎体后凸成形术,椎体后凸成形术是一种新的有效的缓解骨痛的方法 经皮将一个扩张小球囊注入椎体内，使椎体恢复原来高度，将球囊取出并注入骨水泥填充空洞 此方法可重塑椎体高度，从而不仅缓解有效的缓解急性疼

20、痛，还能改善被压缩的椎体的结构完整 1，但难度大风险较高，需要慎重选择 建议：长骨骨折需要行固定术；若出现持续性腰背疼痛，可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术，但手术者必须经过培训且熟练该技术,1. Smith A, Wisloff F，Samson D, et al. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4): 410-451,止痛剂的使用,若患者出现严重疼痛时需选择止痛药物 止痛药的用药剂量应作为临床治疗正式记录的一部分。这些记录可以作为疼痛

21、治疗评估的一个半定量指标。止痛需求的减少往往意味着治疗有效 处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或要小心使用非甾体类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用,Niscola P, Arcuri E, Giovannini M, et al. Pain syndromes in haematological malignancies: An overview. Hematol J, 2004, 5(4): 293-303,目录,前言 多发性骨髓瘤骨病概述 多发性骨髓瘤骨病诊断 多发性骨髓瘤骨病治疗 双膦酸盐治疗多发性骨髓瘤骨病的安全性,双膦酸盐类药物常见

22、副作用,感冒样症状 胃肠道症状（主要是口服制剂） 眼部副反应 颌骨坏死 贫血 肾功能异常 注：颌骨坏死和肾脏损害尤其应引起临床医师的重视,肾功能损害,发生率为9%15% 试验研究表明，肾毒性具有剂量和时间依赖性 目前认为继发于急性肾小管损伤是肾毒性的一个发病机制 推荐每次使用双膦酸盐前，以及在用药过程中需要动态监测肾功能，尤其是在每次给药前要保持水化状态，根据肌酐清除率调整药物剂量1,2,Berenson JR., Hillner BE, Robert A. et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guide

23、lines: The Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma. J Clin Oncol, 2002, 20(17): 3719-3736. Berenson JR.: Recommendations for Zoledronic Acid Treatment of Patients with Bone Metastases. Oncologist, 2005, 10(1): 52-62,用药过程的监测,对于血清肌酐500mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常 证据级别：II 推荐级别：A,双膦酸盐应用的肾脏监测指南,首次注射使用双膦酸盐前710天

24、应进行血肌酐的监测，以作为基线血肌酐，以后每次注射前应复查 当血肌酐升高超过基线水平的50%，或者正常基线血肌酐水平者升高0.5mg/dl（或绝对数值1.4mg/dL）或异常基线血肌酐水平者升高1.0mg/dl，治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内 此过程通常需要数周甚至数月,Berenson JR., Hillner BE, Robert A. et al. American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guidelines: The Role of Bisphosphonates in Multiple Mye

25、loma. J Clin Oncol, 2002, 20(17): 3719-3736. Berenson JR.: Recommendations for Zoledronic Acid Treatment of Patients with Bone Metastases. Oncologist, 2005, 10(1): 52-62,肾功能损害,在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物，这包括非甾体类抗炎药，沙利度胺，放射性造影剂等。如果不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。 在多发性骨髓瘤的疾病进程中经常伴随着肾功能不全，有时候肾功能恶

26、化到需要血液透析的程度，在这种情况如何使用双膦酸盐缺乏足够的相关资料。考虑到双膦酸盐的肾毒性，在长时间使用减量的双膦酸盐时亦需谨慎。,使用双膦酸盐的操作指南,氯屈膦酸盐(clodronate) ：如果肌酐清除率1030 ml/分钟，剂量减半；如果 10 m l/分钟，忌用 帕米膦酸盐(pamidronate)：如果肾功能不全，输注速度减慢(20mg/小时 ) 唑来膦酸(Zoledronic acid) ：每次输注前，检测肌酐，确保水化；如果肌酐清除率介于6030ml/分钟，根据产品说明书调整剂量；肌酐清除率30ml/分钟，禁用,1.Body JJ , et al. Ann Oncol 2003

27、; 14(9): 1399-1405. 2.Bell R, et al. Eur J Cancer Supplements, 2004, 2(3):132. 3.Body JJ, et al. Br J Cancer , 2004, 90(6):1133-1137. 4.Lucia Antras, et al. Presental at the 8th Valedictory Workshop on Bisphosphonates:Davos,Switzerland,22-24 March 2006. 5.Smith A, Wisloff F, Samson D; UK Myeloma For

