重视糖尿病患者总体心血管风险控制 优化ARB临床应用.ppt

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1、重视糖尿病患者 总体心血管风险控制 优化ARB临床应用,2010版中国高血压防治指南综合干预有利于全面控制心血管危险因素,高血压是一种“心血管综合征”。应根据心血管总体风险，决定治疗措施。应关注对多种心血管危险因素的综合干预。 高血压患者诊断性评估包括：确定血压水平及其他心血管危险因素；判断高血压的原因，明确有无继发性高血压；寻找靶器官损害以及相关临床情况。基本实验室检查包括：,尿白蛋白定量 （糖尿病患者必查项目） 尿蛋白定量 （用于尿常规检查蛋白阳性者） 眼底 胸片 脉搏波传导速度（PWV）,24小时动态血压监测(ABPM) 超声心动图 颈动脉超声 餐后血糖 （当空腹血糖6.1mmol时测定

2、） 同型半胱氨酸 踝臂血压指数（ABI）,中国高血压防治指南2010 Chin J Cardiol, 2011;39(7):579-616,ASH/ADA/NKF三大指南糖尿病患者需干预多重心血管危险因素,生活方式改变 血压30%,生活方式改变 血压130/80mmHg 血糖HbA1c7% LDL水平 无CVD 100mg/dl 有CVD 70mg/dl 抗血小板治疗 饮食蛋白摄入量 早期 0.8-1g/kg/d 晚期 0.8g/kg/d,ASH,ADA,NKF,生活方式改变 血压130/80mmHg 血糖HbA1c7% LDL水平100mg/dl 最佳 70mg/dl 抗血小板治疗 饮食蛋白

3、摄入量为 0.8g/kg/d,ASH：美国高血压协会 ADA：美国糖尿病协会 NKF：美国肾脏基金会,2010版中国糖尿病防治指南改善糖尿病患者预后需要综合治疗,糖尿病和高血压均为心肾链事件的重要环节。血压降低可以显著降低糖尿病并发症相关危险 微量白蛋白尿与严重的肾脏病变一样，都应视为心血管疾病和肾功能衰竭的危险因素。 在糖尿病肾病早期阶段通过严格控制血糖和血压，可防止或延缓糖尿病肾病的发展 糖尿病肾病治疗包括：,生活方式改变 低蛋白饮食 透析治疗和移植,控制血糖 控制血压 控制蛋白 纠正血脂紊乱,糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识,生活方式管理 血糖管理 血压管理 血脂管理 微

4、量白蛋白尿的筛查与干预 抗血小板治疗,糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识专家委员会.中华高血压杂志2010.18(12):1177-1183,建议2型糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理应包括,中国老年学学会心脑血管专业委员会;中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会循证医学专业委员会,对于糖尿病伴高血压患者 仅仅降压达标是不够的,10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0,P0.001,110,110-119,120-129,130-139,140-159,160,当前蛋白尿1g/d,当前蛋白尿1g/d,当前收缩压(mmHg),发生血清肌酸酐倍增或终末期肾病的相对风险,在任何血

5、压水平下 蛋白尿越严重 肾脏终点事件危险越高,Tazeen H, et al. Ann Intern Med. 2003;139:244-252.,*死亡、心血管事件、肾脏事件； *心血管发病率及死亡率,PARK HY, et al. Pharmacotherapy 2003;23(12):1611-1616,微量蛋白尿使糖尿病伴高血压患者 心血管风险增加2-8倍,大血管事件,心血管死亡,Macro,Micro,Normo,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,GFR 90,GFR 60,GFR 60-89,GFR 90,Macro,Micro,Normo,Hazard ratio3

6、),Hazard ratio3),a) Adjusted for age sex. duration of diabetes SBP currently treated hypertension. HR of macrovascular disease HcAtc. LCL-cholesterol HCL-cholesterol triglycerides, BMI, ECG abrogates current smoking and current drinking.,Ninceriya T et al., J AM Soc Nechrol 2009 (ccs-line),1.2,1.5*,

