医学院医学实验设计与分析课程2012级5试验设计

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1、 医医 学学 试试 验验 设设 计计医学研究存在问题医学研究存在问题实验原则掌握不当实验原则掌握不当实验设计方面的缺陷实验设计方面的缺陷统计数据处理时存在的问题统计数据处理时存在的问题设计的意义设计的意义无处不在的设计无处不在的设计;个体差异个体差异 (医学研究医学研究的对象的对象 )意义意义:1.1.经济节省人力经济节省人力,物力物力,时间时间2.2.高效考察多因素高效考察多因素,多指标多指标3.3.准确样本准确样本 总体总体总体总体(population):):研究对象全体研究对象全体;描述总体分布的数字特征的量被称为参数(parameter)，如总体均数、方差样本样本(sample):)

2、:按一定方式从总体中抽取若干个体按一定方式从总体中抽取若干个体(individual)构成构成;样本指标和样本数据的函数称为统计量(statistics),如样本均数、中位数、样本标准差、样本率等都是统计量。假设检验(显著性检验,hypothesis testing,significance testing)1.建立H0:无效假设(null hypothesis);H1:对立假设或备择假设(alternative hypothesis)2.选择合适的统计检验方法，计算统计量。3.P0.05,则不拒绝H0,而拒绝H1；0.01P0.05，0.05水平上，拒绝H0；P0.01,=0.01水平上拒绝

3、H0。两类误差两类误差:1.第一类误差(error of the first kind,)2.第二类误差(error of the second kind,)3.拒绝了实际上成立的H0时，为第一类误差；不拒绝实际上不成立的H0时，为第二类误差。4.4.可靠控制误差可靠控制误差,排除干扰排除干扰设计的核心内容设计的核心内容四原则：四原则：随机，对照，重复随机，对照，重复，均衡，均衡三要素：实验因素三要素：实验因素,实验对象实验对象,实验效应实验效应设计类型：设计类型：选取样本时应随机抽样，确保总体中任何一个个体都有同等的机会被抽取进入样本；在分配样本时应随机分组，确保样本中任何一个个体都有同等的

4、机会被分入任何一个组中去。这就是严格意义上的随机化原则。随机化原则是消除人为干扰因素影响，避免主观上自觉或不自觉使试验结果出现偏差的最常用的基本手段。同时，随机化原则也是资料分析时进行统计推断的前提 随机不等于随便。随机不等于平均,平均分组方法对于大样本是适宜的，样本较小，齐同性不好，彼此间差异大，不能保证小样组间的一致性。随机不等于纯化 对照意义:1.鉴别处理因素与非处理因素的差异。非处理因素是处理因素以外的所有能影响受试对象效应评价指标的各种因素。同时，临床上有许多疾病，如感冒、气管炎等疾病是可以自愈的。2.消除和减少实验误差。尤其要重视“对照”的作用:1.在整个研究期间，观察指标随着时间

5、发生较明显变化时，要注意设置对照。2.观察指标的主观性较强，为避免研究者的“偏见”医学研究中对照组的设置必须达到以下3个要求：1.对等：2.同步：对照组与实验组设立之后，在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。3.专设：不得借用文献上记载或以往的结果或其他研究资料作为本研究对照。例数相等时，研究效率最高 对照的形式多种多样，需根据医学研究的目的加以选择。1.空白对照：2.标准对照：以现有标准值或正常值作为对照，在标准的条件下进行观察的对照。在评价某药物或新疗法治疗疾病时，可用标准对照，即公认或肯定的药物或标准疗法(常规疗法)作对照。一般选择与所试验的药物或疗法是属于同一类型的，不选用疗效差

6、的药物或减少剂量缩短疗程作为对照疗法。研究设计的基本要素研究设计的基本要素（一）（一）处理因素处理因素(treatment factor)（二）（二）受试对象受试对象(subject)（三）（三）实验效应实验效应(experimental effect)降压药降压药高血压病人高血压病人血压值血压值处理因素处理因素受试对象受试对象实验效应实验效应其他因素其他因素其他效应其他效应因素因素实验因素（处理因素）实验因素（处理因素）区组因素（非处理因素）区组因素（非处理因素）因素因素(factor)(factor)；水平水平(level)-(level)-剂量（几个？）剂量（几个？）实验点（因素间每一水

7、平组合）实验点（因素间每一水平组合）设计设计抓住实验主要因素（药剂、手术方法、毒物），抓住实验主要因素（药剂、手术方法、毒物），明确处理因素和非处理因素（病人心理状态、生明确处理因素和非处理因素（病人心理状态、生产、生活条件及社会心理因素）产、生活条件及社会心理因素）处理因素须处理因素须标准化标准化 处理因素在整个试验过程中保持不变（不同时期处理因素在整个试验过程中保持不变（不同时期的药物的药物批号批号，手术操作者熟练程度，手术操作者熟练程度，给药时间给药时间，给药途径给药途径，给药量给药量（口服为（口服为100%，静脉为，静脉为20%-25%。新药试用剂量，静脉注入量为。新药试用剂量，静脉注

