薛敏第17章神经-肌肉接头疾病.ppt

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1、第十七章 神经-肌肉接头和肌肉疾病,淮南市第一人民医院神经内科 薛敏,本章重点,1.重症肌无力(MG)的临床表现、分型及诊断要点 2. MG危象的类型、鉴别和处理,1.神经肌肉接头结构和突触传递过程 2. MG病理与类重症肌无力的鉴别,掌握,熟悉,重症肌无力的病因，发病机理,了解,本章重点,低血钾型周期性瘫痪的临床表现、诊断、治疗和预防 进行性肌营养不良的临床表现和诊断,掌握,熟悉,1.肌肉疾病的概念,2.周期性瘫痪的鉴别诊断,3.进行性肌营养不良的治疗方法,了解,2 .周期性瘫痪、进行性肌营养不良病因&发病机制,1 .肌纤维解剖与生理,概述,神经-肌肉接头疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病

2、肌肉疾病通常指骨骼肌疾病,骨骼肌的重量：占全身体重的30%-40% 。骨骼肌血流量： 占全身血流量12%。骨骼肌氧糖耗量：占全身的18。 骨骼肌是机体运动&能量代谢的主要器官 人体有600多块肌肉。肌肉/肌束/肌纤维。 肌纤维由肌膜肌浆网系统 肌原纤维 细胞骨架&细胞器(核和线粒体等) 组成 肌原纤维在肌纤维内平行排列, 由粗肌丝细肌丝组成, 肌原纤维在纵轴上出现暗带(A带)明带(I带), 两条Z线间(1个暗带和两个半节明带),为一个肌节,数百个肌节组成肌原纤维， 含有数百个明暗相间的横纹，因此成为横纹肌 肌纤维分为缓慢收缩耐受疲劳的I型红肌纤维&快速收缩的II型 白肌纤维。,骨骼肌的解剖生理

3、,骨骼肌细胞的结构,肌细胞收缩和舒张的原理,（二）肌小节,（一）肌管系统： 横管系统：T管 纵管系统：L管 三联管,（三）肌原纤维： 粗肌丝: 肌球蛋白（收缩蛋白） 横桥 细肌丝:肌动蛋白（收缩蛋白） 原肌凝蛋白(调节蛋白) 肌钙蛋白(调节蛋白),在Ca+作用下, 收缩蛋白与调节蛋白完成肌肉收缩&舒张, 所需能量来自ATP, 由线 粒体氧化代谢提供,按任意键 飞入横桥摆动动画,肌节缩短=肌细胞收缩,牵拉细肌丝朝肌节中央滑行,横桥摆动,横桥与结合位点结合， 分解ATP释放能量,原肌球蛋白位移， 暴露细肌丝上的结合位点,Ca2+与肌钙蛋白结合,终池膜上的钙通道开放 终池内的Ca2+进入肌浆,骨骼肌

4、舒张机制,肌膜电位复极化,肌浆网膜Ca2+泵激活,肌浆Ca2+,Ca2+与肌钙蛋白解离,原肌凝蛋白复盖 横桥结合位点,骨骼肌舒张,NMJ传递是复杂的电化学过程,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概述,骨骼肌的解剖生理,骨骼肌的解剖生理,神经-肌肉的构成：突触: 突触前膜（突入肌纤维的神经末）: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡。 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜的终板)皱摺内乙酰胆碱受体结合,骨骼肌受运动神经支配,肌肉,神经 末稍,神经冲动,突触前膜,Ca2+ 内流,囊泡释放Ach 入突触间隙,失活,再 摄 取,胆碱 酯酶,突触后膜AChR,突触后膜 去极化,肌肉收缩,Na+

5、 内流,肌肉,电压门控钙通道,1/3,1/3,1/3,产生AChR自身抗体，AChR受损或减少,神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力ACh作用过度延长,阻碍Ca2+进入神经末梢 影响ACh释放,有机磷中毒,Lambert- Eaton 氨基甙类药物,ACh合成和释放减少,美洲箭毒素,与AChR结合，阻断Ach与AChR结合,突触前膜,突触间隙,突触后膜,重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)历史回顾,Thomas Willis (1672)是第一位报道MG的人。 Jolly(1895)将该病命名为重症肌无力或假性麻痹。

