氯吡格雷抗血小板治疗的热点问题ppt课件

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1、波立维抗血小板治疗波立维抗血小板治疗热点问题热点问题xxx斑块破裂斑块破裂血小板活化与聚集血小板活化与聚集非闭塞性血栓非闭塞性血栓急性综合征急性综合征:l冠状动脉冠状动脉l脑血管脑血管l外周外周闭塞性血栓闭塞性血栓愈合与溶解愈合与溶解斑块生长斑块生长动脉粥样硬化血栓形成与进展动脉粥样硬化血栓形成与进展 血小板活化与聚集的核心作用血小板活化与聚集的核心作用Drouet L.Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16.血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用Adhesion1PlateletsLipidcoreCollagenGP la/lla bindvo

2、n WillebrandFactor/GP lb bindActivation2ThrombinADP5 HTTXA2Aggregation3FibrinogenActivatedGP llb/llla黏附黏附激活激活聚集聚集Schafer AI.Am J Med.1996;101:199-209.胶原胶原凝血酶凝血酶TXA2ADP磷酸二酯酶激活激活氯吡格雷氯吡格雷盐酸噻氯匹定盐酸噻氯匹定阿司匹林双嘧达莫双嘧达莫cAMP抗血小板药物作用机制抗血小板药物作用机制COX目前抗血小板治疗主要包括三类目前抗血小板治疗主要包括三类:水杨酸类水杨酸类-ASA噻吩吡啶类噻吩吡啶类抵克力得抵克力得/氯吡格雷氯

3、吡格雷GPb/a拮抗剂拮抗剂替罗非班替罗非班增加增加ASA剂量不能进一步减少剂量不能进一步减少CVD事件发生率事件发生率反而增加出血的危险反而增加出血的危险Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500 mg34 19160-325 mg19 2675-150 mg12 3275 mg 3 13抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差阿司匹林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio0出血发生率出血发生率 200mg 3.7%200mg 2.8%100mg

4、 1.9%Any aspirin65 23（P.0001）新指南特别强调双重抗血小板治疗新指南特别强调双重抗血小板治疗约约10%10%的病人不能耐受的病人不能耐受ASAASA（美国（美国5000050000例例CADCAD病人病人18%18%）约约838%838%的病人有的病人有ASAASA低反应低反应对急性期患者，单用对急性期患者，单用ASAASA作用较弱作用较弱不耐受患者不耐受患者 需要可替代需要可替代ASAASA的抗血小板药的抗血小板药ACSACS患者患者 需要更强的抗血小板治疗方案需要更强的抗血小板治疗方案波立维新一代波立维新一代ADPADP受体拮抗剂，受体拮抗剂，CAPRIECAPR

5、IE研究显示，其疗效研究显示，其疗效比比ASAASA更加优越更加优越 ，安全性方面胃肠道出血更低，耐受性更好，安全性方面胃肠道出血更低，耐受性更好支架模型证实在阿司匹林的基础上支架模型证实在阿司匹林的基础上波立维对血栓形成的协同作用波立维对血栓形成的协同作用1 11.Makkar RR et al.Eur Heart J 1998;19:153846.对照对照(未灌注的未灌注的)血栓重量血栓重量 20 mg阿司匹林阿司匹林 10 mg/kg IV血栓重量血栓重量 18 mg氯吡格雷氯吡格雷 5 mg/kg IV血栓重量血栓重量 8 mg氯吡格雷氯吡格雷 5 mg/kg IV 加阿司匹林加阿司匹

6、林 10 mg/kg IV，血栓重量，血栓重量 1 mg支架模型支架模型波立维阿司匹林波立维阿司匹林所有急性冠脉综合征患者的基础治疗所有急性冠脉综合征患者的基础治疗非非ST段抬高型段抬高型急性冠脉综合征急性冠脉综合征(NSTEMI/UA)ST段抬高型段抬高型急性冠脉综合征急性冠脉综合征(STEMI)为何所有的为何所有的ACS患者都需要患者都需要波立维首剂波立维首剂300mg的负荷剂量？的负荷剂量？从药代动力学看从药代动力学看波立维首剂波立维首剂300mg负合剂量的重要性负合剂量的重要性Helft G.Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:2316-21|波

7、立维是前体药，服药后波立维是前体药，服药后2 2小时起效，在达到稳态的血药浓度时，血小板小时起效，在达到稳态的血药浓度时，血小板的抑制率为的抑制率为40%40%60%60%|无负荷剂量时，无负荷剂量时，75mg75mg连续使用连续使用3 37 7天可达到稳态的血药浓度天可达到稳态的血药浓度|首剂首剂300mg300mg负荷剂量时，大约需要负荷剂量时，大约需要6 6小时即可达到稳态的血药浓度，更快速小时即可达到稳态的血药浓度，更快速的抑制血栓形成的抑制血栓形成Circulation 2003;107:966-972*死亡死亡/心梗心梗/卒中卒中/严重缺血事件严重缺血事件非非ST抬高患者，波立维抬

8、高患者，波立维300mg/75mg获益在获益在用药数小时内即可出现并在用药数小时内即可出现并在12月内持续增加月内持续增加l20012001年发表于年发表于新英格兰杂志新英格兰杂志的的CURECURE研究入组研究入组1256312563例例 NSTEMI/UA NSTEMI/UA 患者患者ST抬高患者，波立维抬高患者，波立维300mg/75mg改善冠脉改善冠脉再灌注，显著减少再灌注，显著减少30天临床事件天临床事件l 20052005年发表于年发表于新英格兰杂志新英格兰杂志的的CLARITYCLARITY研究入住研究入住34193419名名STST抬高的心梗患者抬高的心梗患者2007年年ESC

