PRACTALLCME病毒诱发喘息

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1、PRACTALL 共识报告共识报告内容内容 儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论 哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理PRACTALL 共识报告共识报告内容内容-儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论儿童哮喘及病毒诱发哮喘总论 儿童哮喘的定义儿童哮喘的定义 儿童哮喘的决定因素和危险因素儿童哮喘的决定因素和危险因素 喘息模式喘息模式 哮喘表型哮喘表型 病毒诱发哮喘的定义病毒诱发哮喘的定义 病毒诱发哮喘的流行病学病毒诱发哮喘的流行病学Adapted from Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.PRACTALL 共识报告共识报

2、告病毒诱发哮喘的定义病毒诱发哮喘的定义 儿童哮喘的定义：儿童哮喘的定义：儿童哮喘指反复发作的气道阻塞，以及由触发因儿童哮喘指反复发作的气道阻塞，以及由触发因 素引起的间歇性气道反应增高症状素引起的间歇性气道反应增高症状 触发因素包括运动、接触过敏原和病毒感染触发因素包括运动、接触过敏原和病毒感染PRACTALL 共识报告共识报告哮喘的流行病学哮喘的流行病学人口比例（%）无标准数据PRACTALL 共识报告共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素儿童哮喘的决定因素和危险因素 年龄年龄 性别性别 遗传因素遗传因素/倾向倾向 过敏原过敏原 母乳喂养母乳喂养/营养营养 感染感染 吸烟吸烟 诱发因素诱发因素

3、摘自 Matricardi et al.摘自 Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.PRACTALL 共识报告共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素儿童哮喘的决定因素和危险因素 年龄 儿童哮喘及哮喘相关症状的流行率高于成人 2岁以前发病率最高年龄(岁)儿童比例%性别性别 10 10岁岁 10-20 10-20岁岁M.Taussig.J Allergy Clin Immunol 2003;111:661-75PRACTALL 共识报告共识报告儿童哮喘的决定因素和危险因素儿童哮喘的决定因素和危险因素过去1年中的活动性喘息岁%岁%过去1年中的医生诊断为活动

4、性哮喘 遗传因素遗传因素/倾向倾向 有过敏家族史的儿童，哮喘发生率更高有过敏家族史的儿童，哮喘发生率更高 环境和生活方式等因素可强烈影响哮喘的遗传基础环境和生活方式等因素可强烈影响哮喘的遗传基础 过敏原过敏原 母乳喂养母乳喂养/营养营养 母乳喂养保护儿童免患过敏性疾病母乳喂养保护儿童免患过敏性疾病 严格禁食动物蛋白，例如牛奶或鸡蛋严格禁食动物蛋白，例如牛奶或鸡蛋 感染感染 吸烟吸烟 被动吸烟是最强的危险因素之一被动吸烟是最强的危险因素之一 母亲妊娠期间吸烟导致发育中胎儿的肺组织生长不良，这可能与生命早期的喘息症状有关母亲妊娠期间吸烟导致发育中胎儿的肺组织生长不良，这可能与生命早期的喘息症状有关

5、 诱发因素：诱发因素：病毒感染、室内和室外过敏原、吸烟、空气质量差或污染、运动、天气、心理压力病毒感染、室内和室外过敏原、吸烟、空气质量差或污染、运动、天气、心理压力PRACTALL 共识报告共识报告儿童哮喘的决定性因素和危险因素儿童哮喘的决定性因素和危险因素 短暂性(早期)喘息 非过敏性喘息 持续性哮喘 重度间歇性喘息摘自Taussig et al 短暂性(早期)喘息持续性喘息/哮喘非过敏性喘息年龄(岁)喘息发生率PRACTALL 共识报告共识报告喘息模式喘息模式PRACTALL 共识报告共识报告喘息模式喘息模式 反复发生喘息的婴儿在进入青少年期时发生持续性哮喘的反复发生喘息的婴儿在进入青少

