术后靶向辅助治疗PPT精选文档

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1、.1术后靶向辅助时代是否到来术后靶向辅助时代是否到来首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科 张树才2017-7-1.21960以前1960198019902000 2010 2017环磷酰胺最环磷酰胺最早用于术后早用于术后辅助治疗辅助治疗顺铂开始应顺铂开始应用于术后辅用于术后辅助治疗助治疗靶向药物靶向药物EGFR-TKI出现出现1995年非小细胞肺癌协作组进行年非小细胞肺癌协作组进行4767例患者的荟萃分析，显示例患者的荟萃分析，显示5年年OS提高提高5%，但，但OS统计学差异统计学差异，提示，提示含铂辅助化疗可能有效含铂辅助化疗可能有效2008年年LACE荟萃分析荟萃分析显示，术后辅助化疗显示，

2、术后辅助化疗OS获益，确定辅助化疗地获益，确定辅助化疗地位位2010年年Lancet发发表一项表一项meta分析，分析，显示辅助化疗显示辅助化疗5年年OS提高提高4%BR19、RADIANT、SELELT研究，靶向研究，靶向药物术后辅助研究药物术后辅助研究出现出现CTONG1104研研究公布究公布 手术手术NSCLC辅助治疗的发展辅助治疗的发展u 非小细胞肺癌患者中仅约非小细胞肺癌患者中仅约1/3-1/4在初诊时可手术切除在初诊时可手术切除u 可手术病例包括可手术病例包括期、期、期和部分可切除期和部分可切除A期患者。期患者。u 术后辅助治疗发展史术后辅助治疗发展史.3LACE-Lung Adj

3、uvant Cisplatin Evaluation对对5项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总分析项大型术后以顺铂为基础的辅助化疗临床研究的汇总分析确立了化疗在辅助治疗中的地位确立了化疗在辅助治疗中的地位研究名称研究名称纳入标准纳入标准化疗方案化疗方案入组病入组病人数人数JBR10pT2pN0 or pT1-2pN1顺铂+长春瑞滨482IALTStage I,II,III顺铂+长春瑞滨或长春花碱或长春地辛或依托泊甙1867ALPIStage I,II,IIIA顺铂+丝裂霉素+长春地辛1088BLTStage I,II,III顺铂+长春地辛或长春瑞滨或丝裂霉素联合异环磷酰胺307ANI

4、TAStage I,II,IIIA顺铂+长春瑞滨840Jean-Pierre Pignon etal,J Clin Oncol 26:3552-3559.4LACE结果结果:生存曲线生存曲线5年生存绝对获益年生存绝对获益：5.3%ChemotherapyNo chemotherapySurvival(%)020406080100Time from randomization(Years)012345 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%ChemotherapyNo chemoth

5、erapySurvival(%)020406080100Time from randomization(Years)012345 661.048.857.143.5Absolute differenceat 3 years:at 5 years:3.9%+1.5%5.3%+1.6%Jean-Pierre Pignon etal,J Clin Oncol 26:3552-3559在所有在所有NSCLC辅助化疗阳性的随机临床试验中，辅助化疗阳性的随机临床试验中，4 5年的年的生存生存仅改善了仅改善了4%14%.5TKI在辅助治疗中的探索在辅助治疗中的探索BR.19：吉非替尼辅助治疗在未经选择患者中

6、无获益：吉非替尼辅助治疗在未经选择患者中无获益020406080100OS(%)0123456时间(年)安慰剂：中位未达到吉非替尼：中位5.1年HR=1.23(95%CI 0.94-1.64)P=0.136Goss GD,et al.J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3320-6.6BR.19：研究失败的原因分析：研究失败的原因分析入组人群未经筛选，同时入组人群以欧美高加索人为主，EGFR突变比例低，导致突变人群统计学分析效能不足分期偏早，IB-IIIA均包含在内，过多的I期患者影响了结果吉非替尼给药剂量不足研究设计给药2年由于ISEL研究结果公布，BR.19提前

7、结束，实际给药时间仅6个月左右Goss GD,et al.J Clin Oncol.2013 Sep 20;31(27):3320-6.7RADIANT ：迄今为止最大样本的术后辅助：迄今为止最大样本的术后辅助靶向靶向III期临床期临床 主要终点：DFS 次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS肿瘤样本EGFR IHC+和/或 EGFR FISH+IB-IIIA期NSCLC完全手术切除无辅助化疗4周含铂两药化疗方案(n=973)分层因素：组织学疾病分期既往辅助化疗EGFR FISH状态吸烟史国家(n=350)安慰剂(n=623)厄洛替尼150mg/天90天180