9、 NSTE-ACS指南指南急性期抗血小板治疗急性期抗血小板治疗如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量如无禁忌，所有患者阿司匹林起始负荷剂量160325mg(非肠溶非肠溶)，长期维持剂量为，长期维持剂量为75100 mg所有患者立即给予所有患者立即给予300mg负荷剂量氯吡格雷，再以负荷剂量氯吡格雷，再以每天每天75mg维持剂量治疗。维持剂量治疗。除非有极高出血风险，除非有极高出血风险，否则氯吡格雷应维持使用否则氯吡格雷应维持使用12个月个月阿司匹林禁忌者，改用氯吡格雷阿司匹林禁忌者，改用氯吡格雷考虑进行介入或考虑进行介入或PCI治疗的患者，可采用治疗的患者，可采用600mg负负荷剂量荷剂量氯吡

10、格雷以更快达到抑制血小板功能氯吡格雷以更快达到抑制血小板功能如需行如需行CABG，手术应在停用氯吡格雷，手术应在停用氯吡格雷5天后进行天后进行A AA AGuidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes.The European Society of Cardiology 2007.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehm161B BB BC CC CB BB BB BB BC C2008年年ESC

11、 STEMI指南推荐氯吡格雷作为指南推荐氯吡格雷作为STEMI患者急性期与长期治疗用药患者急性期与长期治疗用药直接直接 PCI：氯吡格雷：氯吡格雷负荷剂量负荷剂量至少至少300mg，600mg更优更优 溶栓治疗：年龄溶栓治疗：年龄 75:氯吡格雷氯吡格雷负荷剂量负荷剂量年龄年龄75:氯吡格雷起始维持剂量氯吡格雷起始维持剂量无再灌注治疗：氯吡格雷口服剂量无再灌注治疗：氯吡格雷口服剂量75mg长期治疗：氯吡格雷长期治疗：氯吡格雷75 mg/日持续日持续12 个月，个月，无论急性期是何种治疗方案无论急性期是何种治疗方案所有阿司匹林禁忌：氯吡格雷所有阿司匹林禁忌：氯吡格雷75mgA A无过敏患者终生服

12、用阿司匹林无过敏患者终生服用阿司匹林(75100mg/d)ESC STEMI Guidelines,EHJ 2008;29:2909-2945|如无禁忌证，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗如无禁忌证，阿司匹林与氯吡格雷联合治疗|NSTEACS：ASA首剂首剂150300mg，随后，随后75100mg/d长期治疗。长期治疗。氯吡格雷首剂氯吡格雷首剂300mg，以后，以后75mg/d持续应用持续应用12个月。个月。|STEMI：无论是否溶栓，无论是否溶栓，ASA首剂首剂150300mg，随后随后75150mg/d长期治疗。氯吡格雷长期治疗。氯吡格雷75mg/d，可考虑治疗可考虑治疗1年；年；年龄年龄75

13、岁给予负荷剂量岁给予负荷剂量300mg。1Months after Discharge存活出院的存活出院的STEMI患者患者合并治疗药物：抗血小板制剂合并治疗药物：抗血小板制剂/阻滞剂阻滞剂/ACEI/他汀类他汀类Euro Heart Survey ProgrammeESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe“遵循遵循指南指南”的药物使用对的药物使用对1年死亡率的影响年死亡率的影响0246810120.60.70.80.9p-log-rank 0.0001No Drug1 Drug2 Drugs4 Drug

14、s3 Drugs1Odds Ratio“遵从指南遵从指南”降低院内死亡率降低院内死亡率Multivariate Logistic Regression Analysis*Adjusted for age.gender.prior MI.prior stroke.renal failure.PHD1997-19981999-20002001-20020,20,40,60,811,21,41,61,8Lower Hospital Mortality Higher Hospital Mortality0.800.55as compared to 1994-96Euro Heart Survey Pr

15、ogrammeESC Quality Assurance Programme to Improve Cardiac Care in Europe0.94按指南遵循程度不同划分的医院按指南遵循程度不同划分的医院(四分位法四分位法)Peterson et al.JAMA 2006.295.1863-1912AdjustedUnadjusted美国美国CRUSADE研究显示研究显示25%25 50%5075%75%5.956.315.165.064.974.634.164.1576543210对指南的遵循每增加对指南的遵循每增加10%，ACS死亡率下降死亡率下降11%OR=0.90 95%CI 0.

16、840.97350个医疗中心，64775例ACS患者观察结果住院期间死亡率住院期间死亡率(%)在采用不同治疗策略的在采用不同治疗策略的NSTE-ACS患者中患者中氯吡格雷治疗的氯吡格雷治疗的1年终点事件年终点事件*发生率均明显降低发生率均明显降低Fox et al.Circulation 2004;110(10):1202-8.0.200.150.100.050.00 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.80(0.69-0.92)药药物物治治疗疗患患者者随访时间随访时间 (天天)随访时间随访时间 (天天)*主要终点事件:死亡/MI/卒中 0.200.150.10

17、0.050.00 100 200 300 PlaceboClopidogrelRR:0.82(0.69-0.96)血血运运重重建建 PCI0.200.150.100.050.00 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.72(0.57-0.90)CABG0.200.150.100.050.00 100 200 300PlaceboClopidogrelRR:0.89(0.71-1.11)21Bassand JP,et al.Abstracts of the Annual Congress of the European Society of Cardiology(E