6、年期时发生持续性哮喘的风险更高风险更高 过敏儿童尤其可能发生持续性喘息过敏儿童尤其可能发生持续性喘息 2 2岁前哮喘症状的严重程度与将来的预后具有强相关性岁前哮喘症状的严重程度与将来的预后具有强相关性 随着年龄增长，喘息的发生率和阶段患病率都显著降低随着年龄增长，喘息的发生率和阶段患病率都显著降低Peter W et al.J Allergy Clin Immunol;2004:114(2):239-247PRACTALL 共识报告共识报告喘息导致的月就诊次数呈现季节性高峰，不同年龄儿童有所不同喘息导致的月就诊次数呈现季节性高峰，不同年龄儿童有所不同RSV鼻病毒其他病毒流感病毒A或B4-8月9

7、-11月12-3月4-8月9-11月12-3月患者数816551525142岁儿童的哮喘表型Adapted from Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.PRACTALL 共识报告共识报告哮喘表型哮喘表型患儿在发作间期是否完全缓解是是否感冒是否是最常见的加重因素？否运动是否是最常见的加重因素？否患儿是否有临床相关的过敏性致敏？病毒诱发的哮喘*运动诱发的哮喘*过敏原诱发的哮喘持续性哮喘*#是是是否每种表型均应评价严重程度；表型之间常常有重叠*儿童很可能也存在过敏；#不同的病原学，包括刺激性暴露以及尚未证实的过敏原 年龄和哮喘表型年龄和哮喘表型婴儿婴

8、儿(0-2(0-2岁岁)学龄前儿童学龄前儿童 (3-5(3-5岁岁)病毒诱发哮喘病毒诱发哮喘 过敏原诱发哮喘过敏原诱发哮喘 运动诱发哮喘运动诱发哮喘学龄儿童学龄儿童 (6-12(6-12岁岁)过敏原诱发哮喘过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘运动诱发哮喘青少年青少年 (12(12岁岁)过敏原诱发哮喘过敏原诱发哮喘 病毒诱发哮喘病毒诱发哮喘 运动诱发哮喘运动诱发哮喘PRACTALL 共识报告共识报告哮喘表型哮喘表型Adapted from Bacharier LB,et al.Allergy.2008;63(1):534.PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘的定义病毒

9、诱发哮喘的定义 病毒诱发哮喘的定义：病毒诱发哮喘的定义：急性哮喘发作由呼吸道病毒感染引起急性哮喘发作由呼吸道病毒感染引起Jae-Won et al;Allergology international;2006;55:369-372PRACTALL 共识报告共识报告病毒感染与急性喘息性疾病和哮喘的关系病毒感染与急性喘息性疾病和哮喘的关系健康婴儿健康婴儿喘息性疾病喘息性疾病缓解缓解哮喘儿童哮喘儿童哮喘加重哮喘加重鼻病毒鼻病毒过敏过敏童年早期感染：童年早期感染：麻疹、结核麻疹、结核(-)(-)、RSV(+)RSV(+)儿童(Johnston et al.BMJ 1995)成人(Corne et al

10、.Lancet 2002)检测到的病毒中2/3为鼻病毒(Reviewed in Contoli,Johnston,Papi et al Clin Exp Allergy 2005)未检测到病毒病毒检测阳性PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学 其他文献显示，临床和流行病学观察资料显示，多达85%的儿童哮喘急性加重病例和60%的成人病例的哮喘急性加重与病毒感染有关PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学 与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型取决于儿童年龄与哮喘加重有关的呼吸道病毒类型取决于儿童

11、年龄大部分研究表明，学龄前儿童中大部分研究表明，学龄前儿童中 RSVRSV最多见最多见 副流感病毒和鼻病毒较少见副流感病毒和鼻病毒较少见在年长儿童和成人中在年长儿童和成人中 鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例鼻病毒占全部病毒诱发哮喘加重的比例50%50%近期报告强调了儿童哮喘存在异质性近期报告强调了儿童哮喘存在异质性Jackson DJ.et al;Am J Respir Crit Care Med.2008 Oct 1;178(7):667-72 3 3岁前发生喘息合并鼻病毒岁前发生喘息合并鼻病毒(RV)(RV)、呼吸道合胞病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)(RSV)或或同时感染二者的儿童，在同

