《细胞生物学》教学课件：细胞增殖

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1、细细 胞胞 增增 殖殖细胞增殖（细胞增殖（cell proliferation）n细胞通过生长和分裂获得具有与母细胞相细胞通过生长和分裂获得具有与母细胞相同遗传特征的子代细胞，从而使细胞数目同遗传特征的子代细胞，从而使细胞数目成倍增加的过程。成倍增加的过程。n细胞生命活动的一种体现，细胞生命活动的一种体现，使生命得以延使生命得以延续。续。n细胞分裂细胞分裂(cell division)可分为无丝分裂可分为无丝分裂(amitosis)、有丝分裂、有丝分裂(mitosis)和减数分裂和减数分裂(meiosis)三种类型。三种类型。n有丝分裂，特点是有纺锤体染色体出现，有丝分裂，特点是有纺锤体染色体

2、出现，子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂子染色体被平均分配到子细胞，这种分裂方式普遍见于高等动植物。方式普遍见于高等动植物。n减数分裂是指染色体复制一次而细胞连续减数分裂是指染色体复制一次而细胞连续分裂两次的分裂方式，是高等动植物有性分裂两次的分裂方式，是高等动植物有性生殖时形成生殖细胞的分裂方式。生殖时形成生殖细胞的分裂方式。细胞周期细胞周期n细胞分裂与生长呈现周期性变化细胞分裂与生长呈现周期性变化-从亲代从亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的间隔时期称细胞增殖周期（的间隔时期称细胞增殖周期（cell generation cycle），即细胞周期

3、（），即细胞周期（cell cycle）。）。n根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞周期划分为静止期（间期）和分裂期（周期划分为静止期（间期）和分裂期（M期）。期）。n在细胞周期中在细胞周期中M期只占很短的时间，其余时期只占很短的时间，其余时间均为细胞的生长期，即分裂间期间均为细胞的生长期，即分裂间期（interphase）。）。n根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞根据在显微镜下对细胞周期的研究将细胞周期划分为静止期（间期）和分裂期（周期划分为静止期（间期）和分裂期（M期）。期）。n在细胞周期中在细胞周期中M期只占很短的时间，其余时期只占很短的时间，其余时

4、间均为细胞的生长期，即分裂间期间均为细胞的生长期，即分裂间期（interphase）。）。n间期时光镜下细胞形间期时光镜下细胞形态特征无明显变化。态特征无明显变化。n细胞在分裂间期中进细胞在分裂间期中进行两类生化活动：合行两类生化活动：合成胞质内物质和核内成胞质内物质和核内DNA复制。复制。n一个细胞周期可分为四个阶段：一个细胞周期可分为四个阶段：G1期期(gap1)，指，指从有丝分裂完成到期从有丝分裂完成到期DNA复制之前的间隙时间；复制之前的间隙时间；S期期(DNA synthesis phase)，指，指DNA复制的时复制的时期；期；G2期期(gap2)，指，指DNA复制完成到有丝分裂开

5、复制完成到有丝分裂开始之前的一段时间；始之前的一段时间；M期，细胞分裂开始到结束。期，细胞分裂开始到结束。按分裂行为按分裂行为n周期性细胞：可持续细胞周期的运行，进周期性细胞：可持续细胞周期的运行，进行连续分裂。行连续分裂。n终端分化细胞：高度特化，永久失去分裂终端分化细胞：高度特化，永久失去分裂能力称为，靠干细胞补充损耗。能力称为，靠干细胞补充损耗。n休眠细胞：细胞在该期暂不增殖，细胞从休眠细胞：细胞在该期暂不增殖，细胞从G1期进入期进入G0期。（期。（在在G0期细胞可停留不同长短的期细胞可停留不同长短的时间，然后在适当条件下返回时间，然后在适当条件下返回S期，继续细胞增殖。）期，继续细胞增