8、入量为LD50的的1/15-1/5），），麻醉麻醉，仪器校正仪器校正;（一）处理因素（一）处理因素给药途径给药途径 快慢：腹腔吸入舌下直肠快慢：腹腔吸入舌下直肠 肌内皮下口服皮肤肌内皮下口服皮肤给药体积给药体积:最大体积最大体积(mice):(mice):灌胃灌胃:1ml;:1ml;皮下皮下:0.5ml;:0.5ml;肌肉肌肉:0.4ml;:0.4ml;腹腔腹腔:1ml;:1ml;静脉静脉0.8ml0.8ml剂量剂量 1.剂量确定剂量确定:参考文献参考文献,预实验预实验 药效药效:中中;毒性毒性:高高;协同协同:低低1.剂量递增剂量递增:从低开始从低开始,3/10倍倍2.剂量换算剂量换算db=

9、(daRb/Ra)(Wa/Wb)1/3db,da:dose(mg/kg);a:weight(kg)体型系数(R)miceratrabbit Guinea pigcatdoghuman5990939982104100db=(daRb/Ra)(Wa/Wb)1/320克小鼠用3.2mg,20kg犬用?Mice:3.2/0.02kg=160mg/kgddog=160104/59(0.02/20)1/3=28.2mg/kg剂量换算剂量换算D2D1(R2/R1)例：某药在例：某药在200g大鼠剂量为大鼠剂量为18mg,求在求在1.6kg家兔家兔的剂量。的剂量。D2=1828.787.04=73.58Mic

10、e(g)Mice(g)16161818202022220.8610.8610.9310.9311.0001.0001.0661.066Rat(g)Rat(g)1601601801802002002202206.6076.6076.5626.5627.0407.0407.5027.502Rabbit(kg)Rabbit(kg)1.41.41.61.61.81.82.02.026.3326.3328.7828.7831.1331.1333.3933.39（二）受试对象（二）受试对象受试对象的受试对象的选入标准选入标准（eligibility criteria）：纳入）：纳入标准（标准（inclus

11、ion criteria）、排除标准（）、排除标准（exclusion criteria）受试对象的控制受试对象的控制（1）受试对象的一致性（动物）受试对象的一致性（动物种系、年龄、性别、种系、年龄、性别、体重）体重）（2）受试对象影响因素的控制）受试对象影响因素的控制 季节、温度、湿度、生活环境、嗜好、季节、温度、湿度、生活环境、嗜好、试验辅助试验辅助措施等。注意标本采集及储存。措施等。注意标本采集及储存。家兔对体温变化灵敏家兔对体温变化灵敏,适用于发热、解热和检适用于发热、解热和检查热原等实验研究查热原等实验研究豚鼠和大鼠对组织胺反应相反豚鼠和大鼠对组织胺反应相反,豚鼠对组织胺豚鼠对组织胺

12、反应十分敏感反应十分敏感,适用于平喘药和抗组织胺药的适用于平喘药和抗组织胺药的实验研究实验研究,大鼠则不宜用大鼠则不宜用家兔的胸腔结构与其它不同家兔的胸腔结构与其它不同,胸膜中央有一层胸膜中央有一层很薄的纵膈膜将胸腔分为左右两部很薄的纵膈膜将胸腔分为左右两部,互不相动互不相动物无需人工呼吸物无需人工呼吸,很适合于开胸和心脏实验很适合于开胸和心脏实验（三）实验效应（三）实验效应指标关联性：反映本质指标关联性：反映本质指标客观化：主观指标和客观指标指标客观化：主观指标和客观指标指标灵敏度（单位？指标灵敏度（单位？指标精确性：精密度指标精确性：精密度 准确度准确度（三）实验效应（三）实验效应精密度精

13、密度(precision)(precision)：可靠性（可靠性（reliabiliyreliabiliy）或重复性）或重复性（repeatabilityrepeatability）重复观察时观察值重复观察时观察值与其均值的接近程度，受与其均值的接近程度，受随机误差随机误差的影响。的影响。CVCV准确度准确度(accuracy)(accuracy)真实性真实性(validity)(validity)观察值与真实观察值与真实值的接近程度，受值的接近程度，受系统误差系统误差的影响。的影响。准确度与精密度准确度与精密度 准准确确度度和和精精密密度度都都好好 准准确确度度差差、精精密密度度好好 准准确