8、天2：1治疗2年随机、双盲、III期研究Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 7501.8RADIANT研究背景介绍研究背景介绍 EGFR-TKI在晚期NSCLC的疗效已得到证实 早期NSCLC术后辅助化疗可使5年生存率从60%提高到64%，但由于化疗的毒性不是所有患者都适合含铂双药化疗 前期的探索性研究分析提示EGFR蛋白表达（IHC）和高EGFR拷贝数/基因扩增（FISH）是EGFR-TKI获益的预测因素Kelly K,et al.2014 ASCO Abstract 7501.9主要终点主要终点DFS：总体人群总体人群突变亚组突变亚组Kelly K,et al

9、.2014 ASCO Abstract 7501.结论：尽管全组没有达到统计学显著性差异，但突变亚组提结论：尽管全组没有达到统计学显著性差异，但突变亚组提示辅助厄洛替尼治疗完全切除的示辅助厄洛替尼治疗完全切除的EGFR突变型突变型NSCLC可延长可延长DFS.10SELECT研究：一项在研究：一项在EGFR突变型突变型NSCLC术后采用厄洛替尼辅助治疗的术后采用厄洛替尼辅助治疗的II期临床期临床0123400.20.40.60.81.0DFSDFSN=362年DFS：94%(79.5-98.5%)中位随访2.5年0123400.20.40.60.81.0OS时间(年)OSN=36中位OS未达到

10、Neal JW,et al.2012 ASCO Abstract 7010.EGFR基因突变阳性可手术切除IA-IIIA期NSCLC6-9月常规辅助化疗+/-放疗N=36，可扩大入组至100厄洛替尼 150mg/天2年前3年每6个月复查CT第4、5年每年复查一次单臂、多中心、II期研究.11SELECT研究后续研究结果研究后续研究结果 中位随访3.4年 2年DFS为89%厄洛替尼停药后的中位至复发时间为8.5个月 41%患者单个病灶复发，12%仅CNS复发Pennell NA,et al.2014 ASCO Abstract 7514.0.10.20.40.60.81.0012345670.1

11、0.20.40.60.81.001234567中位随访时间：中位随访时间：3.4年年mDFS未达到未达到时间时间(年年)DFS2年年DFS 89%时间时间(年年)OS8名患者死亡名患者死亡.12一项一项Meta分析：从分析：从PUBMED、Embase、WOK等检索文献等检索文献研究研究EGFR突变突变(%)药物药物使用使用中位中位TKIs持续时间持续时间分期分期NAC/AC(%)样本量样本量女性女性(%)不吸烟不吸烟(%)中位中位随访随访设计设计Kelly 2015(RADIANT)16.5E11.9I-IIIA51 vs.5797359.120.547RCTLv 2015100E/G/I1

12、8I-IIIA13 vs.4513868.119.631RCSLi 2014100G6IIIA100 vs.1006041.75530.6RCTGoss 2013(BR 19)4G4.8IB-IIIA17 vs.1750346.18.356RCTDAngeio 2012100G/E18.6I-IIIA45 vs.1628673.46034RCSHuang Q,et al.Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.EGFR-TKI辅助治疗辅助治疗(n=1019)vs.非非EGFR-TKI辅助治疗辅助治疗(n=941)早期早期NSCLC.13EGFR突变

13、亚组分析：突变亚组分析：DFS 对EGFR突变患者，EGFR-TKI辅助治疗组的DFS改善更优(HR=0.48,95%CI 0.36-0.65)，复发相对风险降低52%，3年DFS提高9.5%10.522辅助TKI更优对照更优EGFR突变亚组DFS8月DFS(%)辅助TKI对照0612182430364240406070809010063.8%54.3%Huang Q,et al.Chest 2016 doi:10.1016/j.chest.2015.12.017.研究HR(95%CI)weight,%Kelly 2015(RADIANT)0.60(0.36,0.96)34.12Lv 2015

14、0.34(0.18,0.73)17.20Li 20140.37(0.16,0.85)12.09Goss 2013(BR 19)1.84(0.44,7.73)4.10DAngeio 20120.43(0.26,0.72)32.49总值(I-squared=28.2%,p=0.233)0.48(0.36,0.65)100.00.14对于对于EGFR突变患者突变患者*，相比于无辅助治疗，相比于无辅助治疗，EGFR-TKI 显著改善显著改善 DFSLv C,et al.Clin Lung Cancer.2015 Apr 20.pii:S1525-7304(15)00085-6.*EGFR 突变阳性：1