18、SC),Vienna,Austria,01-05 September 2007氯吡格雷氯吡格雷安慰剂安慰剂CURECURE研究中退出研究的患者分析：研究中退出研究的患者分析：停用波立维后原有的临床获益逐渐消失停用波立维后原有的临床获益逐渐消失波立维波立维ASAASA波立维波立维+ASA组组ASA组组无事件的患者比率无事件的患者比率随访时间（月）随访时间（月）治疗治疗时间时间停药后停药后 停药停药中断氯吡格雷治疗对中断氯吡格雷治疗对 1年存活率的影响年存活率的影响全全组组存存活活率率%1.00.950.90.850.80 60 120 180 240 300 360(天)ASA+CLOASAP0

19、.001保保守守组组存存活活率率%ASA+CLOASAP0.001ASA+CLOASAP0.001介介入入组组存存活活率率%ASA+CLOASAP0.0011.00.950.90.850.81.00.950.90.850.81.00.950.90.850.80 60 120 180 240 300 360(天)0 60 120 180 240 300 360(天)0 60 120 180 240 300 360(天)Fox et al.Circulation 2004;110(10):1202-8.()()()()氯吡格雷氯吡格雷75mg对药物治疗对药物治疗ACS患者的患者的疗效是否低于对疗效

20、是否低于对PCI患者的疗效患者的疗效?低危低危PCI 比比 例例(%)可能的原因可能的原因:医院的资源医院的资源 ACS的治疗决策的治疗决策 患者的临床特征患者的临床特征 部分高危患者存在部分高危患者存在 介入治疗禁忌证介入治疗禁忌证K A A Fox,et al.Heart 2007;93;177-182;GRACE危险评分危险评分中危中危高危高危 即使造影发现明显病变的患者中，即使造影发现明显病变的患者中，10%20%因各种原因未行因各种原因未行 PCI 治疗治疗 造影发现三支病变的患者中，造影发现三支病变的患者中，25%因各种原因未行因各种原因未行 PCI 治疗治疗高润霖等.中国ACS登

21、记研究CPACSGRACE危险评分危险评分Ruilin G,et al.Heart published online 11 Oct 2007;doi:10.1136/hrt.2007.119750接接受受介介入入治治疗疗的的比比例例 20042005年，中国年，中国18个省个省51家医院家医院 2973例例ACS患者患者 低危低危中危中危高危高危未行未行PCIPCI的患者缺血事件发生率更高的患者缺血事件发生率更高 STEMI患者患者NSTEMI患者患者不稳定心绞痛患者不稳定心绞痛患者 研究中研究中2/3的患者采用药物治疗的患者采用药物治疗波立维对其与对波立维对其与对PCI患者的疗效一样显著患者

22、的疗效一样显著1/3为介入治疗患者为介入治疗患者(36%)相对危险下降相对危险下降20%心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗或卒中或卒中相对危险下降相对危险下降18%心血管死亡、心梗心血管死亡、心梗或卒中或卒中Fox KAA et al.Circulation.2004;110:1202-1208.不论患者的危险程度如何，氯吡格雷不论患者的危险程度如何，氯吡格雷75mg都一致降低其临床终点事件的发生都一致降低其临床终点事件的发生Budaj A.Circulation.2002;106:1202-1622.死亡死亡/心梗心梗/卒中卒中(%)TIMI评分评分由COMMIT 研究者协作组独立设计、实施、

23、分析和解释为期5年的中-英合作项目，由中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（the Clinical Trial Service Unit）组织并入选 1,250家医院 本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验；氯吡格雷和美托洛尔用于心肌梗死的试验；也是中国的第二个心脏研究（也是中国的第二个心脏研究（CCS2）中国中国COMMIT/CCS-2研究研究(n=45,852)表明，表明，安慰剂安慰剂+ASA(10.1%)安慰剂安慰剂+ASA(8.1%)氯吡格雷氯吡格雷+ASA

24、(7.5%)氯吡格雷氯吡格雷+ASA(9.2%)相对风险降低相对风险降低 9%(P=0.002)相对风险降低相对风险降低 7%(P=0.03)COMMIT Collaborative Group.Lancet.2005;366:1607.0 01 13 34 45 56 67 78 89 910102 22 20 01 13 34 45 56 67 78 80 07 71414212128280 07 7141421212828天天天天死死亡亡 、再再次次心心梗梗、卒卒中中%()()死死亡亡%|阿司匹林标准治疗阿司匹林标准治疗+氯吡格雷氯吡格雷75mg/天天|每治疗每治疗1000例患者可防止例

25、患者可防止10起大血管事起大血管事件，不增加大出血件，不增加大出血和出血性卒中和出血性卒中的风险的风险。|每治疗每治疗1百万住院患者百万住院患者23周周，可挽救可挽救5000个生命，并防止另外个生命，并防止另外5000次严重血次严重血管事件。管事件。Chen ZM et al.ACC 2005.研 究 背 景心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达心衰患者的血小板处于激活状态，每年血栓形成率达3 3；急；急性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；性心肌梗死后合并心衰的患者临床结局更差；现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采现有调查数据表明，多数急性心肌梗死后合并心衰的患者采

26、用非介入治疗，同时波立维临床使用率很低；用非介入治疗，同时波立维临床使用率很低；急性心肌梗死后合并心衰的患者，波立维急性心肌梗死后合并心衰的患者，波立维ASAASA双重抗血小板双重抗血小板治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明治疗的疗效和安全性有待于进一步阐明.目的目的观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入观察急性心肌梗死后合并心衰，同时未行介入治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的治疗的患者，氯吡格雷治疗对长期死亡风险的影响影响.方方 法法在丹麦国家病人数据库中登记自2001年1月1号至2005年12月31号出院诊断为首次急性心肌梗死的患者入选标准：-出院后30天内存活的非介入治疗患者-年龄