14、确度度？、精精密密度度差差 准准确确度度和和精精密密度度都都差差 统计研究设计的分类统计研究设计的分类按功能分：按功能分：调查设计调查设计(survey design)实验设计实验设计(experiment design)临床试验设计临床试验设计(clinical trial design)按实施设计方案的手段分：按实施设计方案的手段分：观察性研究设计观察性研究设计未施加干预未施加干预实验性研究设计实验性研究设计对观察对象人为地施加了干对观察对象人为地施加了干预预(即处理因素即处理因素)。专业设计专业设计：（专业角度）选题、建立假说、选专业角度）选题、建立假说、选择研究对象、确定观察指标、技术

15、方法。影响实择研究对象、确定观察指标、技术方法。影响实验深度和水平验深度和水平.统计设计统计设计：（统计学角度）确定实验设计方案、统计学角度）确定实验设计方案、抽样方法、样本容量、统计分析指标及统计分析抽样方法、样本容量、统计分析指标及统计分析方法等。影响实验的质量方法等。影响实验的质量.如：研究对象（分组、设置对照、样本量）、如：研究对象（分组、设置对照、样本量）、处理因素、观察指标、数据的质量控制与管理、处理因素、观察指标、数据的质量控制与管理、统计分析。统计分析。观察性研究设计观察性研究设计横断面研究设计（反映事物此时此刻的横断面研究设计（反映事物此时此刻的状态）状态）队列研究设计（前瞻

16、性队列研究设计（前瞻性病例对照研究（回顾性病例对照研究（回顾性混合研究设计（前瞻性回顾性混合研究设计（前瞻性回顾性实验性研究设计实验性研究设计 研究者根据研究目的，通过施加干预，研究者根据研究目的，通过施加干预，在在“有利的条件有利的条件”下获得试验结果。下获得试验结果。从统计学意义上讲，从统计学意义上讲，“有利的条件有利的条件”就就是在科学的实验设计指导下，在排除其是在科学的实验设计指导下，在排除其他非干预措施因素的影响后，推论干预他非干预措施因素的影响后，推论干预因素因素的因果效应。的因果效应。分类分类按实验因素：单因素实验设计按实验因素：单因素实验设计 多因素实验设计多因素实验设计实验设

17、计类型实验设计类型：单因素单因素K水平设计水平设计 析因设计析因设计 具有重复测量的设计具有重复测量的设计单因素单因素K K水平设计水平设计配对：配对：自身配对设计（自身配对设计（self-matching)同源配对设计同源配对设计(homogenetic-条件相近者配对设计条件相近者配对设计 不配对：成组设计不配对：成组设计完全随机设计完全随机设计将样本中全部受试对象将样本中全部受试对象随机随机地分配到各个地分配到各个处理处理组组(包括对照）中包括对照）中,分别接受不同的处理分别接受不同的处理;对效对效应进行应进行平行平行观察，结果行成组统计分析。观察，结果行成组统计分析。分别从不同总体中随

18、机抽样进行对比观察分别从不同总体中随机抽样进行对比观察,后后者亦称成组设计。者亦称成组设计。10611061年年本草图经本草图经(宋宋)评价人参效果评价人参效果17471747年苏格兰医生年苏格兰医生LindLind进行了治疗坏血病的对照进行了治疗坏血病的对照试验试验19481948年在英国医学研究会领导下开展了世界上第年在英国医学研究会领导下开展了世界上第一个临床随机对照试验一个临床随机对照试验(randomized controlled(randomized controlled trial,RCT)trial,RCT)肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。肯定了链霉素治疗肺结核的疗效。19551

19、955年年TrueloveTruelove进行了胃肠病方面首项进行了胃肠病方面首项RCTRCT，证，证实了肾上腺皮质激素治疗溃疡性结肠炎优于安慰实了肾上腺皮质激素治疗溃疡性结肠炎优于安慰剂剂19691969年年RuffinRuffin的一项双盲的一项双盲RCTRCT证实了胃冰冻疗法证实了胃冰冻疗法对治疗十二指肠溃疡引起的出血是无效的。对治疗十二指肠溃疡引起的出血是无效的。优点优点:最常用，适应面广最常用，适应面广，设计和统计分析比，设计和统计分析比较简单可行，组间样本可不同，耐受缺失较简单可行，组间样本可不同，耐受缺失缺点缺点:1:1）小样本可造成抽样误差）小样本可造成抽样误差 2 2）实验效

20、率低，只能分析一个因素；）实验效率低，只能分析一个因素；样本量大样本量大 分组方法：实验研究中现将实验动物编号后，分组方法：实验研究中现将实验动物编号后，按随机数字或随机排列表将它们分为两组或多按随机数字或随机排列表将它们分为两组或多组后，施于不同的处理；临床试验中常从不同组后，施于不同的处理；临床试验中常从不同对象中随机抽样，观察比较不同治疗组的反应对象中随机抽样，观察比较不同治疗组的反应或疗效。或疗效。注意事项：注意事项：尽量注意各样本间的均衡性，减少抽样尽量注意各样本间的均衡性，减少抽样误差误差样本量相同时效率高样本量相同时效率高配对设计配对设计自身前后配对自身前后配对左右配对左右配对异

