β阻滞剂在冠心病及心衰中的应用

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1、阻滞剂在冠心病及心衰中的应用中国医科大学附属一院贾大林,-阻断剂的临床应用 一、冠状动脉粥样硬化性心脏病 二、心力衰竭 三、高血压 四、心律失常 五、心脏猝死的预防 六、其他:二尖瓣脱垂、肥厚性心肌病、妊娠期间的抗心律失常治疗,讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,-B作用机理,降低心肌氧耗 心率，心肌收缩力，血压 增加冠脉血流灌注 心率，冠脉舒张充盈时间延长 增加心内膜下缺血心肌血流再分布 心外膜心内膜分流 改善心肌能量代谢 阻断b1，脂肪分解 ，游离脂肪酸 减少心律失常，氧耗,降低动脉粥样斑块破

2、裂危险 (AJC, 1990) 降低了心室破裂(AMI)可能的发生(ISIS-I) 抗心律失常作用,降低室颤发生 其它： 微血管损伤，溶酶体膜稳定 血小板聚集,作用机理(续),讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,COURAGE,Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Guideline-Driven Drug Evaluation,William E. Boden, M.D., et al.N Engl J Med

3、2007;356:1503-16.,理想药物治疗方案联合或不联合PCI治疗稳定性冠心病,COURAGE结论,William E. Boden, M.D., et al.N Engl J Med 2007;356:1503-16.,作为稳定性冠心病的初始治疗，在理想药物治疗的基础上进行PCI，不能降低死亡、心梗或其他重要心血管事件（As an initial management strategy in patients with stable coronary artery disease, PCI did not reduce the risk of death, myocardial in

4、farction, or other major cardiovascular events when added to optimal medical therapy.）,我们的目标是改善CAD病人的健康 在过去数年里尝试发展更好的药物，特别是抗血小板制剂、抗凝药物、他汀、ACEI，以及PCI实际效果有很大的改观，但阻滞剂仍然是冠心病和心衰的基本的治疗,CAD的处理:,ACC/AHA/ACP慢性稳定性心绞痛2002/2004,冠心病治疗药物： 降低死亡率/发病率：阿斯匹林、ACEI、阻滞剂、他汀 缓解症状： 阻滞剂 / 硝酸酯 钙拮抗剂（使用阻滞剂 / 硝酸酯仍有症状的患者， 可以将钙拮抗剂

5、作为二线或三线药物使用）,抗心绞痛药物选择顺序： 钙拮抗剂 硝酸盐,ESC共识 阻滞剂治疗慢性稳定缺血心脏病,有心肌梗死史 改善存活率 I A 减少再梗 I A 预防/控制缺血 I A 无心肌梗死史 改善存活率 I C 减少心梗 I B 预防/控制缺血 I A,比索洛尔总缺血负荷研究（TIBBS） 有临床意义的结论,康忻显著降低心肌缺血总负荷/晨间缺血高峰,康忻对预后具有显著影响,比索洛尔总缺血负荷研究（TIBBS） Follow-Up 有临床意义的结论,康忻 缓释硝苯吡啶,35 25 15 0,22.1,33.1,Von Arnim Th et al. JACC 1995;5:335-371

6、,事件发生率（%）,临床常用治疗心绞痛药物,-阻滞剂是唯一既改善症状,又能显著降低死亡率的抗心绞痛药物,A 硝酸酯类,B 钙拮抗剂,C -阻滞剂,A + B,以改善心绞痛症状为主，对远期降低死亡率尚无确切证据,A + B,C,欧美稳定性心绞痛指南,抗心肌缺血药物选择顺序 1、受体阻滞剂 2、CCB（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意） 3、硝酸酯（受体阻滞剂禁忌或疗效不满意）,中国应用抗心绞痛药物的现状,1、硝酸酯类 2、阻滞剂（可能对于醣脂代谢影响、负性肌力和负性频率作用的顾虑，对于指南和阻滞剂循证证据认识不够） 3、CCB,阻滞剂剂量达标的标志,静息心率：5060次/分钟 心率未达标： 1、无其他