15、9del 或 L858R30例辅助 TKI 治疗 vs.26例未接受辅助治疗TKI 辅助治疗显著改善 DFSTKI 辅助治疗是复发影响因子.15对于对于EGFR突变阳性突变阳性II-IIIa期患者，期患者，相比辅助化疗，相比辅助化疗，EGFR-TKI 显著改善显著改善 DFS II-IIIa期EGFR突变阳性患者(n=61)：辅助 TKI vs.辅助化疗EGFR-TKI 显著改善 DFSTKI 辅助治疗是复发影响因子Lv C,et al.Clin Lung Cancer.2015 Apr 20.pii:S1525-7304(15)00085-6.16Gefitinib(G)versus vin

16、orelbine/cisplatin(VP)as adjuvant treatment in stage II-IIIA(N1-N2)non-small-cell lung cancer(NSCLC)with EGFR activating mutation(ADJUVANT):A randomized,Phase III trial(CTONG 1104)Yi-Long Wu,1 Wen-Zhao Zhong,1 Qun Wang,2 Song-Tao Xu,2 Wei-Min Mao,3 Lin Wu,4 Yi Shen,5 Yong-Yu Liu,6 Chun Chen,7 Ying C

17、heng,8 Lin Xu,9 Jun Wang,10 Ke Fei,11 Xiao-Fei Li,12 Jian Li,13 Cheng Huang,14 Zhi-Dong Liu,15 Ke-Neng Chen,16 Hong-Hong Yan,1 Xue-Ning Yang1Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital,China吉非替尼对比长春瑞滨吉非替尼对比长春瑞滨/顺铂（顺铂（VP）辅助治疗）辅助治疗II-IIIA（N1-N2）期伴有）期伴有E

18、GFR活化突变的非小细胞肺癌活化突变的非小细胞肺癌（ADJUVANT）：一项随机，）：一项随机，III期研究期研究 （CTONG 1104）Abstract 8500.17研究背景研究背景 基于基于9项随机对照临床研究，项随机对照临床研究，EGFR TKIs是治疗是治疗EGFR突变阳性突变阳性进展期进展期NSCLC的标准一线治疗方案的标准一线治疗方案1；BR19和和RADIANT研究中，研究中，EGFR TKIs作为可切除作为可切除NSCLC的辅的辅助治疗方案，获益有限助治疗方案，获益有限2,3；ADJUVANT(NCT01405079)研究是首个在完全切除且病理研究是首个在完全切除且病理分期

19、为分期为II-IIIA（N1-N2）期的）期的EGFR突变阳性突变阳性NSCLC患者中，患者中，对比吉非替尼与对比吉非替尼与长春瑞滨联合顺铂的辅助治疗。长春瑞滨联合顺铂的辅助治疗。Abstract 8500 presented by Y-L Wu Guangdong Lung Cancer Institute，Guangdong General Hospital,China.18ADJUVANT(CTONG1104)研究设计研究设计完全切除的II-IIIA(N1-N2)期NSCLCEGFR活化突变(外显子19缺失或外显子21 L858R)ECOG PS 0-118岁年龄18.112.1-186

20、.1-126长春瑞滨长春瑞滨+顺铂顺铂(N=87)吉非替尼吉非替尼(N=106)治疗周期月73(83.9%)4(4.6%)2(2.3%)8(9.2%)72(67.9%)12(11.3%)9(8.5%)13(12.3%).22主要终点：主要终点：DFS(ITT人群人群)10080604020001224364860DFS(%)10.7m3年DFS率34%vs 27%吉非替尼长春瑞滨+顺铂患者数111111事件6559中位,月(95%Cl)28.7(24.9,32.5)18.0(13.6,22.3)复发HR=0.6095%Cl 0.42,0.87;p=0.005时间(月)Wu YL,et al.2

21、017 ASCO Abstract 8500.23DFS的亚组分析的亚组分析(ITT人群人群)亚组总体总体Cox风险比模型性别男女吸烟者否是EGFR突变状态EGFR外显子19缺失EGFR外显子21 L858R淋巴结N1N2病理学腺癌非腺癌患者数22289130167521151067714320711DFSHR(95%CI)0.58(0.40,0.83)0.60(0.33,1.09)0.58(0.37,0.92)0.61(0.40,0.92)0.56(0.27,1.19)0.55(0.33,0.92)0.62(0.37,1.04)0.89(0.45,1.76)0.52(0.34,0.80)0.