27、30岁或以上 排除标准：-入院后30天内采用PCI治疗的患者-入院前近22年内曾发生过心梗的患者 主要观察终点为全因死亡率患患 者者 筛筛 选选 流流 程程Bonde L et al.JACC 2010;55(13):1300-1307u 2001200120052005年共筛选年共筛选56,94456,944例首发急性心梗患者，其中例首发急性心梗患者，其中40,90240,902（71.871.8）例入院后采用非介入治疗；）例入院后采用非介入治疗；31,25131,251（76.476.4）例存活例存活3030天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；天以上的患者入选，约一半患者合并心衰；u 心

28、衰组平均随访时间心衰组平均随访时间1.51.5年，无心衰组平均随访时间年，无心衰组平均随访时间2.052.05年年u 入选的入选的31,25131,251例心梗后非介入治疗患者中，仅例心梗后非介入治疗患者中，仅19.619.6接受了氯接受了氯吡格雷治疗，其余吡格雷治疗，其余8080未接受规范的双重抗血小板治疗！未接受规范的双重抗血小板治疗！u 合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（合并心衰的患者氯吡格雷治疗比例更低于无合并心衰者（17.217.2vs 21.8%vs 21.8%）研研 究究 结结 果果急性心梗后合并心衰的患者，氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达急性心梗后合并心衰的患者，

29、氯吡格雷治疗显著降低死亡风险达14（HR=0.86，95%CI:0.78-0.95;p=0.002)研研 究究 结结 果果Bonde L et al.JACC 2010;55(13):1300-1307死亡死亡风险风险下降下降14研研 究究 的的 局局 限限 性性u回顾性分析非随机化对照研究回顾性分析非随机化对照研究u心梗未能区分心梗未能区分STST段抬高、或非段抬高、或非STST段抬高型段抬高型u虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，虽无出血风险等安全性数据，但观察终点为全因死亡率，故致命性出血应该涵盖在上述终点故致命性出血应该涵盖在上述终点临 床 意 义 探 讨u本研究着重探讨

30、临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不本研究着重探讨临床高危心梗患者，即有心衰合并症者，不同的临床诊治策略对患者预后的影响；同的临床诊治策略对患者预后的影响；u2001200120052005年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用年丹麦高危心梗患者临床诊治现状：起始多采用药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不药物保守治疗策略，该部分患者规范化双联抗血小板治疗不充分；充分；u本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格本研究的最大亮点：未行介入治疗的高危心梗患者，氯吡格雷能显著降低死亡风险！雷能显著降低死亡风险！u系继系继COMMITCOMMIT以后，又一个氯吡格雷降低

31、心梗患者死亡风险的以后，又一个氯吡格雷降低心梗患者死亡风险的生命力证！生命力证！波立维可否在房颤患者中使用？波立维可否在房颤患者中使用？评价房颤高危患者不适合口服维生素评价房颤高危患者不适合口服维生素K拮抗剂拮抗剂(华法林华法林)时时氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性氯吡格雷和阿司匹林联用的安全性和有效性*Significantly different from patients with AF(P0.05)Adapted from:Wolf PA,et al.Arch Intern Med.1998;158(3):229234 3年累计死亡率年累计死亡率(%)65-74 岁岁75-84

32、岁岁85-89 岁岁房颤导致死亡率升高房颤导致死亡率升高 房颤引发的卒中较其它病因者更为严重房颤引发的卒中较其它病因者更为严重Dulli DA,et al.Neuroepidemiology.2003;22:118-123.Odds ratio for bedridden state following stroke due to AF was 2.23(95%CI,1.87-2.59;p0.0005)%卧床患者卧床患者p0.00054030201005041.2%23.7%房颤患者房颤患者无房颤患者无房颤患者临床上房颤患者华法林的使用比率很低临床上房颤患者华法林的使用比率很低 药物种类药物种

33、类 从不服用从不服用例数例数 百分比百分比 偶尔服用偶尔服用(3d/周周)例数例数 百分比百分比 经常服用经常服用 (3d/周周)例数例数 百分比百分比 服药合计服药合计(偶尔经常偶尔经常)例数例数 百分比百分比华法林华法林 218 97.3 2 0.9 4 1.8 6 1.7阿司匹林阿司匹林 139 62.1 40 17.9 45 20.1 85 37.9洋地黄洋地黄 139 62.1 59 26.3 26 11.6 85 37.9受体阻滞剂受体阻滞剂 169 75.4 37 16.5 18 8.0 55 24.6中华内科杂志2003年3月第42卷第3期中国自然人群中中国自然人群中AF患者服

34、药情况患者服药情况影响华法林使用的因素：影响华法林使用的因素：剂量反应的差异、对出血的顾虑、与其他药物和饮食的相互作用、剂量反应的差异、对出血的顾虑、与其他药物和饮食的相互作用、治疗窗口窄、需要频繁地监测、半衰期长治疗窗口窄、需要频繁地监测、半衰期长背背 景景|维生素维生素K拮抗剂可降低房颤患者发生脑卒中的风拮抗剂可降低房颤患者发生脑卒中的风险，但基于各种原因许多患者不适合使用，只能险，但基于各种原因许多患者不适合使用，只能以阿司匹林代替以阿司匹林代替|目前约有目前约有50%以上的患者不适于使用华法林，其以上的患者不适于使用华法林，其原因包括不能耐受、有高度的除夕夜风险或原因包括不能耐受、有高