6、殖。）n细胞周期的时间长短依生物种类、组织、细胞周期的时间长短依生物种类、组织、发育阶段的不同而具有很大差异。一般细发育阶段的不同而具有很大差异。一般细胞周期的时间长短取决于胞周期的时间长短取决于G1期的时间长短。期的时间长短。细胞周期细胞周期的调控的调控n2001年诺贝尔年诺贝尔生理学或医学生理学或医学奖授予奖授予Hartwell、Hunt和和Nurse，以表彰他们发以表彰他们发现了细胞周期现了细胞周期的关键分子调的关键分子调节机制。节机制。Leland Hartwell Tim Hunt Sir Paul M.Nurse for their discoveries of key regul

7、ators of the cell cycleG1期期nG1期在一个细胞周期内所占时间最长。期在一个细胞周期内所占时间最长。n该期的主要生化活动是：合成大量该期的主要生化活动是：合成大量RNA和蛋白质，多种蛋白质发生磷酸化，胞和蛋白质，多种蛋白质发生磷酸化，胞膜的物质转运作用加强，为进入膜的物质转运作用加强，为进入S期创期创造物质基础。造物质基础。G1期的调控期的调控nG1期可受多种信号的调控，以决定是否进期可受多种信号的调控，以决定是否进入入S期，因此该期是决定细胞增殖与否的关期，因此该期是决定细胞增殖与否的关键。键。n正常细胞的正常细胞的G1期有某些特殊的调节点，起期有某些特殊的调节点，起

8、到控制细胞增殖周期开关作用的，被称为到控制细胞增殖周期开关作用的，被称为限制点（限制点（restriction point，R点点）。）。n当生长环境不利时细胞就不能顺利通过当生长环境不利时细胞就不能顺利通过R点，点，而一旦不能跨越而一旦不能跨越R点，细胞将无法进行增殖点，细胞将无法进行增殖而转入而转入G0期。期。n肿瘤细胞失去对肿瘤细胞失去对R点的控制导致细胞失控性点的控制导致细胞失控性增殖。增殖。nHartwell以酵母为实验材料，分离出了与以酵母为实验材料，分离出了与细胞分裂有关的基因细胞分裂周期基细胞分裂有关的基因细胞分裂周期基因因(cell division cycle gene，C

9、DC)，可，可编码多种调控细胞周期运行的蛋白质。编码多种调控细胞周期运行的蛋白质。n其中一个被称作其中一个被称作cdc28的基因可编码包括周的基因可编码包括周期蛋白依赖性激酶期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)，对细胞周期的启动，即细，对细胞周期的启动，即细胞能否通过胞能否通过R点很关键，因此也被称作启动点很关键，因此也被称作启动基因（基因（start gene）。）。nNurse则以另一种酵母材料，发现了与则以另一种酵母材料，发现了与CDC28作用类似的基因作用类似的基因cdc2，此后陆续在，此后陆续在高等生物中也发现了类似的基因，以此推高等生物中也发现

10、了类似的基因，以此推断细胞周期的基本调节机制都由这些断细胞周期的基本调节机制都由这些CDC28/cdc2类似的基因所控制。类似的基因所控制。nHunt发现在海胆卵发现在海胆卵受精后，在其卵裂过受精后，在其卵裂过程中某些蛋白质的含程中某些蛋白质的含量随细胞周期的进程量随细胞周期的进程而呈周期性变化，故而呈周期性变化，故命名为细胞周期蛋白命名为细胞周期蛋白(cyclin)。n后来在其他真核生物后来在其他真核生物中均发现类似的情况。中均发现类似的情况。nCDK与与cyclin结合后可发结合后可发挥激酶活性。挥激酶活性。n在在G1和和S期交界时期形成期交界时期形成的复合物称为的复合物称为S期活化因期活

11、化因子（子（S phase activator），），可促进一系列与可促进一系列与DNA复制复制有关的蛋白的磷酸化，启有关的蛋白的磷酸化，启动动DNA复制。复制。S期与期与G2期期n细胞在细胞在S期主要进行期主要进行DNA复制和组蛋白、非复制和组蛋白、非组蛋白及复制所需酶的合成，并进行中心组蛋白及复制所需酶的合成，并进行中心粒的复制。粒的复制。n细胞在细胞在G2期主要进行期主要进行RNA、ATP和与分裂和与分裂有关的蛋白质合成，染色质开始凝集或螺有关的蛋白质合成，染色质开始凝集或螺旋化，为细胞进入旋化，为细胞进入M期做好准备。期做好准备。G2期进入期进入M期的调控期的调控n20世纪世纪70年代