21、体配对异体配对自身前后配对自身前后配对选择符合纳入标准的若干个个体，并将选择符合纳入标准的若干个个体，并将每一个体在接受每一个体在接受处理前、后处理前、后测得相同指测得相同指标进行配对标进行配对为自身对照（处理前为对照）为自身对照（处理前为对照）同一标本两种测量方法也属自身对照同一标本两种测量方法也属自身对照 例：问下列例：问下列4 4名病人药前与药后差别是否显著？名病人药前与药后差别是否显著？1234药前药前10.19.85.73.4药后药后10.39.95.753.6按自身配对按自身配对t t算算:t=3.667:t=3.667，DF=3DF=3 t t0.05(3)0.05(3)=3.1

22、8,=3.18,P0.05 P30%CV30%)t ts s=0.0596 t=0.0596 t0.05(6)0.05(6)=2.46=2.46 P0.05 P0.05 Ps=0.9093Ps=0.9093 自身配对设计（自身对照）自身配对设计（自身对照）处理前后来自同一对象，抽样误差小处理前后来自同一对象，抽样误差小要求被试因素施加前后要求被试因素施加前后保持一致保持一致。一般。一般用于急性或短期实验，以免随时间延长用于急性或短期实验，以免随时间延长混入干扰因素（气候，心理）混入干扰因素（气候，心理）对于病情稳定的慢性病，仅观察短期的对于病情稳定的慢性病，仅观察短期的对症治疗效果也可用。（溃

23、疡，失眠）对症治疗效果也可用。（溃疡，失眠）注意事项：注意事项：控制实验条件，保证前后条件可比性控制实验条件，保证前后条件可比性离体实验生物反应变化大，可安排异体离体实验生物反应变化大，可安排异体配对配对个体差异大时，可用变化率表示个体差异大时，可用变化率表示抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及其与血脂代谢相关性研究其与血脂代谢相关性研究国家自然科学国家自然科学基金资助项目基金资助项目(课题号课题号:30170344):30170344)目的目的探讨抗精神病药物治疗急性期体探讨抗精神病药物治疗急性期体脂分布特征及其与血脂代谢的关系。脂分布特征及其与血脂代谢的

24、关系。方法方法对对46 46 例入选患者采用自身配对设计例入选患者采用自身配对设计,给予给予单一抗精神病药物单一抗精神病药物(APS)(APS)治疗治疗10 10 周周,检测检测患者治疗前后体重、体重指数患者治疗前后体重、体重指数(BMI)(BMI)和血和血脂脂左右配对左右器官或组织反应接近左右器官或组织反应接近为同一个体，为自身对照，为同一个体，为自身对照，可比性强可比性强（局麻药）（局麻药）限于浅表部位限于浅表部位适于局部作用因素（扩瞳），通过反射适于局部作用因素（扩瞳），通过反射或血液循环，不宜用或血液循环，不宜用异体配对将样本中受试对象按某些特征或条件配将样本中受试对象按某些特征或条件

25、配成对子成对子,再将每对中两个受试对象随机分再将每对中两个受试对象随机分配到两个不同处理组中。配到两个不同处理组中。平行进行，可排除时间，气候干扰平行进行，可排除时间，气候干扰 可用于慢性实验可用于慢性实验但异体配对较难实施（同窝，同种但异体配对较难实施（同窝，同种配对设计配对设计优点：减少个体差异优点：减少个体差异 节省样本量节省样本量 较少伦理学问题较少伦理学问题例例1 1：研究某降压药，拟采用研究某降压药，拟采用A A、B B 两剂两剂量量,已知此药持续时间小于已知此药持续时间小于6 h,6 h 6 h,6 h 后后血压又会恢复到原先的水平。每一组至血压又会恢复到原先的水平。每一组至少要

26、用少要用5 5 只猫。问只猫。问:如何设计类型如何设计类型?方案一方案一 10 10 只猫完全随机均分成只猫完全随机均分成2 2 组组,1,1 组给组给A A剂量剂量 ,另另1 1 组给组给B B剂量剂量 ,即采用即采用“成组设计成组设计”完全随机化好不好？完全随机化好不好？取决于样本量取决于样本量样本小，非实验因素不齐，分层随机较好样本小，非实验因素不齐，分层随机较好方案二方案二 按性别、体重、年龄、健康状况、基础血压按性别、体重、年龄、健康状况、基础血压值等接近的每两只猫配成值等接近的每两只猫配成1 1 对对,用随机的方用随机的方法决定其中法决定其中1 1 只猫接受只猫接受A A 剂量剂量

