2-氯烟酸的生产工艺

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1、第一章 绪 论 近年来随着农药和医药科学的发展,烟酸系列化学品越来越受到广泛地关注和应用。其中2-氯烟酸作为农用和医用中间体被用于制备新型高效除草剂烟嘧磺隆(Nicosulfuron)、非甾体抗炎症药物高效消炎镇痛药尼氟灭酸(Niflumicacid)、普拉洛芬(Pranoprofen)和HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平(Nevirapine)等,这些产品在国内外供不应求。因此,对2-氯烟酸制备的研究具有重要的意义。第二章2-氯烟酸简介 中文名2-氯烟酸；2-氯-3-吡啶羧酸；2-氯尼酸；2-氯-3-吡啶甲酸；2-氯吡啶-3-甲酸 英文名2-chloro-3-pyridinecarboxylic

2、acid；2-chloronicotinic acid；2-Chloro nicotinic acid；2-Chloropyridine-3-carboxylic acid 分子式(Formula)： C6H4ClNO2 分子量(Molecular Weight)： 157.56 CAS No.： 2942-59-8 理化性质熔点176-180C。白色洁净粉末、不溶于冷水、稍溶于热水。 储运(Storeage) 密闭保存，储存于阴凉通风处。远离火源、氧化剂、酸类、碱类。 用途(Useage)医药中间体。农药中间体。它可应用于高效低毒农药烟嘧磺隆(Nicosulfuron)和吡氟草胺(Diflu

3、fenican)的制备，其衍生物2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酰胺和2-巯基烟酸是重要的医药和农药中间体。由它们出发，可合成许多医用抗菌素、治疗心血管病的药物以及农用杀菌剂、杀虫剂和除草剂等。第三章2-氯烟酸合成工艺研究2.1 2-氯烟酸合成方法 以 氯 甲基吡啶为原料，通过高锰酸钾的氧化来制备 氯烟酸，对影响产率的高锰酸钾和水用量，反应时 间，相转移催化剂等作了探讨。通过轮换变量法调优实验， 找到了最佳工艺条件， 使产率由文献报道的 提高到 。 关键词 氯 甲基吡啶； 氯烟酸； 高锰酸钾 . 氯烟酸又名 氯尼古丁酸，化学名称为 氯 吡啶甲酸，分子式为 ， 白色针状结 晶， 熔点为

4、。 氯烟酸是一种重要的 医药中间体， 可以用来合成 烷氧基吡啶等， 也可以 用来合成一些抗生素。因其广泛的生物化学作用， 已 经引起人们的广泛兴趣。方法其主要合成路线有 种： 以烟酸为原料经烟 （ 酸 氧化物合成， 当吡啶 氧化物的 位有一个吸电子基团时， 其与 反应能够较高选择性的生成 位氯代 物。例 如，烟酸 氧化物在 ） 存在下被 （ 氯化，然后蒸出未反应的 ，反应混合物水溶后 （ 不溶物用 氨水溶解） ，用盐酸调 将所得副产物过滤除去，继续用盐酸调 过滤得 氯烟酸。该方法的产率可达 ， 而且产品 的纯度较高 . 以 氯 氰基吡啶为原料合成. 氯 氰基吡啶， （）， 水,回流反应 ， 冷

5、却， 然后用盐酸酸析， 可得到产率为 的 氯烟酸 。 以 氯 甲基吡啶为原料合成。 由于吡啶环难以氧化， 当有侧链烷基时， 侧链 烷基氧化得到相应的羧酸， 所以用氧化剂氧化 氯 甲基吡啶能够得到较纯的 氯烟酸。 氯新烟碱 ， 羟基烟酸为原料合成 氯烟酸的方法。2.2 工业生产2-氯烟酸方法的选择通过文献比较， 其他几种路线或成本较高， 或对 设备要求较高， 或工艺复杂而不利于小型化工厂间歇 式生产， 唯有高锰酸钾氧化法可以降低成本、 简化工 艺路线。故选择了此路线来作为研究对象， 通过轮换 变量法调优实验，对合成中高锰酸钾和水的用量， 反 应时间进行了探索， 找到了最佳工艺条件。并且就相 转移