7、1.0 (Rec),1.7*,1.8*,1.0,1.2*,2.0*,3.2*,2.9,2.0*,1.0*,1.2,2.5*,3.6*,3.4*,1.9*,5.9*,ADVANCE研究: MAU与糖尿病伴高血压患者大血管事件/心血管死亡显著相关,MAU是糖尿病伴高血压患者 外周血管病变的的独立高危因素,Escobedo J, et al.Mayo Clin Proc. 2010;85(1):41-46,ACR (mg/g) 30.0 1.00 1.00 1.00 1.00 30.1-300.0 1.31 (0.98-1.75) 1.53 (1.16-2.02) 1.02 (0.81-1.29)

8、1.18 (0.87-1.59) 300.0 1.73 (1.15-2.59) 1.83 (1.23-2.73) 0.99 (0.69-1.41)2.65 (1.79-3.93),ABI = ankle-brachial index 踝臂指数,外周血管疾病,冠心病,ABI0.9 (n=381; N=1705)c OR (95% CI),间歇性跛行 (n=347; N=2000) OR (95% CI),多血管病变 (n=1335; N=2000) OR (95% CI),LVEF 50% (n=336; N=2000) OR (95% CI),ACR = 尿白蛋白肌酐比值,MAU是糖尿病伴高血

9、压患者 视网膜微血管病变的独立高危因素,Ito H, et al. Nephrol Dial Transplant 2009, 5 Epub ahead of print,MAU是糖尿病伴高血压患者卒中/冠心病和心脑血管死亡的预测因子,Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,心脑血管死亡率的生存曲线,月,A,B,C,Overall : P 0.001,A: 尿蛋白 150mg/L,B: 尿蛋白 150300 mg/L,发生率 (%),起始

10、治疗后6个月内蛋白尿下降程度与心血管预后 高度相关,蛋白尿每减少50%,心血管复合终点和心力衰竭危险减少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭风险比,蛋白尿下降程度(%),心血管复合终点,心血管事件风险比,蛋白尿下降程度(%),Zeeuw DD,et al. Circulation. 2004; 110: 921-927,起始治疗后6个月内蛋白尿的下降程度与肾脏终点事件危险高度相关,治疗最初6个月蛋白尿每下降50%，肾脏终点事件危险下降45%,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,-40,4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.

11、0 0.5 .0,-40,-10,10,40,60,肾脏终点事件 HR,蛋白尿下降程度(%),为什么蛋白尿与 糖尿病伴高血压患者 心肾终点事件高度相关？,Deckert et al., Diabetologia, 1989.32:219-226; Pedrenelli et al., Lancet,1994.344:14-18,N Do Dinc Dinc Dn 尿蛋白 300 mg/24h,MAU与TER*呈正相关,TER: Transendothelial Escape Rate VWF: von Willebrand Factor antigen 糖蛋白，血管内皮受损时释放至血管中的浓度

12、增高,12.5 10 7.5 5 2.5 0,TERALBUMIN,p0.0001,MAU和全身血管内皮病变是同步的,MAU与VWF血浆浓度呈正相关,MAU与冠状动脉粥样硬化程度正相关,Deveci, OC et al. Angiology 2010; 61; 184-191,糖尿病,非糖尿病,300,A,B,ACR mg/g,ACR mg/g,200,100,0,0,20,40,60,80,100,120,140,160,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,200,200,100,0,300,Gensini 评分,Gensini 评分,r = 0.584,r

13、= 0.545,使用Gensini评分系统评估冠心病严重程度,ACR：尿白蛋白和肌酐比值,MAU是全身血管内皮细胞受损的标志,高血压糖尿病,血管内皮细胞受损,冠心病、卒中、PAD,终末期肾病,脂质渗漏至受损血管壁 激发炎症反应 启动动脉粥样硬化,蛋白渗漏至肾小管 形成蛋白尿 肾小球硬化,全身血管 通透性增加,微血管 通透性增加,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,RAS过度激活,MAU糖尿病伴高血压诊治中的再认识,MAU不仅仅是肾脏受损的标志 MAU全身血管内皮细胞受损的标志 筛查MAU不仅仅是评估肾脏病变 筛查MAU 诊断全身