7、不良反应继续增加阻滞剂剂量 2、患者不能耐受减少阻滞剂剂量或换用其他抗心绞痛药物 心率达标： 1、症状控制继续长期使用阻滞剂治疗 2、症状控制不满意加用其他抗心绞痛药物,讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,ACC/AHA指南：UAP和NSTEMI药物治疗的类建议（2002年修订版）,抗血小板：首选阿司匹林（无禁忌证者） 抗凝：静脉使用肝素或皮下注射低分子肝素 受体阻滞剂 ：及早使用（无禁忌证者） 钙拮抗剂：若b受体阻滞剂禁忌且心肌缺血频发时用 ACEI：用于合并糖尿病和/或左心室收缩功能异常的确诊

8、冠心病患者 调脂药：用于LDL-C100mg/dl的确诊或拟诊冠心病患者（目标100mg/dl,高危患者mg/dl ） 硝酸甘油：舌下、喷雾、静脉,2007年UA/NSTEMI指南,I类: 如果有进行性胸痛，并且没有禁忌证，口服受体阻滞剂，必要时静脉注射(证据水平B)。 频发性心肌缺血并且受体阻滞剂为禁忌时，在没有严重左心室功能受损或其他禁忌时,可以开始非二氢吡啶类钙拮抗剂(如维拉帕米或地尔硫卓)治疗(证据水平B)。,常规治疗问题,受体阻滞剂 高危患者死亡、心梗、中风减少2530，减轻心绞痛症状 无ST段抬高的ACS研究较少 类适应症 无禁忌症应当首选,UA用钙拮抗剂适应症 用-B，硝酸盐仍有

9、心绞痛发作 合并高血压 冠状动脉痉挛 不能耐受-B时可用verapamil或diltiazem,讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,阻滞剂早期治疗AMI的疗效 28项临床试验汇总分析（n27000）,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,ESC共识 - 阻滞剂治疗AMI,口服给药 所有没有禁忌症的病人 I A 静脉给药 缓解缺血疼痛 I B 控制高血压，窦性心动过速 I B 心源性猝死一级预防 I B 持续室性心动过速 I C 室

10、上性心动过速 I C 限制梗死面积 IIa A 所有没有禁忌症的病人 IIb A,Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,治疗AMI时 -阻滞剂使用策略,急性心梗时要争取在最短的时间内达到最大的 -受体阻断作用 冠脉闭塞6小时之内，形成50%的梗死心肌； 12小时， 75%； 18-24小时， 几乎100% 室颤等恶性心律失常的也最常发生在起病的最初数小时内,MI后冠状动脉血运重建患者： -阻滞剂是否有益？,美国50个州的回顾性调

11、研，总样本量234 769例 84 457例65岁，确诊AMI，存活出院 住院期间8 482例患者（10.0%）接受CABG， 13 997例患者（16.6%）接受PTCA 出院时用与不用-阻滞剂患者的 1 年死亡率分别为12.3%和23.6%（p0.001） 使用-阻滞剂的1年相对死亡率（接受CABG、PTCA和未接受冠脉重建三组间无显著差别）,Chen J, et al. Arch Intern Med 2000, 160(7):947-52,讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,ESC指南 -

12、 阻滞剂心梗后二级预防,所有没有禁忌症病人，无限期使用 I A 改善存活率 I A 预防再梗死 I A 心源性猝死的一级预防 I A 预防/治疗晚期室性心律失常 IIa B AMI后即使已经使用阿司匹林、溶栓治疗或血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），长期使用受体阻滞剂也可以降低病残率和病死率。提高存活率20%25% 每年治疗100例病人减少1.2例死亡，减少0.9例再梗死,Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,中华医学会UAP诊

13、断和治疗建议2000 不稳定心绞痛必须使用足够剂量阻滞剂 应使用心脏选择性阻滞剂,讨论内容,阻滞剂作用机理 稳定性心绞痛 不稳定性心绞痛，NSTEMI 急性心肌梗死 心肌梗塞后二级预防 死亡率 再梗塞 慢性心力衰竭,MERIT-HF, AHA nov 98,31,CHF的早期治疗为什么非常重要?,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,1 Year,2 Years,3 Years,Relative contribution,Sudden death,Progressive heart failure death,Time after diagnosis,0,2,4