22、58(0.40,0.84)0.85(0.16,4.46)00.511.5吉非替尼更佳长春瑞滨/顺铂更佳P值0.0030.0940.0200.0180.1320.0240.0710.7430.0030.0040.852交互P值0.7540.8960.7010.2320.506Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.24发生率发生率10%的不良事件的不良事件(安全性人群安全性人群)AE,%吉非替尼(n=106),%长春瑞滨+顺铂(n=87),%所有级别所有级别3级级所有级别所有级别3级级全部全部AEs57.512.380.548.3中性粒细胞减少2.80.052.9

23、34.5贫血1.90.950.65.7白细胞减少3.80.047.116.1骨髓抑制0.00.013.83.4恶心2.80.043.76.9呕吐4.70.041.49.2厌食1.90.023.00.0皮疹40.60.90.00.0ALT升高27.41.93.40.0AST升高11.31.91.10.0腹泻26.40.94.60.0咳嗽10.40.017.20.0乏力3.80.011.50.0发热0.90.010.31.1Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.25健康相关生活质量健康相关生活质量P=0.025OR 0.48(95%CI 0.25,0.91)P=0

24、.002OR 0.34(95%CI 0.18,0.67)P=0.041OR 0.47(95%CI 0.23,0.97)总体FACT-LLCSSTOI研究期间伴临床相关研究期间伴临床相关改善的患者改善的患者(%)Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.26ADJUVANT研究小结研究小结ADJUVANT达到主要终点：与NP相比，吉非替尼的疗效具统计学意义，中位DFS：28.7 vs.18.0个月(HR 0.60,P=0.005)3年DFS：34%vs.27%吉非替尼的AE与既往报告的一致；未报告间质性肺病病例在辅助治疗情况下，吉非替尼治疗持续2年是合理且安全的OS

25、数据不成熟吉非替尼辅助治疗或可成为N1/N2（II-IIIA期）期）EFGR突变NSCLC切除患者的常规或首选治疗方案Wu YL,et al.2017 ASCO Abstract 8500.27研究ID期患者N治疗组TKI治疗持续时间终点完成IMPACT WJOG6410LUMIN000006252IIIII-III 19、L858R230吉非替尼vs.VP2年DFS2019ADJUVANTCTONG 1104NCT01405079IIIII-IIIA19、L858R220吉非替尼vs.VP2年DFS2017ML 28280NCT01683175IIII-IIIA19、L858R94厄洛替尼v

26、s.VP2年2年DFS2019ICWIPNCT02125240IIIII-IIIA19、L858R300铂类化疗 vs.铂类化疗+埃克替尼2年DFS2021EvidenceNCT02448797IIIII-IIIA19、L858R316埃克替尼vs.VP2年DFS2023包括包括2项埃克替尼辅助治疗的研究汇总项埃克替尼辅助治疗的研究汇总.28埃克替尼注册临床埃克替尼注册临床EVIDENCE研究设计研究设计 一项多中心一项多中心III期非盲随机对照研究（计划入组期非盲随机对照研究（计划入组320例）例）He JX,et al.2016 ASCO Abstract TPS8570.经术后病理确认的

27、肺腺癌患者II-IIIA期EGFR敏感突变（19缺失或21 L858R）ECOG0-1埃克替尼 125mg tid口服2年诺维本25mg/m2 iv 第1,8天+铂类75mg/m2 第1,21天*最多4周期主要终点：DFS次要终点：OS、QoL、耐受性R1：1*诺维本诺维本/铂类组疾病进展后换埃克替尼治疗铂类组疾病进展后换埃克替尼治疗.29ICWIP：埃克替尼辅助治疗：埃克替尼辅助治疗EGFR+的的II-IIIA期肺腺癌期肺腺癌患者多中心、随机、对照、双盲患者多中心、随机、对照、双盲III期临床研究期临床研究主要研究终点：主要研究终点：DFS次要研究终点：次要研究终点：OS，安全性及耐受性、，

28、安全性及耐受性、QoL探索性指标：生物标志物研究探索性指标：生物标志物研究根治性手术切除、EGFR基因敏感突变的II-IIIA期肺腺癌患者含铂两药方案辅助化疗4个周期埃克替尼治疗2年或至出现疾病复发或出现难以耐受的毒性安慰剂治疗2年或至出现疾病复发或出现难以耐受的毒性随访至术后5年(DFS)1:1随机随机PI：石远凯 教授 样本量：300例.30术后靶向辅助治疗时代来了吗？术后靶向辅助治疗时代来了吗？TKI辅助治疗的最佳时间？辅助治疗的最佳时间？1年或年或2年还是更长？年还是更长？能否影响长期生存？能否影响长期生存？DFS或或OS哪个更重要？哪个更重要？能否改变辅助治疗临床实践？能否改变辅助治疗临床实践？靶向治疗与放疗及化疗联合应用的整体治疗策略？靶向治疗与放疗及化疗联合应用的整体治疗策略？.31谢谢