6、催化剂对该反应的影响作了初步探讨。 实验部分2.2.1原理 将 氯 甲基吡啶用高锰酸钾氧化，吡啶环 侧链的烷基化被氧化成羧酸钾， 用浓盐酸酸化到等电 点， ， 调 有白色 氯烟酸析出。 试剂与仪器 氯 甲基吡啶 工业级， （ 含量 ）， 高锰 酸钾 工业级） 浓盐酸 工业级） 氯烟酸的含量用日本岛津 型高效液 相色谱仪测定， 熔点用双浴式熔点测定装置测定。 实验操作 向带有温度计、机械搅拌器的四口圆底烧瓶中， 一次性加入 （ ） 氯 甲基吡 啶， （ ）高锰酸钾和 水，于搅拌 下用电加热套加热到 ， 撤去电加热套， 反应物 自动经飞温过程到达 左右，出现明显回流， 等 回流减慢， 温度开始下降

7、时， 继续加热保持稳定回流 反应 ， 然后向反应混合物中加入少许用水调成。搅拌下蒸出未反应的 氯 甲基 吡啶和约 水后， 将反应液冷却到 ， 抽滤， 除去 和活性炭。 滤液冷却至 ， 用 约 质量分数为 的盐酸调 ，抽滤， 烘 干， 得很纯的白色针状 氯烟酸。 实验结果和讨论 反应条件选择 影响本实验结果的主要因素是高锰酸钾和水的 用量及反应时间， 通过轮换变量法调优实验找到最佳 配比。先将影响产率的主要因素 如本实验中的高锰 （ 酸钾和水的用量） 中的某一变量 固定 如水量先固 （ 定） 调换另一变量 （如高锰酸钾量） 找到最优反应 ， ， 点时 的量。然后以此点为基础固定 的量， 调换 的

8、量， 又可以找到另外一个最优点， 再次以此点为基 础， 固定 的量而调换 的量找最优点， 如此循环直 到找到对于两个变量都适用的最佳配比。调换水量 水的用量对产率有一定影响， 水量太大则高锰酸 钾浓度太小， 不利于氧化进行， 产率太低， 而水量小高 锰酸钾浓度大则可能引起深度氧化出现较多副产品 使产率下降，实验时以 氯 甲基吡啶作 为基准， 固定高锰酸钾投料量为 ， 改变水量， 得以下几种结果。见表一表一 调换水量对产率的影响加水量/m 650 700 750 800 850 2-氯烟酸产率/ 51.4 58.4 59.5 52.1 49.1调 换 高 锰 酸 钾 的 量 调换高锰酸钾量 通过

9、以上调换， 可以看出以 氯 甲 基吡啶为基准， 固定高锰酸钾量 ，水量为 时 产率最高。现固定水量 还是以 氯 甲基吡啶 为 基 准 ， 换 高 锰 酸 钾 的 量 ， 果 见 表 调 结 。表二 高锰酸钾对产率的影响高锰酸钾用量g 74.4 82.2 86.9 90.02-氯烟酸产率/ 59.4 69.2 64.4 63.6从实验结果来看，随着高锰酸钾用量增加，产率增加，用量太多产率反而下降，考虑可能引起了深化氧化，从成本角度这是不允许的所以选着了高猛酸钾82.2克。对水再次调换通过以上分析为了选择工业化生产的最佳方式我们选择固定高锰酸钾82,2克。并再次调换水量。结果见表三表三 调换水量对

10、产率影响水的用量/ml 700 800 900 10002-氯烟酸产率/ 59 64.4 69.3 63实验显示，水量对高锰酸钾浓度的影响造成 氯烟酸产率的不同，当水量为高锰酸钾量的 倍 时产率最高。然后固定水量 ， 再分别调试几个 高锰酸钾量， 对结果影响不大， 另外当水量为高锰酸钾量的 倍时产率最高。故以 氯 甲基吡啶为基 准， 高锰酸钾和水量分别为 和 ， 即高 锰酸钾水 （质量比） 产率最高。反应时间的影响 ;高锰酸钾与 氯 甲基吡啶反应是在有机相 与无机相之间进行的， 两相间分子接触的几率决定反 应是否完全，适当延长反应时间是可以提高产率的， 改变反应时间， 结果见表 。反应时间对产