12、，年代，Rao和和Johnson发现将发现将M期期细胞和间期细胞融合可使间期细胞核出现类细胞和间期细胞融合可使间期细胞核出现类似有丝分裂期的变化，称为染色体早熟凝集。似有丝分裂期的变化，称为染色体早熟凝集。n后来在其他实验生物中也陆续提取出相同性质的后来在其他实验生物中也陆续提取出相同性质的物质。这类物质被统称为成熟促进因子物质。这类物质被统称为成熟促进因子（maturation promoting factor，MPF）。）。n取自爪蟾的取自爪蟾的MPF经纯化后鉴定为由经纯化后鉴定为由32KD和和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化。

13、后来的实验证明后来的实验证明P32实际上是实际上是cdc2的同源物的同源物(CDK1)，而，而P45是是cyclin的同源物。的同源物。nMPF是调节细胞进入是调节细胞进入M期的必需酶，它是期的必需酶，它是由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异由一个催化亚基和一个调节亚基组成的异二聚体。催化亚基具有激酶活性，调节亚二聚体。催化亚基具有激酶活性，调节亚基则选择所作用的底物。基则选择所作用的底物。n人类人类MPF催化亚基和调节亚基的分子量分催化亚基和调节亚基的分子量分别为别为34KD和和56KD（P34和和P56）。）。nP56（周期蛋白）（周期蛋白）：含量随细胞周期变化，含量随细胞周期变化，在每在

14、每一轮间期开始合成，一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，时达到高峰，M结束后结束后突然消失，下轮间期又重新合成突然消失，下轮间期又重新合成。P34（CDK）是连续合成，与是连续合成，与P56结合后才具有活性，通过自结合后才具有活性，通过自身磷酸化身磷酸化/去磷酸化调节活性。去磷酸化调节活性。n主要功能包括促进中期染色体构建、使核主要功能包括促进中期染色体构建、使核膜解聚、促进纺锤丝形成、破坏细胞内膜膜解聚、促进纺锤丝形成、破坏细胞内膜结构等等。结构等等。M期期n进入进入M期后，细胞形态结构出现明显变化，期后，细胞形态结构出现明显变化，生化特点主要是生化特点主要是RNA合成中止，蛋白质合合成中

15、止，蛋白质合成减少，染色体高度螺旋化。成减少，染色体高度螺旋化。n为了便于描述，按细胞核形态变化特点，为了便于描述，按细胞核形态变化特点，M期被人为的划分为前期期被人为的划分为前期(prophase)、中、中期期(metaphase)、后期、后期(anaphase)和末期和末期(telophase)。n前期的主要事件是：染色质凝缩，分前期的主要事件是：染色质凝缩，分裂极确立与纺锤体开始形成，核仁解体，裂极确立与纺锤体开始形成，核仁解体，核膜消失。核膜消失。n前期最显著的特征是染色质通过螺旋化和前期最显著的特征是染色质通过螺旋化和折叠，变短变粗，形成光学显微镜下可以折叠，变短变粗，形成光学显微镜

16、下可以分辨的染色体，每条染色体包含分辨的染色体，每条染色体包含2个染色单个染色单体。体。n中期染色体排列到赤道板上，染色体两边中期染色体排列到赤道板上，染色体两边的牵引力达到平衡。的牵引力达到平衡。n后期姐妹染色单体分开并移向两极，当子后期姐妹染色单体分开并移向两极，当子染色体到达两极后，这一时期结束。染色体到达两极后，这一时期结束。n末期是从子染色体到达两极，至形成两个末期是从子染色体到达两极，至形成两个新细胞为止。新细胞为止。n动物细胞的胞质分裂是动物细胞的胞质分裂是以形成收缩环的方式完以形成收缩环的方式完成的，收缩环由大量平成的，收缩环由大量平行排列的肌动蛋白和结行排列的肌动蛋白和结合在