27、,另另1 1 只接受只接受B B 剂量剂量,即采用即采用“条件相近者配对设计条件相近者配对设计”。方案三方案三 每一窝中取出每一窝中取出2 2 只只“性别相同、健康状性别相同、健康状况和基础血压值等各方面都相同或接近况和基础血压值等各方面都相同或接近”的猫配成的猫配成1 1 对对,用用“同源配对设计同源配对设计”方案四方案四 先用先用A A 剂量剂量,后用后用B B 剂量剂量,间隔为间隔为8 h,8 h,每次用药前后都测血压值每次用药前后都测血压值,用其差值作为用其差值作为观测指标观测指标,即采用即采用“自身配对设计自身配对设计”。（顺序误差）（顺序误差）方案五方案五 将将10 10 只猫完全

28、随机地均分成只猫完全随机地均分成2 2 组组,用随用随机的方法决定第机的方法决定第1 1 组组5 5 只猫使用该药两只猫使用该药两种剂量的顺序种剂量的顺序,如先如先A A 后后B,B,则第则第2 2 组中组中的的5 5 只猫使用该药剂量的顺序正好相反。只猫使用该药剂量的顺序正好相反。每只猫两次用药的时间间隔为每只猫两次用药的时间间隔为8 h,8 h,每次每次用药前后都测血压值用药前后都测血压值,用其差值作为观测用其差值作为观测指标指标,即采用即采用“成组交叉设计成组交叉设计”特殊的自身对照交叉设计特殊的自身对照交叉设计（cross-over design)cross-over design)同

29、一实验单位在不同实验阶段先后接受同一实验单位在不同实验阶段先后接受不同的处理不同的处理,不同组别的实验单位接受处不同组别的实验单位接受处理的理的顺序顺序不同。不同。优点优点：将自身对照与组间比较结合，兼有异体将自身对照与组间比较结合，兼有异体与自身配对，与自身配对，节约样本量节约样本量历史五十年代五十年代,交叉设计应用在农业试验研究交叉设计应用在农业试验研究近二十年应用临床试验近二十年应用临床试验,是用得广而误用最多的设计是用得广而误用最多的设计,还称为还称为“Grizzle”Grizzle”设计或设计或“Hills-Armitage”Hills-Armitage”设计设计FDA FDA 在在

30、1992 1992 年颁布了一个指南年颁布了一个指南,涉及到涉及到2 2 2 2 交叉设交叉设计计适用病情稳定的慢性病的对症治疗（高血压，类风湿）适用病情稳定的慢性病的对症治疗（高血压，类风湿）临床新药试验及生物等效性试验中比较两种处理措施临床新药试验及生物等效性试验中比较两种处理措施A A 和和B B 效果的常用方法效果的常用方法22交叉二周期交叉对照试验二周期交叉对照试验(Two-period cross-over(Two-period cross-over trial,TPCOT)trial,TPCOT)研究研究A A、B B 两种药物的疗效是否不同？两种药物的疗效是否不同？设两种顺序设

31、两种顺序,即即AB AB 和和BA,BA,并将并将2n2n名实验对象名实验对象随机随机分配到两组中分配到两组中,AB,AB 组先接受组先接受A A 药药,而而BA BA 组先接受组先接受B B 药药,经过一段经过一段“效应去除时间效应去除时间”(washout time)(5t(washout time)(5t1/21/2)后后,AB,AB组病人改用组病人改用B B 药药,BA,BA 组病人改用组病人改用A A 药。药。顺序效应顺序效应(sequence effectsequence effect)反映了残留效应反映了残留效应(carrycarry-over effectover effect

32、)的大小的大小,即上一阶段的处理由于效应去即上一阶段的处理由于效应去除时间除时间(washout timewashout time)不足或其他原因不足或其他原因干扰了下一阶段的处理效果。干扰了下一阶段的处理效果。分为正残留效应（多见）和负残留效应分为正残留效应（多见）和负残留效应两种两种。残留效应残留效应,第一阶段用药导致耐药性而产生的撤退第一阶段用药导致耐药性而产生的撤退效应效应(withdrawal effectwithdrawal effect)；心理效应心理效应(psychological carry psychological carry over over effecteffect

33、)；患者身体状况因用药而改变所导致的遗患者身体状况因用药而改变所导致的遗留效应留效应(nonuniform carry nonuniform carry-effect effect)与平行对照试验相比：与平行对照试验相比：随机分组避免组间差异随机分组避免组间差异避免人为选择性偏倚避免人为选择性偏倚采用自身对照，使病人间比较改为病人采用自身对照，使病人间比较改为病人内比较，消除个体差异内比较，消除个体差异减少样本量减少样本量符合医学伦理符合医学伦理缺点缺点：残留效应与处理效应的混迭。需：残留效应与处理效应的混迭。需足够洗脱期。足够洗脱期。（阿司匹林虽然半衰期为阿司匹林虽然半衰期为0.5h0.5h