35、度的除夕夜风险或INR控制不好等控制不好等|研究立论依据：研究立论依据：在阿司匹林基础上加用氯吡格雷在阿司匹林基础上加用氯吡格雷75mg，可以减少房颤患者发生血管事件的风险，可以减少房颤患者发生血管事件的风险ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂厄贝沙坦或安慰剂(n=9018)ACTIVE W氯吡格雷氯吡格雷+ASA 比比 OAC(n=6707)ACTIVE试验的总体研究设计试验的总体研究设计确诊确诊AF+1 危险因素危险因素：年龄年龄 75，高血压高血压，既往卒中既往卒中/TIA，LVEF45，PAD，年龄年龄55-74+CAD或糖尿病或糖尿病有有OAC的禁忌的禁忌证证或不愿使用或不愿使用ACTI

36、VE A氯吡格雷氯吡格雷+ASA 比比 ASA(n=7554)无无ACTIVE I的排除标准的排除标准部分析因设计平均随访平均随访3.6年年ACTIVE-A研究显示研究显示The ACTIVE Investigators N Engl J Med 2009;360ACTIVE A ACTIVE A 研究结果研究结果致命性卒中 vs 出血性卒中以增高以增高3例出血性卒中为代价，净预防例出血性卒中为代价，净预防23例卒中例卒中-23-26+3The ACTIVE Investigators.N Engl J Med 2009;360|波立维加波立维加ASA与单用与单用ASA相比，增加大出血相比，增

37、加大出血(2%/年比年比1.3%/年，年，p0.001)。|出血性卒中出血性卒中(0.2%/年比年比0.2%/年年)或致命性出血或致命性出血(0.3%/年比年比0.2%/年年)没有显著增多没有显著增多(p=0.07)ACTIVE A房颤患者房颤患者抗血小板治疗的里程碑研究抗血小板治疗的里程碑研究|ACTIVE A是迄今最大型的一项房颤患者抗栓治疗临是迄今最大型的一项房颤患者抗栓治疗临床研究。床研究。ACTIVE A证实，对于不能服用证实，对于不能服用OAC的有卒的有卒中风险的房颤患者，氯吡格雷中风险的房颤患者，氯吡格雷75mg+ASA提供了优提供了优于单用于单用ASA的选择。的选择。|对于高危

38、发生卒中的对于高危发生卒中的AF患者，如果不能服用患者，如果不能服用OAC，氯吡格雷加氯吡格雷加ASA与单用与单用ASA相比，可相比，可减少血管事件减少血管事件相对风险相对风险11%(P=0.01)，减少所有卒中的相对风险减少所有卒中的相对风险28%(P0.01)。20102010中国缺血性脑卒中中国缺血性脑卒中/TIA/TIA指南指南对心源性栓塞的抗栓治疗建议对心源性栓塞的抗栓治疗建议 52对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中对于心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中/TIA/TIA患者，推荐使用适当患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发血栓事件。华法林的目标剂量剂量的华法

39、林口服抗凝治疗，以预防再发血栓事件。华法林的目标剂量是维持是维持INRINR在在2.02.03.03.0。/A对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗。对于不能接受抗凝治疗的患者，推荐使用抗血小板治疗。/A氯比格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林。氯比格雷联合阿司匹林优于单用阿司匹林。/A中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160 ACC/i2 Summit 2010 Highlights三重抗血小板治疗三重抗血小板治疗(TAT)是否优于是否优于双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗(DA

40、T)?CILON-T 研究研究所用药物所用药物/操作操作uPCIPCI后将患者随机分入服用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑的后将患者随机分入服用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑的TATTAT组组(n=457)(n=457)或服用阿或服用阿司匹林和氯吡格雷的司匹林和氯吡格雷的DATDAT组组(n=458)(n=458)，治疗，治疗6 6个月个月 阿司匹林阿司匹林100-200mg/d100-200mg/d；氯吡格雷；氯吡格雷300-600mg 300-600mg 负荷量，然后每天服用负荷量，然后每天服用75mg75mg进行进行维持治疗维持治疗 西洛他唑西洛他唑200mg200mg负荷量，然后负荷量，然后

41、100mgBID100mgBID口服，进行维持治疗口服，进行维持治疗 合并用药：他汀类合并用药：他汀类(99%)(99%)、受体阻滞剂受体阻滞剂(52%)(52%)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(41%)(41%)、质子泵抑制剂质子泵抑制剂(2.5%)(2.5%)u6 6个月时的主要终点个月时的主要终点 心源性死亡、非致死性心源性死亡、非致死性MIMI、缺血性卒中、靶病变血运重建、缺血性卒中、靶病变血运重建(TLR)(TLR)血小板血小板(P2Y12)(P2Y12)反应单位反应单位在减少在减少PCIPCI患者临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯吡格雷三重患者临床事件方面，西洛

42、他唑、阿司匹林和氯吡格雷三重抗血小板治疗抗血小板治疗(TAT)(TAT)是否优于双重抗血小板治疗是否优于双重抗血小板治疗(DAT)(DAT)?CILON-T 研究：抗血小板治疗的结果(三抗并不优于单抗)由心源性死亡、非致死性由心源性死亡、非致死性MI、缺、缺血性卒中和血性卒中和TLR组成的复合终点组成的复合终点由心源性死亡、非致死性由心源性死亡、非致死性MI和和缺血性卒中组成的复合终点缺血性卒中组成的复合终点TLR(三重抗血小板治疗三重抗血小板治疗)(双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗)CILON-T研究：比较PRU值和抗血小板治疗方案预测MACCE的效果，PRUs较高的患者发生临床事件较多由心