17、上面的肌球蛋白等合在上面的肌球蛋白等成分组成，通过微丝滑成分组成，通过微丝滑动收小收缩环直至缢断。动收小收缩环直至缢断。细胞周期的运行是受监控的细胞周期的运行是受监控的n细胞周期的有序运行细胞周期的有序运行是通过相关基因的严是通过相关基因的严格监视和调控来保证格监视和调控来保证的。的。n细胞周期的准确调控细胞周期的准确调控对生物的生命活动是对生物的生命活动是十分重要的。周期运十分重要的。周期运行受到干扰时会启动行受到干扰时会启动补救措施。补救措施。生长因子对细胞增殖的影响生长因子对细胞增殖的影响n生长因子生长因子（growth factor）是一大类与细胞是一大类与细胞增殖有关的多肽类信号物质

18、。目前发现的生长增殖有关的多肽类信号物质。目前发现的生长因子多数有促进细胞增殖的功能，少数兼具双因子多数有促进细胞增殖的功能，少数兼具双重调节作用，能促进一类细胞的增殖，而抑制重调节作用，能促进一类细胞的增殖，而抑制另一类细胞。另一类细胞。n一种细胞的生长周期可受多种生长因子的协同一种细胞的生长周期可受多种生长因子的协同作用作用/顺序调节。顺序调节。n在在G0期加入期加入GF能诱导多种基因转录：早反应基能诱导多种基因转录：早反应基因（因（early response gene）、迟反应基因）、迟反应基因（delayed response gene）。）。n前者的产物是后者必需的转录因子，迟反应

19、基因前者的产物是后者必需的转录因子，迟反应基因的编码产物包括周期蛋白、的编码产物包括周期蛋白、CDK等，促使细胞由等，促使细胞由G1期向期向S期进行转变。期进行转变。抑制因子抑制因子n除刺激细胞增殖的调节因子外，细胞中还除刺激细胞增殖的调节因子外，细胞中还具有抑制作用的调节因子如抑素，可限制具有抑制作用的调节因子如抑素，可限制细胞过度的增殖活动。细胞过度的增殖活动。CDK与与cyclin对细胞增殖的影响对细胞增殖的影响nCDK与与cyclin一起对细胞周期进行调控，一起对细胞周期进行调控，必须与必须与cyclin结合后才具有激酶活性，由于结合后才具有激酶活性，由于cyclin含量的周期性变化，

20、含量的周期性变化，CDk的活性的活性/作作用也出现变化。用也出现变化。Cyclin的交替推动周期运行的交替推动周期运行Cyclin的降解的降解n各类周期蛋白均含有一段约各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结结合。合。ncyclin A、B的的N端有一段端有一段9肽的毁坏盒序列，肽的毁坏盒序列，可可促使或介导蛋白降解。促使或介导蛋白降解。细胞周期蛋白的细胞周期蛋白的破坏框破坏框与降解途径与降解途径G1周期蛋白周期蛋白cyclinC/D/E的的N端没有破坏框序列，但其端没有破坏框序列，但其C端端存在

21、的存在的PEST序列序列，也能介导类似的降解途径。也能介导类似的降解途径。CDK的的活性受活性受CKI的负调控的负调控n Ink4特异性阻止特异性阻止cdk4/cyclin D、cdk6/cyclin D复合物形成。复合物形成。n CIP/Kip：能抑制大多数：能抑制大多数CDK的激酶活性，直的激酶活性，直接抑制接抑制DNA的合成。的合成。癌基因癌基因/抑癌基因对细胞增殖的影响抑癌基因对细胞增殖的影响n正常细胞基因组中有原癌基因，编码与细正常细胞基因组中有原癌基因，编码与细胞增殖和分化有关的蛋白质，但一旦突变胞增殖和分化有关的蛋白质，但一旦突变成癌基因，即会使细胞增殖处于无序状态，成癌基因，即