12、时感染二者的儿童，在6 6岁时发生哮喘的危险：岁时发生哮喘的危险：OR=1.0OR=2.6OR=9.8OR=10.0*P0.05 vs.无+P0.05 vs.仅RSV喘息6岁时的哮喘发生率%3岁前PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学病毒诱发哮喘在儿童中的流行病学Robert F et al.Journal of Allergy and Clinical Immunology,2005,116(3):571-577PRACTALL 共识报告共识报告病毒分离株病毒分离株 基于症状严重度评分的病毒回收率基于症状严重度评分的病毒回收率31%63%70%78%0(无)1-4(

13、轻度)5-9(中度)10+(重度)病毒回收率%RSVRV多种病毒副流感病毒1-4NRVP流感病毒A腺病毒症状评分Peter W et al.J Allergy Clin Immunol;2004:114(2):239-247PRACTALL 共识报告共识报告不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率不同年龄喘息患者的病毒检测阳性率RSVRSV流感病毒流感病毒 A A或或B B鼻病毒鼻病毒其他病毒其他病毒96%88%70%68%50%年龄6个月6-12个月1-2岁3-9岁10-18岁患者例数24253034202种病毒46%28%17%0%0%病毒检测阳性的患者比例%Kneyber MCJ et al.-

14、Acta Paediatr.,2000,89,654PRACTALL 共识报告共识报告RSV细支气管炎和反复喘息细支气管炎和反复喘息有利于无相关性有利于有相关性OR=1 婴儿期呼吸道合胞病毒(RSV)细支气管炎与儿童反复喘息之间的相关性比值比(OR)及95%CI如图所示。5年随访显示RSV细支气管炎组和对照组无显著差异。竖实线表示OR=1第一作者第一作者随访时间随访时间(年年)RSV对照对照OR(95%CI)PULLAN8-108/1305/1111.4(0.4-4.4)MOK76/1005/2002.5(0.7-8.4)SGURS311/471/9328.8(3.5-225.7)OSUNDW

15、A231/709/708.0(3.0-18.5)5年42/11710/1635.5(2.4-12.6)5年14/23010/3212.4(0.7-8.4)普通感冒 最常见的呼吸道病毒感染由RV、冠状病毒、RSV、其他病毒引起 由下列病毒引起的下呼吸道病毒感染 流感病毒ABC PIV 腺病毒 麻疹病毒 水痘带状疱疹病毒 宿主年龄不同，报告的病毒流行病学和病毒诱发的哮喘加重谱有所不同PRACTALL 共识报告共识报告与儿童病毒诱发哮喘有关的病毒与儿童病毒诱发哮喘有关的病毒Rakes GP et al.Am J Respir Crit Care Med.1999;159:785.PRACTALL 共

16、识报告共识报告于急诊就诊的喘息儿童于急诊就诊的喘息儿童 比较喘息和非喘息（对照）儿童比较喘息和非喘息（对照）儿童 年龄、过敏情况、嗜酸性粒细胞标记物年龄、过敏情况、嗜酸性粒细胞标记物 在在22岁的喘息儿童中岁的喘息儿童中 呼吸道病毒的检出率为呼吸道病毒的检出率为82%(18/22)82%(18/22)RSV RSV最多见，占最多见，占68%(15/22)68%(15/22)在在2 2岁的喘息儿童中岁的喘息儿童中 呼吸道病毒的检出率为呼吸道病毒的检出率为83%(40/48)83%(40/48)RV RV最多见，占最多见，占71%(34/48)71%(34/48)RV PCR+RV PCR+、鼻嗜

17、酸性粒细胞或鼻、鼻嗜酸性粒细胞或鼻ECPECP升高的患者比例为升高的患者比例为48%(23/48)48%(23/48)Gergen et all.,J Pediatr 2002;141:631-6PRACTALL 共识报告共识报告病毒性呼吸道疾病高发季节中的喘息天数病毒性呼吸道疾病高发季节中的喘息天数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 室内过敏原过敏室外过敏原过敏无过敏原过敏喘息天数月PRACTALL 共识报告共识报告内容内容-哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理哮喘及病毒诱发哮喘的病理生理 哮喘的病理生理学哮喘的病理生理学 病毒诱发哮喘的病毒诱发哮喘的特殊特殊病理生理学病理生理学