14、,6,8,10,0,3,6,9,12,481,467,440,373,485,473,452,384,Time (months),N at risk,505,505,Bisoprolol-first,Enalapril-first,% sudden death,Bisoprolol-first vs enalapril-first: 16 versus 29 sudden deaths; HR 0.54; 95% CI 0.29-1.00; P=0.049 2.6% ARR,CIBIS III Sudden Death First Year,意向治疗 (ITT) 人群,50,60,70,80,

15、90,100,0,6,12,18,先使用比索洛尔,先使用依那普利,按方案治疗(PP)人群,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,主要联合终点(总死亡率和总住院率),% 无终点事件,% 无终点事件,B/E 比 E/B 163例 比 165 例 HR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) 非劣性 P=0.046,B/E 比 E/B 178例 比 186例 HR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) 非劣性 P=0.019,月,月,在按方案治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利 在意向治疗人群，先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利,3% 危险下降,6% 危

16、险性下降,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,整个研究期间CHF恶化,先使用比索洛尔在治疗早期具有增加 CHF 恶化的趋势，这是由于早期和暂时的负性肌力作用所致。,时间 (月),70,75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,B/E,E/B,单药治疗期末累计生存率,先使用比索洛尔在早期阶段（并持续）具有改善生存率的趋势,时间 （月）,75,80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,6,B/E,E/B,先使用比索洛尔在降低死亡率和总住院率方面与先使用依那普利具有临床可比性,主要终点 PP分析,40

17、,50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,B/E,E/B,时间 (月),% 无事件,对将来的启示,Willenheimer et al. Circulation. 2005;112:2426-2435.,ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭,有症状、稳定、LVEF降低 NYHA IIIV(改善生存率) I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不良 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不良 I B CHF 收缩功能尚好 （降低心率) IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 I A,Expert consensus document

18、on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,哪些病人需要使用阻滞剂？ 所有慢性、稳定心力衰竭 没有禁忌症（症状性低血压或心动过缓、哮喘） 可能获得的益处是什么？ 主要是降低死亡和心血管病再住院率 部分病人可改善症状,ESC共识 - 阻滞剂治疗慢性心力衰竭,Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,受体阻滞剂处方顾虑,心衰加重

19、？ 低血压？ 液体潴留？ 心动过缓？ 房室传导阻滞？ 醣脂代谢影响？ 医生责任心？,体液潴留消退 (适当使用利尿剂) 开始ACE-I治疗，如果没有禁忌症 病情稳定，无论住院或门诊 NYHA IV级 / 严重CHF 需要专业医师指导 审核其他治疗，避免维拉帕米、地尔硫卓、抗心律失常药物、非甾体抗炎药 监测：心力衰竭症状 体液潴留：每日称体重、体重增加时加利尿剂 低血压 心动过缓,ESC共识 - 阻滞剂治疗 慢性心力衰竭何时开始治疗？,Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal

20、 (2004) 25, 13411362,2004 ESC共识 阻滞剂治疗心力衰竭,“小量开始, 缓慢加量” 美托洛尔控释制剂 12.5-25mg QD 每2周剂量加倍至200mg QD 卡维地洛 3.125mg BID 每2周剂量加倍直至 25mg BID 比索洛尔（康忻） 1.25mg QD 每2周剂量加倍直至 10mg QD 利尿剂用量可能需要增加,减量/停药: 出现症状/不良反应且其他措施无效； 病情稳定时一定考虑复用/增加剂量 必要时请专科医师 症状性低血压 (头晕) 考虑停硝酸盐、钙拮抗剂和其他血管扩张剂；没有体液潴留体征/症状考虑减少利尿剂 症状/体征加重 (呼吸困难、乏力、水肿

21、、体重增加) 利尿剂或/和ACE-I剂量加倍；增加利尿剂无效时可减少BB； 观察1-2周，无改善请专科医师 严重恶化时BB剂量减半；停BB (很少需要，专科医师会诊后),Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers. European Heart Journal (2004) 25, 13411362,ESC共识 - 阻滞剂治疗 慢性心力衰竭可能遇到的问题,最大预期剂量不是根据病人对于 治疗的反应来调整的,不可因为症状改善而停止增加剂量 不可因为症状没有改善而停止治疗 不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量 应当给予临床试