34、，但其对血，但其对血小板的影响至少小板的影响至少1 1周。）周。）通过合理设计通过合理设计,足够间隔时间，遵循双盲足够间隔时间，遵循双盲法消除。法消除。病人依从性病人依从性交叉设计交叉设计条件：条件：病情是稳定，慢性病情是稳定，慢性病人随机分配病人随机分配药物只能改善，不能根治药物只能改善，不能根治国产硝苯地平控释片的药动学和国产硝苯地平控释片的药动学和生物等效性研究生物等效性研究Chin J Hypertension,2005;13(5):310采用双周期自身交叉设计采用双周期自身交叉设计(Two period(Two period Crossover Design),Crossover D

35、esign),将受试者随机分成将受试者随机分成A A、B B 两组两组,A,A组首次口服受试制剂组首次口服受试制剂,B,B 组首次口服参组首次口服参比制剂。比制剂。1 1 周后交叉服药。周后交叉服药。结论主要药动学参数结论主要药动学参数AUC AUC、CmaxCmax经统计学处经统计学处理理(方差分析和双单侧方差分析和双单侧t t 检验检验),),结果表明两制结果表明两制剂具生物等效性。剂具生物等效性。“生物等效生物等效性性”(bioequivalence)(bioequivalence)评价同一药物的不同配方或不同的药物评价同一药物的不同配方或不同的药物产品其效用是否相当产品其效用是否相当,

36、仿制药与专利药仿制药与专利药是否相当。均以试验品与参考品作比较是否相当。均以试验品与参考品作比较,二者应有相似的剂量形式二者应有相似的剂量形式,并且它们在并且它们在生物体内吸收的速率和延缓生物体内吸收的速率和延缓(吸收率和吸吸收率和吸收度收度)没有显著的差别没有显著的差别.配伍组设计（随机区组设计）配伍组设计（随机区组设计）分别用分别用A,B,C 3A,B,C 3种药物治疗种药物治疗30 30 例糖尿病患者例糖尿病患者,研研究用药后的血糖值是否有差别？究用药后的血糖值是否有差别？随机抽样；随机抽样；将样本中将样本中30 30 例受试对象按性别相同例受试对象按性别相同,年龄、病年龄、病情相近者配

37、成情相近者配成10 10 组；组；用随机排列表将每个配伍组中用随机排列表将每个配伍组中3 3个受试对象随个受试对象随机分配到机分配到A,B,C 3 A,B,C 3 个处理组中个处理组中;临床试验。临床试验。用于配伍的因素通常为影响试验效应的用于配伍的因素通常为影响试验效应的主要非主要非处理因素处理因素,如将受试对象按年龄、性别、体重如将受试对象按年龄、性别、体重等因素进行匹配等因素进行匹配,其目的是使得各处理组间除其目的是使得各处理组间除欲研究的因素外尽量保持均衡可比欲研究的因素外尽量保持均衡可比,从而提高从而提高试验的检验效能。试验的检验效能。区组内的非处理因素基本相近区组内的非处理因素基本

38、相近区组间非处理因素可相同或不同区组间非处理因素可相同或不同各区组顺序随机排列各区组顺序随机排列特点：特点：各区组内条件基本相同，抽样误差小，效各区组内条件基本相同，抽样误差小，效率高率高可分析两因素（药物对肾功能，年龄；药可分析两因素（药物对肾功能，年龄；药物对癌细胞，细胞类型）物对癌细胞，细胞类型）注意事项：注意事项：因素的选择因素的选择区组的划分区组的划分不耐受缺失不耐受缺失氯胺酮、芬太尼、咪唑安定及异丙酚氯胺酮、芬太尼、咪唑安定及异丙酚对对TNF-/IL-10 TNF-/IL-10 平衡的影响平衡的影响 成年健康雄性新西兰大白兔成年健康雄性新西兰大白兔(由广西医科由广西医科大学实验动物

39、中心提供大学实验动物中心提供)30)30 只只,以体重作以体重作为划分区组的因素以消除体重对麻醉药物为划分区组的因素以消除体重对麻醉药物的影响的影响,按配伍组设计分为按配伍组设计分为5 5组组,处理因素处理因素分别为氯胺酮、芬太尼、咪唑安定、异丙分别为氯胺酮、芬太尼、咪唑安定、异丙酚和生理盐水。酚和生理盐水。拉丁方设计拉丁方设计如果一个方阵是用如果一个方阵是用r 个拉丁字母排成个拉丁字母排成的的r 行行r 列列,方阵的每行每列中方阵的每行每列中,每个拉丁每个拉丁字母只出现一次字母只出现一次,那么这个方阵就叫那么这个方阵就叫r 阶阶拉丁方拉丁方,或或r r 拉丁方拉丁方受试对象：受试对象：四个药