6、 Dale 和Feldberg证实了乙酰胆碱为运动终板处的神经递质，为MG病因的明确奠定了基础。 Harvey Marsland描述了重复神经电刺激诱发的肌电衰减现象。 Simpson(1960)提出了MG是一种自身免疫性疾病。,历史回顾,Engel和Santa研究神经肌接头超微结构后，提出MG的损害在突触后膜。 新斯的明(1939)作为胆碱脂酶抑制药应用于MG的治疗。 Blalock首次报道了胸腺切除术对MG的治疗作用。 Lindstorm报道了87的MG患者有AChR-Ab。 近几年报道了血清阴性MG患者中有MuSK,Titin等自身抗体的存在。,神经-肌肉接头处(neuromuscula

7、r junction)定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,由于NMJ突触后膜AChR受损引起,部分&全身骨骼肌无力和极易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后和胆碱酯酶抑制剂治疗后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,晨轻暮重,人群发病率820/10万 患病率约50/10万 我国南方发病率较高,流行病学特点,Etiologies,免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导,遗传学说：与人类白细胞抗原（H

8、LA）基因相关性,胸腺肌样细胞 表面AChR 构型改变,AChR Ab,病毒、非特异性感染因子,1MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合 AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少,一免疫学说,病因&发病机制,2将重症肌无力患者的血清输入小鼠可产生类重症肌无力的症状和电生理改变,AChR模式图,乙酰胆碱受体(AChR) 由围绕一个中央离子通道排列的5个亚单位构成的糖蛋白。 静息时中央离子通道呈关闭状态，当亚单位被结合时通道折叠后即打开，使钠离子进入肌细胞内，导致突触后膜去极化和动作电位产生。,380%90%的MG患者外周血可检出

9、AChR-Ab, 其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,4. 10% 20%的MG患者合并胸腺瘤, 约80%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生,胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹 并载有AChR,病因&发病机制,5. MG患者常合并其他自身免疫性疾病,发病机制,

10、自身免疫病的必备条件 1特异性免疫应答：有自身免疫攻击的特异靶， 并有其特异的体液和细胞免疫应答。 2特异性抗原：能纯化靶上的特异性抗原并搞 清其分子结构等。 3被动转移：能用相应的抗体或免疫活性细胞 作疾病的被动转移。 4主动免疫：用特异性抗原主动免疫实验动物 可致实验性动物模型。 5免疫防、治：免疫措施能防、治此类疾病。,自身免疫启动的机制 了解甚少，但一般接受分子模拟学说。 胸腺慢性持续性病毒感染使其上皮细胞变成具有新抗原决定簇的肌样细胞，肌样细胞表面新抗原决定簇的抗原性与骨骼肌细胞上AChR的抗原性之间有交叉，即由胸腺肌样细胞新抗原所产生的抗体也抗骨骼肌上的AChR，于是启动自身免疫。

11、,MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关,二 遗传学说,病因&发病机制,约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为T细胞,NMJ突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少,病理,流行病学概况,1 . MG能发生于任何年龄。 2.其发病率呈双高峰期（第一个在20-40岁左右，多影响女性，女 ：男 = 3 ： 2 ； 第二个在40-60岁，影响男性，多合并胸腺瘤: ），70岁以后其发病率呈下降趋势。家族性病例少见,临床表现,加重病情 原因及诱因,

12、感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等,一. 临床特征,1受累骨骼肌病态疲劳,2.受累肌的分布和表现,3. 危象(Crisis),4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效,5. 病程特点,一. 临床特征,部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)异常 易疲劳(fatigue)，呈波动性,活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重,临床表现,1受累骨骼肌病态疲劳,首发症状 眼外肌无力,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,一. 临床特征,2.受累肌的分布和表现,90%的病例眼外肌麻痹,皱纹减少, 表情困难

13、, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,一. 临床特征,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,四肢肌肉受累表现：上肢重于下肢, 近端重于远端,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累,2.受累肌的分布和表现,呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难，需用呼吸机辅助通气，是致死的主要原因。称为危象,一. 临床特征,偶心肌受累可突然死亡,临床表现,3. 危象(Crisis),延髓肌&呼吸肌严重无力者易发生危象,肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,4.胆碱酯酶抑制剂治疗有效,一.