22、验有效剂量长期治疗,2005年欧洲心脏学会(ESC)急性心力衰竭诊断治疗指南,阻滞剂临床应用： 在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。 推荐强度b级，证据水平C 然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。 推荐强度a级，证据水平B 慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后） 应当开始使用受体阻滞剂。 推荐强度级，证据水平A,重要地位,严重不足 ,？,！,医生为什么不给病人受体阻滞剂治疗?,病人有 COPD 病人有糖尿病 中国病人只能耐受低剂量,对副作用和耐受性

23、的担忧:,康 忻 (原名“康可”) Concor 卓越的b1受体阻滞剂,不同于其它-B的特色,水脂双溶 平衡清除 高选择性,水脂双溶的优势,最佳的药代动力学特性,Borchard U. -Rezeptorenblocker, Klinik und Praxis, Aesopus Verlag 1996,肝肾双通道平衡清除,肝肾双通道代谢,比索洛尔,高选择性带来的优势,更确凿的心脏保护更多获益 更少的副作用更多人群获益,肾上腺能受体分布和生理作用,器 官 优势受体 生理作用 心 肌 1 2 心肌收缩力加强，心率加快 支气管平滑肌 2 支气管扩张 血管平滑肌 1 血管收缩 2 血管收缩 2 血管舒

24、张 1 血管舒张 泌尿生殖器官平滑肌 1 肌肉收缩 2 肌肉舒张 脂肪组织 2 抑制脂解 2 1 刺激脂解,血小板 2 聚 集 肝 脏 2 糖原分解 2 糖原分解 胰 腺 2 抑制胰岛素分泌 2 刺激胰岛素分泌 骨骼肌 2 糖原分解 肾 脏 1 肾素分泌 CNS 1 2 升高血压 降低血压 眼 2 升高眼内压 淋巴细胞 2 调节免疫功能,器 官 优势受体 生理作用,阻断1受体的作用,阻断2受体带来的的副作用,高选择性 1受体阻滞剂,无选择性,b1选择性,b2选择性,1:35,1:75,1.8:1,普萘洛尔,阿替洛尔,康忻,1:20,美托洛尔,Wellstein A et al. J Cardi

25、ovasc Pharmacol 1986; 8 (Suppl. 11): 36-40 Wellstein A et al. Eur Heart J 1987; 8 (Suppl. M): 38,b1选择性越高,对糖代谢影响越小,Leopold G et al. Br J Clin Pharmacol 1986; 22:293300,健康志愿者口服三种不同的b阻滞剂和安慰剂三小时后， 静脉给胰岛素 0.1 I.U. /kg 体重后的血清浓度,*,+10,6,12,18,24,30,36,月,较其它受体阻滞剂对HDL-C的影响小,与基线对照: *p0.05 *p0.01,阿替洛尔100mg/日 (

26、n=22),康忻10mg/日(n=17),普萘洛尔160mg/日 (n=15),Fogari R et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): S 7680,对血脂谱影响小,Frithz G. 5th Internat Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy,Minneapolis, Abstract 1993,b1选择性越高,对肺功能影响越小,合并慢阻肺的冠心病人，康忻对气道阻力无显著影响,b,2,1,h,3,6,12,1,3,6,12,1,3,6,12,4,8,24,b,2,4,8,24,b,2,4,8,24,安慰剂,康忻,阿替洛尔,50,70,90,7,8,9,气道阻力(cmH2O/l/s),心率（次/分钟）,Dorow P. Eur J Clin Pharmacol 1986; 31:143147,0,5,10,15,20,25,30,35,40,赖诺普利,血管阻力,(mm Hg/ml/100 ml),比索洛尔,基线,锻炼后,阻塞后,静止时,n = 11; 17 legs,van de Ven L et al. VASA 1994; 23,4: 357362,康忻对外周循环影响小,更多优势，更高获益,康忻卓越的受体阻滞剂,水脂双溶 平衡清除 高选择性,谢谢,