40、物：四个药物：A B C DA B C D处理处理因素因素,用字母表示用字母表示,另外两个是需要另外两个是需要加以控制的因素加以控制的因素,分别用行和列表示。分别用行和列表示。观察观察4 4种药物对不同来源动物及不同用药种药物对不同来源动物及不同用药部位的影响部位的影响给药给药 受试对象号受试对象号部位部位 1 A A A A2 B B B B3 C C C C 4 D D D D F给给药部位药部位=1.5335,P 0.05;F受试对象间受试对象间=0.6193,P 0.05;F药物药物=7.1811,0.01 P 4)(4)，由于组合产生的处理，由于组合产生的处理数急剧增加而难以实现。如

41、实验涉及数急剧增加而难以实现。如实验涉及7 7个个实验因素，每个因素需考察实验因素，每个因素需考察3 3个水平，则个水平，则全部组合数为全部组合数为3 37 7=2187=2187析因设计析因设计缺点缺点:需要的实验次数较多需要的实验次数较多 可选用正交设计可选用正交设计析因设计：全面实验析因设计：全面实验正交设计：非正交设计：非全面实验全面实验,根据专业知识，分析主效应根据专业知识，分析主效应 和部分重要因素的一阶交互作用。和部分重要因素的一阶交互作用。正交设计正交设计 利用规格化的正交表利用规格化的正交表-Ln(Km)Ln(Km)安排多安排多因素试验（因素间可能存在交互作因素试验（因素间可

42、能存在交互作用）。用）。L L:正交表正交表,n n :正交表的行数正交表的行数,K K :各列的水平数各列的水平数,m m :列数。列数。因素因素水平水平12A(性别性别)男男女女B(临床类型临床类型)）典型典型非典型非典型C(疗法疗法)中西结合中西结合西药西药正交表正交表L4L4（2 23 3）Test NABC治愈天治愈天数数11(水平)11212232124221优点优点：正交表所确定的正交表所确定的“实验点实验点”具具:在空间具在空间具有有“均匀分散性均匀分散性”、在统计分析时具有、在统计分析时具有“整齐可比性整齐可比性”。大大减少试验次数大大减少试验次数,是一种高效、快速的是一种高

43、效、快速的多因素试验方法。多因素试验方法。用于药物配方、工艺优化、生物体培养用于药物配方、工艺优化、生物体培养条件筛选条件筛选多因素重复测量设计 重复测量数据（重复测量数据（repeated measurement repeated measurement data)data)是指每一实验单位至少接受两次以是指每一实验单位至少接受两次以上的不同处理，或接受相同处理后，至上的不同处理，或接受相同处理后，至少在两个以上不同时间点进行测量并获少在两个以上不同时间点进行测量并获得相应次数的记录数据得相应次数的记录数据与配对设计区别：与配对设计区别：观察出发点不同观察出发点不同由于为同一对象的不同时间点

44、，不具独由于为同一对象的不同时间点，不具独立性。立性。相邻的两个数据之间的关系十分密切相邻的两个数据之间的关系十分密切,相相隔越远的两个数据之间的相关程度越低。隔越远的两个数据之间的相关程度越低。（相关程度不等的现象）（相关程度不等的现象）例：将例：将15 只家兔随机均分成只家兔随机均分成3 组组(处理因处理因素素A),即即A1、A2、A3。让全部家兔处于。让全部家兔处于缺氧状态缺氧状态,对接受各种处理的每组家兔中对接受各种处理的每组家兔中的每的每1只只,分别在缺氧前后的不同时间点分别在缺氧前后的不同时间点(时间因素时间因素T,h)上观测血浆上观测血浆K+含量即含量即T1(缺氧前缺氧前)、T2

45、(缺氧缺氧0.5 h)、T3(缺氧缺氧1 h)及及T4(缺氧缺氧2 h)。常见误用情况常见误用情况重复进行各时间点的重复进行各时间点的t t检验（增加假阳性检验（增加假阳性错误）错误）忽略个体变化忽略个体变化临床研究临床研究平行组对照设计平行组对照设计(parallel group(parallel group design)design)交叉设计交叉设计(cross-over design)(cross-over design)成组序贯设计（成组序贯设计（group sequential group sequential design)design)析因设计析因设计(factorial(fa

46、ctorial design)平行组设计平行组设计随机对照试验（随机对照试验（Randomized controlled Randomized controlled trial trial，RCTRCT），随机分配到两个或多个），随机分配到两个或多个组中的一组组中的一组,施以不同的处理（药品的施以不同的处理（药品的一个或多个剂量一个或多个剂量,一个或多个对照一个或多个对照,如安如安慰剂或慰剂或/和阳性对照）和阳性对照）优点：避免时间偏倚，常见简单优点：避免时间偏倚，常见简单缺点：工作量大，效率低。缺点：工作量大，效率低。观察期间出现了不良事件观察期间出现了不良事件(不不良反应良反应)。该试验是