22、会使细胞增殖处于无序状态，最终转变为恶性。最终转变为恶性。n除原癌基因外还有抑癌基因，产物可抑制除原癌基因外还有抑癌基因，产物可抑制细胞生长分裂，如细胞生长分裂，如p53和和Rb基因。基因。细胞周期检验点细胞周期检验点 n细胞要分裂，必须正确复制细胞要分裂，必须正确复制DNA和达到一和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。细胞不可能进行分裂。n检验点（检验点（check point）机制在细胞周期的）机制在细胞周期的运行中的进行严格检控，当运行中的进行严格检控，当DNA发生损伤，发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将复制不

23、完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。被阻断。nG1期期限制点限制点nS期检验点，期检验点，nG2/M期检验点期检验点n中中/后期检验点后期检验点p53n中中/后期检验点后期检验点减数分裂减数分裂nDNADNA复制一次，而细胞连续分裂两次（复制一次，而细胞连续分裂两次（减数减数分裂分裂，减数分裂，减数分裂），形成单倍体的精子），形成单倍体的精子和卵子，通过受精作用又恢复二倍体。和卵子，通过受精作用又恢复二倍体。减数分裂前减数分裂前间期间期n进入减数分裂之前要经过一个较长的间期进入减数分裂之前要经过一个较长的间期，以储备足够的物质以储备足够的物质nS期特别长期特别长n染色体动粒只位于一侧染色体动

24、粒只位于一侧nG2期有期有R点。点。第一次减数分裂前期第一次减数分裂前期n细线期：持续时间最长，已经过复制的细线期：持续时间最长，已经过复制的染色质呈细丝状，光镜下分辨不出两条染染色质呈细丝状，光镜下分辨不出两条染色单体。同源染色体随机排列，端部开始色单体。同源染色体随机排列，端部开始与核膜相连。与核膜相连。n偶线期：同源染色体侧偶线期：同源染色体侧面沿中轴紧密相贴进行配面沿中轴紧密相贴进行配对（联会），形成二价体。对（联会），形成二价体。n粗线期：染色体明显变粗线期：染色体明显变粗变短（四分体）粗变短（四分体），同源，同源染色体的非姊妹染色单体染色体的非姊妹染色单体间发生间发生DNA的片断互

25、换的片断互换（交换），可产生新的等（交换），可产生新的等位基因组合。位基因组合。n双线期：染色体进一步缩短，同源染色体相互双线期：染色体进一步缩短，同源染色体相互排斥并开始分离，但在交叉点排斥并开始分离，但在交叉点(chiasma)上还保上还保持着联系。持着联系。n终变期：染色体进一步浓缩，交叉端化，分裂终变期：染色体进一步浓缩，交叉端化，分裂器形成。器形成。n中期中期：二价体排列：二价体排列在赤道面上。在赤道面上。n后期后期：同源染色体：同源染色体在纺缍丝牵引下向两在纺缍丝牵引下向两极移动，非同源染色极移动，非同源染色体自由组合。体自由组合。n末期末期：两极各得到：两极各得到同源染色体中的同

26、源染色体中的1条，条，染色体保持凝缩，核染色体保持凝缩，核膜未出现。膜未出现。n减数分裂间期：组减数分裂间期：组装动粒与中心粒，装动粒与中心粒，不复制染色体。不复制染色体。n第二次减数分裂同第二次减数分裂同有丝分裂有丝分裂：前期：前期、中期、中期、后期、后期、末期、末期。n减数分裂不仅保证了繁殖过程中遗传物质的恒定，减数分裂不仅保证了繁殖过程中遗传物质的恒定，减数分裂过程中同源染色体间还发生互换和分离，减数分裂过程中同源染色体间还发生互换和分离，而且非同源染色体进行了自由组合，而同一染色而且非同源染色体进行了自由组合，而同一染色体上的基因是连锁的。体上的基因是连锁的。n扩大了后代的变异范围，增加了生物多样性，增扩大了后代的变异范围，增加了生物多样性，增强了个体对环境的适应性。强了个体对环境的适应性。The end