18、 临床实践关键信息及研究方向临床实践关键信息及研究方向PRACTALL 共识报告共识报告内容内容 哮喘的病理生理学哮喘的病理生理学 概述概述 免疫异常免疫异常 结构结构-功能相互作用功能相互作用概述概述生命早期病毒感染导致的气道组织损伤与吸入性过敏原之间的相互作用在哮喘病原学中的生命早期病毒感染导致的气道组织损伤与吸入性过敏原之间的相互作用在哮喘病原学中的作用。婴儿期作用。婴儿期T TH1H1细胞低能与呼吸道感染和呼吸道过敏风险升高有关细胞低能与呼吸道感染和呼吸道过敏风险升高有关PRACTALL 共识报告共识报告病理生理学病理生理学摘自 Holt et al.缓解偶尔喘息反复喘息出生出生后年龄

19、增长吸入性过敏原增强增强耐受或低水平TH1免疫TH2极化免疫过敏原暴露过敏原暴露气道炎症反应气道功能异常无症状上呼吸道感染下呼吸道感染气道炎症反应反复感染和炎症反应气道功能异常反复喘息偶尔喘息无症状出生后TH1功能延迟成熟持续性哮喘加剧和蔓延PRACTALL 共识报告共识报告病理生理学病理生理学n 免疫异常 T细胞免疫：T细胞在哮喘的病理生理中起了主要而复杂的作用 气道高反应性l 虽然正常婴儿和幼儿的气道反应性高于年长儿童和成人，但气道高反应性和支气管炎症反应仍被认为是儿童哮喘的标志l 气道高反应性引起支气管炎症反应（反之亦然）与气道重塑相关，并与哮喘的严重程度相关 支气管炎症反应l 支气管炎

20、症反应涉及上皮水平的改变、炎症细胞的募集以及多种介质的分泌l 在儿童哮喘中，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和T细胞于上皮内浸润并导致炎症反应。中性粒细胞性炎症反应与两种病毒诱发因素和疾病的加重均相关。嗜酸性粒细胞性炎症反应与哮喘和过敏反应有关，还与症状持续有关。活组织检查、支气管肺泡灌洗液研究和炎症反应的间接评价例如eNO，均表明：有呼吸道症状和哮喘的幼童存在支气管炎症反应PRACTALL 共识报告共识报告病理生理学病理生理学结构结构-功能相互作用功能相互作用 气道重塑气道重塑:炎症的作用炎症的作用 临床后果临床后果 鼻部炎症反应鼻部炎症反应l 在部分过敏性哮喘儿童中，鼻部炎症反应程度似乎与临床病史

21、有关在部分过敏性哮喘儿童中，鼻部炎症反应程度似乎与临床病史有关 上皮的作用上皮的作用l 支气管上皮在哮喘中发挥核心作用，它可与外部刺激发生反应，并在炎症反应和重塑支气管上皮在哮喘中发挥核心作用，它可与外部刺激发生反应，并在炎症反应和重塑过程中发挥调节作用过程中发挥调节作用l 此外，活组织检查已经表明哮喘儿童的上皮屏障受累此外，活组织检查已经表明哮喘儿童的上皮屏障受累 气道阻塞气道阻塞l 气道阻塞由水肿、粘膜高分泌和平滑肌收缩等因素共同导致，可发生于所有年龄以及气道阻塞由水肿、粘膜高分泌和平滑肌收缩等因素共同导致，可发生于所有年龄以及所有哮喘表型中所有哮喘表型中PRACTALL 共识报告共识报告

22、病理生理学病理生理学RBM：气道网状基底膜；ECM：细胞外基质 结构-功能相互作用：临床后果哮喘中气道重塑的后果气道重塑平滑肌量增加粘膜腺体增加炎症反应细胞持续存在至纤维化生长因子释放弹性组织离解 发作期间严重支气管痉挛炎症反应持续存在气道壁弹性降低发作期间重要的粘液分泌胶原蛋白沉积于RBM和ECM摘自 Bousquet et al PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘的病毒诱发哮喘的特殊特殊病理生理学病理生理学n 呼吸道呼吸道病毒和哮喘病毒和哮喘n 免疫应答和呼吸道免疫应答和呼吸道病毒感染病毒感染n 病毒诱发的气道高反应性病毒诱发的气道高反应性n 结构细胞和细胞外基质结构细胞和细胞