14、 临床特征,5. 病程特点,隐匿发病，整个病程有波动，缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年，靠药物维持。少数病例可自然缓解。,型：单纯眼肌型(15%-20%)，始终眼外肌受累。激素等治疗反应佳，预后佳。 型：轻、中度全身型(55%)，有四肢肌受累。a型(30%)：四肢受累较轻，无球部（咽喉肌）受累，早期治疗反应好，预后好； b(25%)：四肢受累较重，有咽喉肌(球部)受累，治疗反应，预后一般，无呼吸肌受累。 型： 急性重症型(15%)，病程短于数周发展至延髓、肢带、躯干及呼吸肌的严重肌无力。可发生危象, 常需气管切开&辅助呼吸, 死亡率高。 型：迟发重症型(10

15、%)，病程长于两年，常由 、a、 b型等经数年数十年发展而来。胸腺瘤高发,预后差。 型：肌萎缩型(1%) ，即在起病半年内即开始肌萎缩。 新生儿型(1%) ：48小时出现症状，持续数日数周，逐步改善至痊愈 先天型(1%) ：婴儿期发病，有家族史，属常染色体隐性遗传，症状严重 少年型(8%) ：以单纯眼肌型多见, 成人型, 儿童型,二临床分型,Osserman分型,可发现胸腺瘤 40岁以上患者常见,辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,Laboratory Studies,1、胸部CT,纵隔窗平扫,纵隔窗增强,胸腺瘤,正常纵隔窗,升主A,肺A,胸腺,纵隔窗平扫,肺窗平扫,约90%的全身型MG患

16、者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5HZ, 右面神经),辅助检查,3. AChR-Ab测定,85%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,受累肌无力不符合任一神经神经根&中枢神 经系统病变分布,疲劳试验(Jolly试验),受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重,下蹲眨眼咀嚼,50次,诊断,下述检查有助于MG的诊断,新斯的明12mg肌注

17、, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,腾喜龙(tensilon)试验,诊断,重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476,最新标准,Diagnosis,晨轻暮重的骨骼肌易疲劳,腾喜龙或新斯的明试验阳性,除外其他疾病,低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减,

18、血清AChR-Ab增高,神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、AchR减少,鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,抗肿瘤抗体与周围神经末梢突触前膜电压门控性钙通道发生交叉反应, 影响ACh释放,副肿瘤 病变,LEMS,MG,重 复 电 刺 激,明确的病史 新斯的明实验&腾喜龙实验阴性,(2) 肉毒杆菌中毒:肉毒杆菌中毒阻碍钙离子进入神经末梢造成ACH释放障碍，阻碍NMJ传递功能，表现对称性脑神经损害和骨骼肌损害。,鉴别诊断,(4)延髓麻痹 (5)多发性肌炎,鉴别诊断,(3)进行性肌营养不良,MG的诊断思路（Approach to diagnosis）,四肢无力 无感觉

19、异常,有,易疲劳 晨轻暮重,MG,LEMS,新斯的明试验,（）,递 减,（）,重频电刺激,递 增,无,肌肉电图,肌源性,肌 活 检,多发性肌炎 肌营养不良,神经源性,运动神经 元病,Complaint,Signs,患者，女性，51岁，持续双侧 2月、 四肢乏力3周，活动后明显、休息后可减轻， 。同时自觉进食时间较以前长， 。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无发热。 既往：无特殊,左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ， 。双下肢远端V级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（）,上眼睑下垂,提上睑肌,晚上明显，清晨较轻,咀嚼费力,咀嚼肌,