14、血管病变 MAU是标志，血管内皮功能障碍是核心 降低MAU的同时应关注改善内皮功能 降低MAU 改善血管内皮功能 降低心肾终点事件 随访MAU不仅仅评估干预措施对肾脏的保护作用 随访MAU 评估干预措施的心肾保护作用,Zeeuw DD,et al. J Am Soc Nephrol 2005;16: 18831885,20,对于糖尿病伴高血压患者 如何筛查和干预MAU？,21,MAU的不同检测方法和定义,Diabetes Care, 2009 ; 32(SUPPL 1): s1-s98,AJKD. 2007, 49 (2 ); Suppl 2: S13-S154,对于病程5年的1型糖尿病及所有

15、2型糖尿病患者，应该每年检查尿白蛋白排泄率 建议使用随机尿的白蛋白/肌酐比值的方法来筛查MAU 24小时或时段收集法费时费力，没有增加预测价值和 准确性 仅测量某时点的尿白蛋白，而没有同时测量尿肌酐， 易出现假阴性或假阳性结果 3-6个月内进行3次尿白蛋白测定，至少2次尿白蛋白 升高，才能诊断微量白蛋白尿,2011年美国糖尿病协会（ADA） 糖尿病伴高血压和肾病诊治指南,Diabetes Care.2011;33:S11-S-61.,微量白蛋白尿与严重的肾脏病变一样，都应视为心血管疾病和肾功能衰竭的危险因素。 糖尿病患者每年应做肾脏病变的筛检。最基本检查是尿常规，检测有无蛋白尿。这种方式有助于

16、发现明显的蛋白尿，但是会遗漏微量白蛋白尿。 建议使用随机尿的白蛋白/肌酐比值的方法来筛查MAU。如果结果异常，则应在3个月内重复检测以明确诊断。,2010年中国2型糖尿病防治指南 糖尿病伴高血压和肾病诊治指南,MAU的治疗目标 The Lower The Better,无论是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病 蛋白尿越低GFR降低越慢,Zeeuw DD et al. Diabetes Care 2008, 31(suppl2): S190-193,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,15,10,5,0,-5,-100,-50,0,50,100,蛋白尿与治疗前变化 %,糖尿病,

17、非糖尿病,GFR下降比例 (ml/min/year),r=0.73 p0.001,r=0.47 p0.011,MAU的治疗策略: 多因素综合防治 The Earlier The Better,Tu ST et al. Arch Intern Med. 2010;170(2):155-161,中国糖尿病患者4年前瞻性研究 血压、血糖和血脂达标可显著降低MAU发生风险,HbA1c7%,SBP130mmHg,HDL- C 50mg/dL(F) HDL- C 40mg/dL(M),27%*,35%*,28%*,* MAU发生风险降低,最重要,微量白蛋白尿（MAU）是糖尿病患者心血管危险因素 之一，应该

18、积极筛查和干预 中国2 型糖尿病伴高血压患者MAU检出率高达42.9%， 所有2型糖尿病患者一旦确诊应常规筛查MAU 一旦出现MAU，无论有无高血压，均应开始应用ARB或 ACEI治疗 合并高血压的MAU患者，应予以ARB或ACEI为基石的 降压药物联合治疗，应使血压降至130/80mmHg以下， 从而更有效地减少尿白蛋白排泄，保护靶器官,微量白蛋白尿的筛查与干预,ARB：血管紧张素受体阻滞剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂,糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识专家委员会.中华高血压杂志2010.18(12):1177-1183,糖尿病患者多重危险因素综合管理中国专家共识,初诊血压14

19、0/90mm Hg的患者， 应立即开始药物治疗； 降压药物选择时应综合考虑疗效、心肾保护作用，安全性和依从性以及对代谢的影响等因素。 降压药首选ACEI或ARB，血压控制不佳者可以加用其他降压药物。 为达到降压目标，通常需要多重降压药物联合应用。联合用药推荐以ACEI或ARB为基础降压药物 自肾脏病变早期阶段（微量白蛋白尿期）,不论有无高血压，首选RAS系统抑制剂（ACEI或ARB类药物）减少尿白蛋白,2010中国糖尿病防治指南 糖尿病伴高血压降压药物的选择,血压140/90mm Hg的患者，应在非药物治疗基础上立即 开始药物治疗；伴微量白蛋白尿的患者，也应直接使用药物治疗 首先考虑使用ACE