43、源性死亡、非致死性由心源性死亡、非致死性MI、缺、缺血性卒中和血性卒中和TLR组成的复合终点组成的复合终点由心源性死亡、非致死性由心源性死亡、非致死性MI和和缺血性卒中组成的复合终点缺血性卒中组成的复合终点TLRu三重抗血小板治疗三重抗血小板治疗(TAT)u双重抗血小板治疗双重抗血小板治疗(DAT)研究存在一定的局限性研究存在一定的局限性u开放标签研究u单一方法检测血小板反应性u未达到足够的效能以解释西洛他唑对于心脏性死亡、非致死性MI或支架内血栓形成等硬终点的疗效。CILON-T 研究结论u在减少在减少PCIPCI后后6 6个月临床事件方面，西洛他唑、阿司匹林和氯个月临床事件方面，西洛他唑、

44、阿司匹林和氯吡格雷的吡格雷的TAT(TAT(三重三重)并不优于阿司匹林和氯吡格雷的并不优于阿司匹林和氯吡格雷的DATDAT（双（双重），尽管与重），尽管与DATDAT相比，相比，TATTAT可在一定程度上降低可在一定程度上降低PRUsPRUsu然而，该研究确实证明了然而，该研究确实证明了PCIPCI后在常规实践中使用血小板分析后在常规实践中使用血小板分析检验的潜能，因为不管采用哪种抗血小板治疗策略，检验的潜能，因为不管采用哪种抗血小板治疗策略，PRUsPRUs较较高的患者发生临床事件较多高的患者发生临床事件较多u其他策略其他策略(负荷量更高、氯吡格雷负荷量更高、氯吡格雷BIDBID服用服用)在

45、临床试验中也在临床试验中也降低降低PRUsPRUs和临床事件发生率，显示出一些应用前景和临床事件发生率，显示出一些应用前景波立维阿司匹林是所有ACS患者的基础治疗1.Bertrand ME et al.Eur Heart J 2002;23;1809-1840.临床怀疑临床怀疑ACSACS体格检查体格检查ECG 监测监测,采集血样采集血样持续持续ST段抬高段抬高非持续性非持续性ST段抬高段抬高ASA,氯吡格雷氯吡格雷,LMWH,-受体阻滞剂受体阻滞剂,硝酸酯类硝酸酯类ASA,氯吡格雷氯吡格雷,GP IIb/IIIa、溶栓、溶栓、PCI高危高危低危低危强化：强化：GP IIb/IIIa,早期介入

46、：冠脉造影早期介入：冠脉造影应激试验，冠脉造影应激试验，冠脉造影第二次肌钙蛋白测定第二次肌钙蛋白测定阳性阳性两次阴性两次阴性PCI,CABG 或内科治疗取决于临床和造影情况或内科治疗取决于临床和造影情况+波立维剂量加倍可否带来更大获益？波立维剂量加倍可否带来更大获益？CURRENT OASIS 7:拟行早期拟行早期PCI介入治疗介入治疗ACS患者中波立维和患者中波立维和阿司匹林最佳剂量的阿司匹林最佳剂量的2X2 析因随机化试验析因随机化试验Shamir R.Mehta on behalf of the CURRENT Investigators声明:CURRENT OASIS 7所有数据由Mc

47、Master 大学的PHRI的发起人独立管理，试验由专家组成的国际执行委员会监督。（研究总人数（研究总人数25,08725,087名，中国入选名，中国入选20172017名）名）CURRENT/OASIS 7:同一个临床研究解决两个关键问题1 1、波立维高剂量、波立维高剂量 (600mg/150mg)vs.(600mg/150mg)vs.标准剂量标准剂量(300mg/75mg):(300mg/75mg):疗效疗效 (预防缺血性事件预防缺血性事件)安全性安全性 (严重和其它大出血事件严重和其它大出血事件)2 2、ASA ASA 高剂量高剂量*vs.vs.低剂量低剂量:疗效疗效 (预防缺血性事件预

48、防缺血性事件)安全性安全性 (严重和其它大出血事件严重和其它大出血事件)1.Mehta SR et al.Am Heart J 2008;156:10801088e1.在在ACS患者（患者（STST段抬高型或非段抬高型或非STST段抬高型），计划在段抬高型），计划在7272小小时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较时内接受经皮冠脉介入治疗者，本研究将会同时比较1 1：*高剂量高剂量=第一天第一天ASA 300mg;第第230天天 300325mg/day 低剂量低剂量=第一天第一天ASA 300mg;第第230天天75100mg/dayCURRENTCURRENT研究试验设计研究试验设

49、计25,087例例ACS患者患者(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)拟行早期拟行早期(24 h)介入治疗介入治疗 拟行拟行PCI 缺血性缺血性ECG (80.8%)或心脏标记物或心脏标记物 (42%)PCI 17,232(70%)冠脉造影冠脉造影24,769(99%)非非PCI 7,855(30%)No Sig.CAD 3,616CABG 1,809CAD 2,430随机化接受随机化接受(2 X 2 析因析因):氯吡格雷氯吡格雷:剂量加倍剂量加倍(600 mg，继以，继以150 mg/d x 7d，随后，随后 75 mg/d)vs 标准剂量标准剂量(300 mg 继以继以