20、内视差,下视受限,下直肌,内直肌,双上肢远端V-级，近端IV级,骨骼肌肌,定位诊断,Laboratory Studies,血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常 AChR-Ab ：突触前膜 1.09 （正常值1.1）， 突触后膜 1.23 （正常值1.1） 电生理检查：右眼轮匝肌 41% 17%。 疲劳试验：眨眼试验 新斯的明试验： 胸部CT： ，增强不均匀强化。肺内正常,定位诊断,神经-肌接头 突触后膜,低频刺激波幅降低,（+）,高频刺激波幅递减,（+）,前纵膈23.4cm低密度影,定性诊断,肌无力、感觉（一）,有,持续性,易疲劳晨轻暮重,MG,LEMS,新斯的明试验,（）,递

21、 减,（）,重频电刺激,递 增,MG的诊断标准 神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少,晨轻暮重的骨骼肌易疲劳,腾喜龙或新斯的明试验阳性,低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减,血清AChR-Ab增高,除外其他疾病,胸腺切除,1.胸腺治疗 2.药物治疗 3.血浆置换 4.大剂量静脉注射免疫球蛋白 5.危象的处理,治疗,胸腺切除,适用于伴有胸腺肥大和高ACHR抗体效价者 伴胸腺瘤的各型重症肌无力患者 年轻女性全身型MG患者 对抗胆碱酯酶药治疗反应不满意者 约75的患者术后缓解或治愈 去除始动抗原，减少T细胞、B细胞和细胞因子 （2）胸腺放射治疗：,（1）胸腺切除,1.胸腺治疗,非胸腺

22、瘤：胸腺切除 胸腺瘤：胸腺切除 局部放疗,（1）胸腺切除,术后,术前,术中,治疗,（1） 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,可改善症状, 不能影响病程,溴化新斯的明: 片剂15mg片,1530mg,每日24次,2药物治疗,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,（2

23、）肾上腺皮质激素,1）大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 两周症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,（2）肾上腺皮质激素,2)渐增法:泼尼松20mg/日,每周递增10mg,逐步增加至隔日6080mg 改善后维持45日后,并逐渐减量至隔日515mg,维持数年。用药可避免初期常用症状加重。,1)环磷酰胺:口服50mg,tid.儿童每日35mg/（kg,d)或200400mg,每周2次静滴。好转后以每日2mg/kg维持。

24、长期应用可致白细胞、血小板减少、胃肠道反应、出血性膀胱炎、脱发等。,（3）.免疫抑制,治疗,治疗,病因治疗,2)硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药 改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,3）环孢素A：6mg/(kg.d)12个月,治疗,（3）.免疫抑制剂,副作用有肾小球局部缺血坏死恶心 心悸等,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,

25、（4）避免使用的药物,疗效持续数日&数月, 安全, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,3. 血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头痛, 感冒样症状, 12d可缓解,治疗,4. 免疫球蛋白,病因治疗,重症肌无力危象,肌无力危象：常因抗胆碱酯酶药量不足或感染等原因引起，腾喜龙试验可证实。 胆碱能危象：由抗胆碱酯酶药过量所致，常有肌束震颤及毒蕈碱样反应，应立刻停用胆碱酯酶药物。 反拗性危象：因受体对抗胆碱酯酶药不敏感引起，应考虑气管切开人工辅

26、助呼吸并停用药物使受体复敏。,表1 三种危象的鉴别 肌无力危象 胆碱能危象 反拗性危象瞳孔大小 大 小 正常或偏大出汗 少 多 多少不定流涎 无 多 无腹痛、肠鸣音亢进 无 明显 无肉跳或肌肉抽动 无 常见 无抗胆碱酯酶药物反应 良好 加重 不定,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键,治疗,5. 危象的处理,5肌无力危象的处理 病死率15.450%,不论何种危象发生,均应立即处理: 1）首先保持呼吸道通畅, 呼吸困难者及早气管插管或气管切开,呼吸机辅助呼吸。2）积极控制感染。3）停用抗胆碱酯酶药物,辅助呼吸48小时后可再试用抗胆碱酯酶药。4）若有条件,可在辅助呼吸的同时给予静脉药物皮质类固醇激素,大剂量应用激素,逐步递减或大剂量免疫球蛋白应用,必要时血浆置换治疗。,大多数MG患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,Summary,MG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。 临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。 主要与LEMS鉴别。,谢谢,