20、I或ARB，对肾脏有保护作用，且有改善糖、脂代谢的好处；当需要联合用药时，也应当以其中之一为基础 有前列腺肥大且血压控制不佳的患者可使用受体阻滞剂。 血压达标通常需要2个或2个以上的药物联合治疗。 联合治疗的方案中应当包括ACEI或ARB,2010中国高血压防治指南 高血压伴糖尿病药物的选择,中国高血压防治指南2010 Chin J Cardiol, 2011;39(7):579-616,强效降压 改善糖代谢 有效降低蛋白尿 全面降低心肾终点事件 更低的治疗成本,多项指南建议 高血压伴糖尿病治疗需要兼顾,2007ESH/ESC 高血压指南 2009更新,JNC 7,2010ADA指南,2007

21、中国2型糖尿病防治指南,早期 中期 终末期,高血压 微量白蛋白尿 蛋白尿 心肾终点 事件,最终目标,治疗靶点,降低 血压,降低 蛋白尿,降低 心肾 终点事件,George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,安博维治疗糖尿病伴高血压临床优势 强效降压+全面心肾保护,安博维独具环戊基结构与AT1受体亲和力更高,安博维独有的环戊基结构 与AT1受体的袋状结构底部紧密嵌合 结构稳定、亲和力高、解离度低,各种ARB的AT1受体亲和力比较,15. Fujino,et al Hypertension Research 2010;33:1044-1052 16.

22、Schinichiro Miura.et al Therapeutic Research 2009;30(4):493-499,亲和力(nM)-1,0.60,0.50,0.40,0.30,0.20,0.10,0,安博维,奥美沙坦,氯沙坦,替米沙坦,颉沙坦,0.53,0.27,0.21,0.16,0.14,安博维AT1阻断作用更强效、更持久,17. Belz GG, et al. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:367-73,安博维,缬沙坦,氯沙坦,AT受体阻断率(%),时间(小时),0%,25%,50%,75%,100%,10,20,30,40,50,0,安博维起效迅

23、速, 第2周降低收缩压达13mmHg,14. 黄洁等。Chinese Circulation Journal, 2001; 16(2):94-96,0,-5,-10,-15,-20,-25,-12.7,-9.5,-14.6,-20.3,2周,8周,与基线相比血压下降值(mmHg),安博维 (N=69) 贝那普利 (N=61),安博维24小时降压疗效未被其他ARB超越 24h平均下降值,20. Fabia MJ, et al. J Hypertens. 2007;25:1327-1336,安博维降低晨峰血压与替米沙坦相当 治疗后18-24h平均下降值,20. Fabia MJ, et al. J

24、 Hypertens. 2007;25:1327-1336,安博维降压疗效与氨氯地平相当,Neutel JM,et.al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.12005 Sep;6(2):84-9,安博维 (N=89),氨氯地平 (N=92),收缩压,舒张压,与基线相比血压下降值(mmHg),-12.2,-12,P=0.806,-9.4,-9.6,P=0.806,安博维可显著改善胰岛素抵抗,14. Hypertens Res2006; 29: 849856,与基线比较： *P 0.05; *P 0.01,*,研究入组188例2型糖尿病合并代谢综合征患者，接

25、受常规降糖治疗基础上加用安博维150mg/天，治疗12个月,HOMA(Homeostasis Model Assessment):用于评价胰岛素敏感性。 HOMA指数越高，提示胰岛素抵抗越严重,安博维可显著改善糖代谢,P 0.0001,P 0.0001,13. Cardiovascular Diabetology 2007, 6:36,28. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878,安博维300mg,安博维150mg,安慰剂,UAE降低比例(%),P0.001,(n=201),(n=195),(n=194),IRMA-2研究