50、75 mg/d)ASA:高剂量高剂量(300-325 mg/d)vs 低剂量低剂量(75-100 mg/d)有有效性结局效性结局:30天时天时CV死死亡亡,MI 或或卒中卒中 30天时支架内血栓天时支架内血栓安安全性结局全性结局:出出血血(CURRENT 定定义的大义的大/严重出血和严重出血和TIMI大大出血出血)主主要亚组要亚组:PCI v 非非 PCI最最初初7天内氯吡格雷天内氯吡格雷(均均值值)7d 7 d 2 d 7d99.8%的的患者患者完成随访完成随访依从性依从性:ASA(300-325 mg)和ASA(75-100 mg)两个剂量组有效性或出血发生率无显著差异 ASA 75-10

51、0 mgASA300-325 mgHR95%CIPCV死亡死亡/MI/卒中卒中PCI(2N=17,232)4.24.10.980.84-1.130.76非非 PCI(2N=7855)4.74.40.920.75-1.140.44总体总体(2N=25,087)4.44.20.960.85-1.080.47支架血栓形成支架血栓形成2.11.90.910.73-1.120.37TIMI 大出血大出血1.030.970.940.73-1.210.71CURRENT 大出血大出血2.32.30.990.84-1.170.90CURRENT 严重出血严重出血1.71.71.000.83-1.211.00标

52、准剂量组标准剂量组300 mg LD，第第27天天75 mg+安慰剂安慰剂600 mg LD，第第27天天150 mg 波立维波立维氯吡格雷氯吡格雷75 mg25,087名名ACS患者患者所有患者随机分组接受低剂量所有患者随机分组接受低剂量ASA(75100 mg)或高剂量或高剂量ASA(300325 mg);不论患者随机接受不论患者随机接受高剂量还是低剂量高剂量还是低剂量ASA，在第，在第1天时所有患者都天时所有患者都接受接受ASA 300 mg波立维600mg/150mg vs 300mg/75mg研究设计:计划早期介入计划早期介入(72h)治疗，治疗，即随机即随机24小时小时内计划尽早内

53、计划尽早PCIR析因设计析因设计第第1天天出院时或第出院时或第8天天(whichever comes first)30天天(+7 days)高剂量组高剂量组Day 8PCIPCI患患者者,波立维剂量加倍（波立维剂量加倍（600mg/150mg600mg/150mg）可）可进一步减少心血管事件进一步减少心血管事件和支架内血栓和支架内血栓氯吡格雷 剂量加倍 vs 标准剂量出血（总体人群）氯吡格雷氯吡格雷 标准剂量标准剂量N=12579 N=12579 剂量加倍剂量加倍N=12508N=12508危险比危险比（HRHR）95%CI95%CIP PTIMI TIMI 大出血大出血1 10.950.95

54、1.041.041.091.090.85-1.400.85-1.400.500.50CURRENTCURRENT严重出血严重出血2 21.51.51.91.91.231.231.02-1.491.02-1.490.030.03 致死性致死性0.110.110.130.13 1.151.150.56-2.350.56-2.350.710.71 ICHICH0.05 0.05 0.030.03 0.67 0.670.19-2.37 0.19-2.37 0.530.53输注输注RBC 2URBC 2U1.761.76 2.212.211.261.261.06-1.511.06-1.510.010.0

55、1CABGCABG相关大出血相关大出血0.90.91.01.01.101.100.85-1.420.85-1.420.480.481颅颅内出血内出血,或血或血红红蛋白降低蛋白降低 5 g/dL(每每输输注注1U细细胞胞计计算算为为血血红红蛋白降低蛋白降低1 g/dL)，或致死性，或致死性2症状性症状性颅颅内出血，或血内出血，或血红红蛋白蛋白 5 g/dL,或致死性，或明或致死性，或明显显低血低血压压+升升压剂压剂/手手术术,需要外科手需要外科手术术干干预预止血，止血，或或输输血血 4 U（不增加致死性出血、（不增加致死性出血、CABGCABG相关出血或相关出血或TIMITIMI大出血）大出血）

56、临床意义临床意义u高（加倍）剂量的波立维（高（加倍）剂量的波立维（600mg/150mg/75mg600mg/150mg/75mg），适用），适用于大多数准备接受早期于大多数准备接受早期PCIPCI治疗的治疗的ACSACS患者，具有临床净患者，具有临床净获益；获益；u对于接受对于接受PCIPCI治疗的治疗的ACSACS患者，每患者，每10001000人使用氯吡格雷加人使用氯吡格雷加倍剂量而非标准剂量倍剂量而非标准剂量7 7天，可进一步预防天，可进一步预防6 6次次MIMI和和7 7次支架次支架血栓形成，仅增加血栓形成，仅增加3 3次严重出血，但不增加致死性出血、次严重出血，但不增加致死性出血、

57、CABGCABG相关出血或相关出血或TIMITIMI大出血；大出血；uASA 300-325 mg ASA 300-325 mg 和和ASA 75-100 mgASA 75-100 mg剂量组的有效性或出剂量组的有效性或出血无显著差异。血无显著差异。波立维波立维信心源于证据，证据推进指南信心源于证据，证据推进指南CAPRIE产品上市CLASSICSCURECREDOCOMMITCLARITYCHARISMACURRENTCASPARProfessMATCHCARESS出色的疗效与安全性源于：出色的疗效与安全性源于：l全球超过全球超过1010万患者的临床证据万患者的临床证据l中国超过中国超过4

58、4万万5 5千名患者的临床证据千名患者的临床证据l全球已超过全球已超过70007000万名患者接受波立维的万名患者接受波立维的治疗治疗波立维+阿司匹林治疗维持12个月是所有ACS患者的必备用药波立维与波立维与PPI合用的影响？合用的影响？对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。险，但可能增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护胃保护策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史策略包括高危出血风险的患者使用质子泵抑制剂和有溃疡史的患者根除幽门螺杆菌。的患者根除幽门螺杆菌。心脏科