47、继续下去。该试验是继续下去或者立即停止或者立即停止?交叉设计和平行设计难回答交叉设计和平行设计难回答.传统的标准序贯方法传统的标准序贯方法 不规定样本量，配对随机分配到两个处理不规定样本量，配对随机分配到两个处理组组(或同一受试者先后接受两种处理或同一受试者先后接受两种处理););每每得到一对试验结果就进行一次统计分析得到一对试验结果就进行一次统计分析,直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受直至以一定的显著性水平得出拒绝或接受零假设的结论零假设的结论,即可结束试验。即可结束试验。优点：优点：减少减少样本量样本量,缩短试验周期；缩短试验周期；尽早停止较差的处理尽早停止较差的处理,符合伦理学的要求。

48、符合伦理学的要求。传统的标准序贯方法传统的标准序贯方法缺点：缺点：不可行的（无规则的不断监测和分析累不可行的（无规则的不断监测和分析累计数据），不适合多中心计数据），不适合多中心逐对地进入试验，仅适合急性实验（镇逐对地进入试验，仅适合急性实验（镇痛，止咳，麻醉痛，止咳，麻醉)成组序贯设计（成组序贯设计（1977）优点优点:分段分段,期中分析（期中分析（interim interim analysisanalysis），可用于长期试验，可用于长期试验不要求配对相配不要求配对相配缺点缺点双盲试验需多次揭盲双盲试验需多次揭盲期中分析期中分析定义为定义为:在一个临床试验正式完成在一个临床试验正式完成之

49、前的任何时间内之前的任何时间内,为了比较组间的有效为了比较组间的有效性和性和/或安全性而进行的分析。或安全性而进行的分析。期中分析的目的是及早终止试验期中分析的目的是及早终止试验.特点：在一个需要进行很长时间的临床试特点：在一个需要进行很长时间的临床试验中及时评价安全性和有效性、及时提验中及时评价安全性和有效性、及时提供研究药物的毒性信息等供研究药物的毒性信息等终止条件：终止条件：(1)(1)试验组的疗效明显优于对照组试验组的疗效明显优于对照组;(2)(2)试验组与对照组比较疗效无差异试验组与对照组比较疗效无差异;(3)(3)在观察期间出现不良事件在观察期间出现不良事件(不良反应不良反应)。随

50、机对照试验因其设计合理、论证强度高而被随机对照试验因其设计合理、论证强度高而被称为临床科研设计的黄金方案。称为临床科研设计的黄金方案。传统传统RCTRCT设计方案是在不征求受试者意见的情设计方案是在不征求受试者意见的情况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，况下，直接将受试者随机分成试验组和对照组，有悖于医学伦理学。有悖于医学伦理学。由于医生和患者两方面的因素，而使由于医生和患者两方面的因素，而使RCTRCT方案方案被谢绝。被谢绝。Zelen设计设计首先比较首先比较G1 G1 和和G2 G2 组的均数或率组的均数或率.可比较可比较G1 G1 和和G2 G2 组中接受常规疗法者的均数或组中接受

51、常规疗法者的均数或率率,如果两者疗效一致如果两者疗效一致,则说明受试者心理作用则说明受试者心理作用对疗效没有影响对疗效没有影响,没有患者自选疗法的偏性没有患者自选疗法的偏性;如如果两者疗效不一致果两者疗效不一致,则说明有偏性则说明有偏性.不能执行盲法不能执行盲法,且医生征求患者许可的方式会且医生征求患者许可的方式会受到受到“新疗法有效新疗法有效”这一潜意识的影响这一潜意识的影响,从而从而出现偏倚出现偏倚.中华放射医学与防护杂志中华放射医学与防护杂志2005 2005 年年2 2 月第月第25 25 卷第卷第1 1 期期Chin J Radiol Med Prot,Chin J Radiol M

52、ed Prot,February 2005,Vol 25,No.1February 2005,Vol 25,No.12000 2000 年年10 10 月至月至2003 2003 年年10 10 月经病理学证月经病理学证实的胸中段食管鳞癌实的胸中段食管鳞癌70 70 例患者例患者,采用采用Zelen Zelen 设计随机分为研究组和对照组设计随机分为研究组和对照组,研研究组中究组中5 5 例患者拒绝用新疗法。例患者拒绝用新疗法。完善的设计方案应具备的条件完善的设计方案应具备的条件人力，物力，时间满足设计要求人力，物力，时间满足设计要求四原则，三要素四原则，三要素控制非实验因素控制非实验因素数据处理数据处理设计方法的选择确定拟考察的实验因素的个数、各因素的水平确定拟考察的实验因素的个数、各因素的水平数以及考察因素之间是否有交互作用。数以及考察因素之间是否有交互作用。应考虑必须加以控制的区组因素的个数及其水应考虑必须加以控制的区组因素的个数及其水平数。平数。应结合专业知识，考虑因素在施加时有无特殊应结合专业知识，考虑因素在施加时有无特殊要求要求 实验者在经济、时间等方面的承受能力。实验者在经济、时间等方面的承受能力。