26、 安博维有效降低微量白蛋白尿,40,安博维替换ACEI后 更有效降低MAU患者比例,基线,治疗3个月,治疗6个月,下降 49.6%,下降 28.3%,60,50,20,40,30,10,0,Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225,(P0.05),(P0.05),MAU患者比例(%),N=16672,28. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001 Sep 20;345(12):870-878,随访时间(月),糖尿病肾病发生率(%),P0.001,70%,IRMA-2研究 安博维显著降低糖

27、尿病肾病发生率,安慰剂,安博维 150mg,安博维 300mg,血流介导的舒张功能 (%),0,1,2,3,4,5,6,7,安慰剂 (n=30),安博维 (n=30),*p0.05 安博维 vs. 安慰剂治疗组,30. Koh KK, et al. Am J Cardiol 2004; 93: 14321435,安博维有效改善内皮功能,安博维有效抑制氧化应激,硫代巴比土酸反应物 (mol/L),*,*,时间(周),0,4,12,0,2,4,6,8,10,* p 0.05 vs. 安慰剂,Khan BV, et al. J Am Coll Cardiol 2001;38(6):16627,三色染

28、色法对无apoE的糖尿病鼠(B)的斑块染色 (阳性为蓝色)，与对照组(A)相比，蓝色区域显著增多，使用厄贝沙坦后(C)蓝色区域减少，使用氨氯地平后无明显变化(D) ( 200)(E)图为校正三色染色法区域后对整个区域的定量分析 * P 0.01 vs. 对照组; P 0.01 vs. 糖尿病组 和 糖尿病 + 氨氯地平组,安博维具有抗动脉粥样硬化作用,A,B,C,D,33. R.Candido, et al. Circ. 2004; 109: 1536-1542,IDNT研究 安博维显著降低心衰危险优于CCB,安博维 vs 安慰剂,安博维 vs 氨氯地平,P=0.048,P=0.004,心衰危

29、险降低比例,17. Tomas Berl, et al. Ann Intern Med. 2003;138:542-549.,IDNT研究证实 安博维降低大量蛋白尿优于CCB,安博维300mg,氨氯地平10mg,安慰剂,UAE降低比例(%),(n=569),(n=567),(n=579),16. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,安博维替换ACEI后 更有效降低大量蛋白尿患者比例,29. Lehnert H, et al. Clin Drug Investig. 2004;24(4):217-225,蛋白尿患者比例(%),

30、基线,治疗3个月,治疗6个月,49.6%,28.3%,60,50,20,40,30,10,0,(P0.05),(P0.05),N=16672,安博维治疗3个月,安博维显著降低 血压正常糖尿病患者蛋白尿,36. Cetinlalp SS,et al.Saudi Med J.2008;29(10):1414-8,基线,微量蛋白尿水平(mg/24h),P0.001,110.8,45.6,随访时间(月),主要终点事件发生率(%),16. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,vs 氨氯地平P=0.006,23%,IDNT研究 安博维有

31、效降低肾脏终点事件优于CCB,vs 氨氯地平P=0.006,23%,安博维(n=579) 氨氯地平(n=567) 安慰剂(n=569),安博维治疗糖尿病伴高血压 心肾保护独具优势的“三个唯一”,MIMS 中国药品手册年刊 2007/2008; 35. 2007年3月安博维被SFDA批准获得合并高血压的2型糖尿病肾病肾病适应症; 28. Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):870-878; 16. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001; 345(12):851-860,安博维是糖尿病伴高血压 降压治疗的核心用药,强效降压 改善糖代谢 有效降低蛋白尿 全面降低心肾终点事件 更低的治疗成本,安博维,小 结,降低糖尿病伴高血压患者总体心血管风险需要： 多重心血管危险因素综合管理 关注血压达标同时，重视蛋白尿达标 心肾保护干预重点前移：微量蛋白尿筛查和干预 选择RAS为基础的优化治疗方案 安博维强效降压，改善内皮功能，降低微量和大量蛋白尿，具有抗动脉粥样硬化作用，全面降低心肾终点事件，唯一 经SFDA批准具有合并高血压的糖尿病肾病适应症的ARB 是糖尿病伴高血压患者的核心用药,