59、医师、消化科医师和社区医心脏科医师、消化科医师和社区医师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。师应紧密合作，认真评估每一位患者的获益与风险平衡。ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识联合专家共识上消化道出血相关重要危险因素分析上消化道出血相关重要危险因素分析风险风险/保护因素保护因素ORP95%CI年龄1.080.0011.04-1.12性别0.680.3780.29-1.60PCI前使用噻吩吡啶2.400.0401.045.53PCI后使用PPI0.080.0020.020.40直接PCI27.800.0016.28123.05UA/NSTEMI进行PCI5.200.0211

60、.2920.96心脏骤停6.170.0031.8220.84肌力支持5.850.0011.9817.27PPI降低上消化道出血风险降低上消化道出血风险Am J Gastroenterol 2007;102:24112416病例对照研究 n=5,673采用多因素logistic回归对PCI术后30天内上消化道出血进行分析 Am J Gastroenterol 2007;102:50751510.5保护保护风险风险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐硝酸盐和胃粘膜保护剂与消化性溃疡出血风险分析 阿司匹林阿司匹林100300 mg/d组组Cases:N=372Controls:N=38110.5保护保护风险风

61、险PPIH2受体拮抗剂硝酸盐所有所有NA-NSAIDs病例病例Cases:N=657Controls:N=511阿司匹林联合阿司匹林联合PPI治疗显著降低治疗显著降低消化性溃疡出血风险消化性溃疡出血风险阿司匹林阿司匹林+PPI明显降低溃疡复发率明显降低溃疡复发率CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865阿司匹林+PPI氯吡格雷复方性溃疡累积发生率（%）阿司匹林+PPI组治疗52周，复发性溃疡的累积发生率为 013.6%P=0.0190170例服用小剂量阿司匹林（2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组：ASA

62、100mg/d+PPI20mg/d，n=86；CLO75mg/d,n=84。随访时间：52周联合专家共识推荐下列患者加用联合专家共识推荐下列患者加用PPI 胃肠道出血病史的患者胃肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌）双联抗血小板治疗的患者双联抗血小板治疗的患者,同时应用华法林等抗凝药物的患者同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素：有一项以上危险因素：l 消化不良或有胃食管反流症状消化不良或有胃食管反流症状l 年龄超过年龄超过60岁岁l 使用皮质激素使用皮质激素氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道氯吡格雷与小剂量阿司匹林胃肠道不良反

63、应风险相似不良反应风险相似基于医院的病例对照研究：共收集2001-2004年内镜下确诊的上消化道溃疡并出血病例2777例，对照病例5532例。Gut.2006;55:1731 8.UGIB*的调整后相对危险比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血氯吡格雷不良反应机理氯吡格雷不良反应机理非竞争性抑制ADP受体血小板聚集促血管生成因子合成血小板源性生成因子释放血管内皮生长因子合成新生血管形成胃肠粘膜损伤修复受阻其他因素：其他因素：如幽门螺旋杆菌感染如幽门螺旋杆菌感染消化道溃疡加剧、出血J.Am.Coll.Cardiol.2008;52;1502

64、-15172008年年AHA/ACC/ACG联合评论联合评论ACC/ACG/AHA就就2008AHA年会上有关氯吡格雷与年会上有关氯吡格雷与质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论质子泵抑制剂相互作用的两项研究发表联合评论冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷冠状动脉支架术后患者质子泵抑制剂影响氯吡格雷预防心血管病事件效益的可能性引起关注预防心血管病事件效益的可能性引起关注既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation.2008;118:S_815.T

65、he Clopidogrel Medco Outcomes Study 氯吡格雷氯吡格雷+PPI 显著增加主要心血管事件发生率显著增加主要心血管事件发生率Odd Ratio 1.7995%CI 1.621.97Odd Ratio 1.8695%CI 1.632.12国家数据库回顾性队列研究（n=14383），随访1年氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、CABGPPI影响氯吡格雷疗效的机制影响氯吡格雷疗效的机制PPI与氯吡格雷竞争肝脏P450代谢，氯吡格雷是前体药，需要通过细胞色素P450转化为有活性的分子PPI 因抑制细胞色素P45

66、0 酶CYP2C19活性而影响氯吡格雷的转化，从而增加心血管不良事件的发生。PPI对氯吡格雷疗效的影响对氯吡格雷疗效的影响 -临床多中心试验结果临床多中心试验结果GOGENTPRINCIPLE(亚组分析)CERTO（亚组分析）TRITON（亚组分析）PLATOCURRENT 上述随机前瞻性大样本临床实验均显示使用氯吡格雷与PPI没有发现心血管事件增加。当然不是专门设计观察PPI对氯吡格雷疗效的试验PPI对氯吡格雷疗效的影响对氯吡格雷疗效的影响美国心血管造影与介入联合会（SCAI）建议 接受介入治疗的患者，应继续服用氯吡格雷和其他抗血小板药物，不得擅自停用氯吡格雷 对接受双联抗血小板药物的患者，应根据个人情况，酌情使用PPI。对消化道出血高危患者，如使用PPI,最好选择对P450酶影响小的泮托拉唑总结总结u“遵从指南遵从指南”可降低院内死亡率可降低院内死亡率u尽早波立维尽早波立维300mg300mg负荷，尽快持续获益，波立维负荷，尽快持续获益，波立维75mg/75mg/日日是冠心病非介入治疗患者的长期必备用药，是冠心病非介入治疗患者的长期必备用药，u波立维对于未行波立维对于未行PCIPC