23、外基质n 免疫细胞和功能免疫细胞和功能n 病毒感染和其他因素之间的病毒感染和其他因素之间的相互作用相互作用Nicola M et al;Pediatric respiratory Reviews;2003:184-192PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发喘息的病毒诱发喘息的潜在机制潜在机制 急性炎症反应急性炎症反应 小气道功能改变小气道功能改变l 水肿和气道壁增厚水肿和气道壁增厚l 气道阻塞气道阻塞 神经支配异常神经支配异常（证据主要来源于动物模型）（证据主要来源于动物模型）l 干扰干扰M2M2受体功能受体功能l 感觉感觉C C纤维纤维l 上皮屏障受损上皮屏障受损l 中性内肽酶减少中性

24、内肽酶减少 中性粒细胞招募和激活中性粒细胞招募和激活l 产生产生IL-8IL-8和和LTB4LTB4 单核细胞和巨噬细胞单核细胞和巨噬细胞l 释放急性期细胞因子，如释放急性期细胞因子，如TNF-aTNF-a 介质介质l LTC4LTC4和和PGF2PGF2 肾上腺素能敏感性降低肾上腺素能敏感性降低l 粒细胞对异丙肾上腺素反应降低粒细胞对异丙肾上腺素反应降低 ICAM-1ICAM-1受体上调受体上调l 病毒粘附力增加病毒粘附力增加 支气管反应性增加（支气管反应性增加（BHRBHR）肺功能降低肺功能降低l 气道壁改变气道壁改变l 支气管缩窄支气管缩窄 胆碱能反应增加胆碱能反应增加l BHRBHR受

25、阿托品阻断受阿托品阻断l 调节物质调节物质P P 诱发神经源性炎症反应诱发神经源性炎症反应 促进胆碱能神经传递促进胆碱能神经传递l 对收缩剂的反应增强对收缩剂的反应增强l 最大反应增强最大反应增强 与气道炎症反应的相互作用与气道炎症反应的相互作用 对过敏原反应增强对过敏原反应增强l 放大早期反应放大早期反应l 增强晚期反应增强晚期反应l 增强过敏原穿透性增强过敏原穿透性 增强炎症反应瀑布增强炎症反应瀑布l 嗜酸粒细胞招募等嗜酸粒细胞招募等 2 2型型T T细胞细胞因子强势分泌所致的抗病毒反应减弱细胞细胞因子强势分泌所致的抗病毒反应减弱PRACTALL 共识报告共识报告病毒感染对呼吸道影响的病毒

26、感染对呼吸道影响的总结总结肾上腺素能活性降低感觉神经末梢暴露保护性介质减少中性内肽酶减少物质P增加神经源性炎症反应内皮破坏M2毒蕈碱受体功能障碍 胆碱能反应性增强病毒上皮B和T细胞上调中性粒细胞增加嗜酸性粒细胞增加IgE增加抑制Th1增殖Th2表型单核细胞巨噬细胞嗜碱性粒细胞激肽组胺释放增加Nicola M et al;Pediatric respiratory Reviews;2003:184-192PRACTALL 共识报告共识报告免疫细胞和功能免疫细胞和功能 嗜酸性粒细胞:中性粒细胞：IL-8产生，与重症哮喘相关 嗜碱性粒细胞和肥大细胞：组胺，LTC4 树突细胞：APC，T细胞分化 T和

27、B淋巴细胞：哮喘是一种Th-2型炎症反应，Th-1/2的失衡 单核细胞-巨噬细胞：APC，TNF-介质；Cys-LTs 神经机制:肾上腺素能、胆碱能和非肾上腺素能-非胆碱能神经通路 分子路径:多种机制，如ICAM-1PRACTALL 共识报告共识报告病毒诱发哮喘的病毒诱发哮喘的特殊特殊病理生理学病理生理学免疫细胞和功能：免疫细胞和功能：嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞 在哮喘个体中，可持续存在在哮喘个体中，可持续存在6 6周周 在在RVRV感染的痰液中，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白升高感染的痰液中，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白升高 GM-CSF GM-CSF促进骨髓中嗜酸性粒细胞的产生，延长嗜酸性粒细胞的生促进骨髓中嗜酸性粒细胞的产生，延长嗜酸性粒细胞的生存期存期