11、率影响反应时间/h 3 4 5 5.5 62-氯烟酸产率/ 61.0 62.1 64.2 64.5 64.4 注： 反应中吡啶 ，高锰酸钾 ，水 。 可以看出随时间反应增长，产率增加。最佳时间为5.5h相转移催化剂对反应的影响 高锰酸钾与 氯 甲基吡啶在水中的反应是 有机相和无机相之间的反应， 我们在反应液中加入了 少量四丁基溴化铵 ） 保持 反应 ， （ ， 得产 率为 的 氯烟酸， 且纯度仅为 ， 故相转移催 化剂效果不明显。 结 论 综上所述， 氯 甲基吡啶氧化制备 氯 以 烟酸，最佳投料比为 氯 甲基吡啶高锰酸 钾水 （摩尔比）， 反应时间为 。 第三章2-氯烟酸的合成工艺改进 摘要：

12、以1，1-二乙氧基乙烷为起始原料，与Vilsmeier试剂反应制得3一二甲胺基丙烯醛(3)；3与氰基乙酸乙酯缩合制得1氰基4二甲氨基1一乙氧酰基-1，3-丁二烯(4)；4经一锅法环合及水解两步反应合成了2-氯烟酸，总收率62。其结构经 H NMR表征。 关键词：2-氯烟酸；1，I-二乙氧基乙烷；Vilsmeier试剂；合成；工艺改进。 2一氯烟酸(1)是重要的药物中间体，其合成路线主要有两种：(1)直接在吡啶环上氯化或引入相关官能团。该方法的缺点是产品纯度欠佳，中间体吡啶过氧化物易爆炸有安全隐患。(2)以合适的活性直链化合物通过接枝和闭环反应合成。该方法是今后1的主要合成研究方向 。 在直链环

13、化合成中，以l一氰基4一二甲氨基一1一乙氧酰基1，3丁二烯(4)直链环化制备2一氯烟酸乙酯，然后水解合成1是一条非常理想的路径，操作简单、废水少、收率较高 J。对于4的合成，目前文献方法均以丙炔醇为原料，经氧化得丙炔醛；丙炔醛与，-二甲胺的反应得3一二甲胺基丙烯醛(3)；3再与氰基乙酸乙酯缩合合成4。该方法原料丙炔醇毒性大、易爆炸、价格昂贵、工艺操作难度较高 。 本文在文献 方法的基础上，设计以1，1二乙氧基乙烷(2)与新型的Vilsmeier试剂反应制得3；3与氰基乙酸乙酯缩合得到4；4经环合及水解得1(Scheme I)的合成路线。改进工艺具有操作简便、原料价廉易得、反应总收率(62)较高

14、、生成安全等特点，更有利于工业化生产。1 实验部分I1 仪器与试剂 Varian-400 MHz型核磁共振仪(CDC1 为溶剂，TMS为内标)。所用试剂均为市售分析纯，用前未经纯化处理。12 合成(1)3的合成 在三颈烧瓶中依次加入双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)208 g(70 mmo1)，1，2一二氯乙烷4OmL，搅拌下于0 oC滴加DMF 154 g(210 mmo1)，滴毕，于室温反应30 min得Vilsmeier试剂。于0cC一5滴加2 118 g(100 mmo1)的1，2一二氯乙烷(20 mL)溶液，滴毕，于7O反应2 h。冷却至0，加入饱和碳酸钾溶液80 mL，搅拌4 h后静置

15、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，收集132 o(：27 kPa馏分得淡黄色液体3 83 g，产率83。(2)4的合成 在三颈瓶中依次加入3 79 g(80 mmo1)，氰基乙酸乙酯90 g(80 mmo1)，哌啶034 g(4mmo1)冰乙酸096 g(16 mmo1)及甲苯40 mL，搅拌下回流分水15 h。冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，滤饼用少量甲苯冲洗，干燥得黄色晶体4 138 g，产率89。(3)1的合成在三颈瓶中加入4 136 g(70 rnmo1)的A(二氯甲烷)：V(乙醇)=1：1溶液(50 mE)，搅拌下于3O通HC1气体至饱和；保温(30)反应10 h。减压蒸馏回收