28、um; Nordic Myeloma Study Group; British Committee for Standards in Haematology. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Br J Haematol, 2006, 132(4):410-451.,双膦酸盐相关颌骨坏死（ ONJ）,长期使用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的ONJ发病率为1.812.8% 尽管针对ONJ的报道日益增多，但绝大多数资料为病例报道和回顾性分析，报告的患病率差别很大，需要前瞻性的研究统计使用双膦酸盐

29、患者的ONJ发病情况。,ONJ的病理机制,双膦酸盐可抑制破骨细胞活性，进而抑制骨骼重塑 破骨细胞活性及骨骼重塑受抑进一步影响了新骨合成 双膦酸盐可改变骨内的血流供应和血管形成从而影响新骨形成 发生ONJ患者具有基因易感性,导致ONJ的危险因素,药物相关性因素： 双膦酸盐的药效，用量以及总疗程 局部因素： 牙槽外科手术：如拔牙、牙周手术、牙种植术 口腔局部感染：如牙周脓肿 全身因素 高龄 伴发癌症 诊断癌症的同时发生骨质破坏或者骨质疏松 其他因素：激素类药物、吸烟饮酒、药物治疗,ONJ临床特点,双膦酸盐所致的骨坏死，最常累及的部位为上下颌骨 典型的临床表现为继发于感染区域的骨质暴露，坏死骨质周围

30、的牙龈和口腔黏膜发炎并有触痛 坏死骨质表面的微小骨折所产生的锐利边缘很容易使其周围的软组织和舌的外侧缘受伤，导致口腔溃疡和持续的疼痛 如果附近的牙齿患有牙周疾病，骨质坏死区域则很容易累及这些区域，最终导致牙齿松动而需拔牙。坏死区以外的骨质亦很容易受累，可表现为同急性骨髓炎类似的死骨形成，并失去神经支配 严重的病例会导致上颌骨或下颌骨的病理性骨折,ONJ临床分期,根据疼痛、骨质暴露及牙龈肿胀程度、对抗生素冲洗的反应、 是否应用清创术及静脉抗生素，将ONJ分为三期：,ONJ的诊断,当患者符合以下三条诊断标准时即可确诊： 正在进行或既往曾经进行过双膦酸盐的治疗 持续8周以上的颌面骨质暴露，伴有疼痛、

31、溢脓和肿胀 既往未进行过颌骨放疗。对于骨质暴露未达8周的患者可疑诊为ONJ，此类患者应密切随访以明确诊断,ONJ的治疗,一旦患者确诊为ONJ，治疗目标以减轻疼痛，控制软组织感染以及阻止骨骼的继续损害为主 对于发生ONJ后的双膦酸盐选择策略： 目前还没有确切的文献推荐是否停用、继续应用或间断应用双膦酸盐治疗 由于双膦酸盐的代谢时间长，很长时间都会保持较高浓度，故目前还不能判定改变双膦酸盐的剂量、用药时间或类型是否可以影响ONJ的发生率，应根据患者使用双膦酸盐治疗的获益和风险情况进行具体分析 在发生ONJ后，用帕米膦酸钠代替唑来膦酸钠并延长间隔给药时间，也许可以起到一定作用,ONJ的治疗原则,对于

32、ONJ尚无统一的标准化治疗准则 抗生素、口腔清洗剂、暂时停用双膦酸盐和去除松动的坏死骨片对一些患者有一定效果 广泛使用的坏死组织外科切除或清创术到目前为止证明是无效的，甚至是有害的。,ONJ的预防原则,患者在接受双膦酸盐治疗前应进行口腔检查，如去除化脓的不能修复的牙齿和受损的牙周组织，检查义齿是否合适等 在治疗过程中要保持良好的口腔卫生，所有患者均应被告知可能发生的并发症和避免有创的牙科操作，积极处理牙齿感染等 一旦开始了持续的双膦酸盐治疗，患者应定期进行口腔检查 一般处理：对怀疑发生颌骨坏死的患者，无论是否存在活动性感染，抗生素治疗通常是有益的，如果佩戴了可移动的义齿，夜间应去掉，也应随时调整义齿以减少对软组织的损伤和刺激,Thanks！,