16、溶剂至干得黄色油状物，加人2 molLNaOH 20 mL，回流水解2 h。冷却至室温，用浓盐酸调至pH 23，析出白色固体。抽滤，滤饼烘干得白色固体1 93 g，产率84。2 结果与讨论 BTC参与的反应条件温和，收率较高，既安全又方便，因而作为光气、草酰氯、三氯氧磷等的理想替代品在医药化工中间体的合成中有极为广泛的应用 。本文以BTC与DMF制成新型的Vilsmeier试剂与2制备关键中间体3，反应条件温和，收率高，且环境友好。重点考察了Yn(Vilsmeier试剂)：7,(2)对反应的影响，结果见表1。由表1可见，当Y=23时，3的产率最高。 在4的环合反应中用混合溶剂A替代文献【6 中

17、的二氯甲烷或乙醇的单一溶剂时，反应收率明显提高，无需纯化即可直接进行水解反应，实现了一锅法合成1。表1 y对3收率的影响 Y 1.7 2.0 2.3 2.6 3.0 收率/ 62 80 85 79 65 第四章 2-氯烟酸的用途3.1 农药方面 在众多的农药品中，杂环特别是稠杂环新农药居多，世界农药中90是杂环化合物。吡啶取代的杂环新农药除草剂，不仅增强其在植物中的吸收和传导作用，处草活性也比相应的苯环取代的除草剂有显著的提高，而且毒性大大降低。因而成为化学农药最活跃的研究领域之一。 2-氯烟酸主要用于合成高效除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆（一种除草剂） 医药方面 合成奈书拉平，是一种能有效抑制人体

18、免疫陷得抗艾滋病药物，与其它抗艾滋病药物相比，奈书拉平抗病毒性强，半衰期长，生物利用度高，耐用性好，不良反应少，费用低。从我国国情看，奈书拉平时实际最有效和费用较少的抗艾滋病药物。 其合成步骤：氯乙酰胺和乙酰乙酸乙酯缩合、环化、氯化、霍夫曼降解、氢解脱氯、选择性氯化制得2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶，再与2-氯烟酸氯反应进行酰胺化反应、环丙烷亲核取代反应，得到闭环成奈书拉平，总产率39。 合成米氮平，米氮平化学名称为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基吡嗪基2,1-a吡啶并2,3-c氮卓，是由荷兰欧加农公司开发的新一代抗抑郁药，是目前市场上唯一去甲肾上腺素和5-羟色胺双重抑制的抗抑郁药

19、，在临床上有良好的治疗效果。 合成尼氟灭酸，尼氟灭酸化学名称为2-（3-三氟甲基）苯基氨基-3-吡啶羧酸，为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎、镇痛和消肿作用，治疗效果良好、毒性小、耐药性好、不会引起钠潴留，可用于老年患者，国内外市场广阔，目前，国内二氯烟酸年产量约700t，大部分出口。 合成普拉洛芬和二苯基哌嗪-烟酸酯，前者是良好的消炎镇痛药，后者可以用于治疗中枢神经系统疾病。另外表明，2-氯烟酸还是一种用途非常广泛的精细化工中间体，它的衍生物如2-氯烟酸甲酯、2-氯-N，N-二甲基烟酸胺和2-巯基烟酸等是重要的农药和医药中间体。目前国内已有2-氯烟酸的生产厂家，主要采用烟酸路线，也有的采用丙烯醛环和路线。回顾和展望 纵观目前国内外2-氯烟酸研究开发状况，其合成路线主要有两大类：1）基于已有的吡啶母体，直接在吡啶环上氯化或引入相关能团来合成目的产物；2）选择合适的活性直链化合物，通过接枝和闭环来合成目的产物。它们各有有缺点：第一类路线工艺简单、成本低、但产品纯度欠佳；第二类产品纯度高，符合医药原料要求，但工艺复杂，成本也高。总之，对2-氯烟酸及其相关产品链的研究开发存在很大空间，同时具有潜在的市场前景。当今，寻找易于实现工业化生产、优化反应条件、高收率和降低成本的合成工艺路线具有重要意义。12