《药物合成反应》第1章卤化反应.ppt

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1、第一章 卤化反应,目的要求 熟悉卤化反应的类型、反应机理。掌握各种卤化反应的特征和影响因素及常见卤化剂。了解卤化反应在药物合成中的应用。,教学内容 1. 不饱和烃的卤加成反应 2. 烃类的卤取代反应 （烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反应和芳烃的卤取代反应 ） 3. 醇、酚和醚的卤置换反应 4. 羧酸的卤置换反应 5. 其它官能团化合物的卤置换反应 （卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反应等),卤化反应的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 （建立碳-卤键）的反应。,分类：1）根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、 氯化、溴化及碘化反应；,2）根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、 取代卤

2、化和置换卤化。,目的： 1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物； 2. 将卤化物作为中间体通过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备,3. 卤素原子作为保护基等，提高反应的选择性。,催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制 备：,常用卤化剂： 1. 卤素：Cl2、Br2、I2； 2. 卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr 、HBr+NaBrO3等； 3. 其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF 、HF等。,第一节不饱和烃的卤加成反应 一、 不饱和烃和卤素的加成反应 1.卤素对烯烃的加成 反应活性： F2Cl2Br2I2 氟化反

3、应和碘化反应较特殊 氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂,（1）反应机理：,对向(anti)加成,同向(syn)加成,注：,共价键根据原子轨道重叠部分所具有的 对称性进行分类：,键 键,：原子轨道重叠部分对键轴（两原子 的核间连线）具有圆柱形对称时所 形成的键；,：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所形成的键。,p原子轨道的角度分布剖面图：,注：其中+、-号不表示正、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形 的对称关系,若两原子成键是由p轨道重叠形成的，且形成的是键，则成键图形为：,如果形成的是键， 则：,共轭,： 在不饱和化合物中，如果与C=C 相邻的碳原子上有P电子，则

4、此P电子可与C=C 形成一个包括两个原子核以上的键，这种体 系即为共轭体系。,例如：1,3-丁二烯（CH2=CH-CH=CH2），其中每个C原子都是sp2杂化C 原子。碳原子的电子分布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：,诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同 所产生的键的极性，通过静电诱导方式，在键链上 传递，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而 使整个分子发生极化的效应。如：,络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子 或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成 和空间所形成的化合物。,（2）讨论： 氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的结构

5、、试剂及反应条件不同而发生较大的变化。 ）当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之增加。例如：,）在氯加成反应中，同向加成的倾向比溴加成更为明 显。如：,卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的结构及反应中空间阻碍因素，见P6。,当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，常常会发生重排和消除反应。如：,反应条件的影响 ）溶剂,当反应在亲核性溶剂（H20、RCO2H、ROH 等）中进行时，会生成-卤醇或酯等加成物；但若 添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：,无添加剂,LiCl为添加剂,）催化剂的影响 双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加 成时，可加入少

6、量的路易斯（Lewis）酸进行催化。,）温度 不宜太高，否则可能引起二卤化物脱卤化氢。,光照或自由基引发：自由基加成,2.卤素对炔烃的加成： 与烯烃加成机理类似 得到反式二卤烯烃,与SOCl2和BBr3的卤代：,二、 不饱和羧酸（酯）的卤内酯化反应 不饱和羧酸的C=C双键上形成三元环卤正离子时，如果未受到立体障碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反应。,修正错误,1.不饱和羧酸的卤内酯反应 反应机理：,例如：,2.不饱和羧酸酯的卤内酯化,三、 不饱和烃和次卤酸（酯）、N卤代酰胺的反应 1.次卤酸及其酯为卤化剂 次卤酸与烯烃的加成：生成-卤代醇。 反应机理：,注： a.符合

7、马氏规则，卤素加成到双键取代其较少的一端；,b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。,次卤酸酯对烯烃的加成,反应机理与次卤酸反应相似，只是亲核基团由溶剂 提供，且反应可在非水溶液中进行。如：,2. N卤代酰胺为卤化剂,常用卤代酰胺：N溴（氯）代乙酰胺（NBA， NCA）、N溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）。,反应机理：,例：,Dalton反应：,-溴代酮,-溴醇,四、 卤化氢对不饱和烃的加成反应 卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I，, ,故卤化氢的反应活性次序为：HI HBr HCl HF, ,1. 卤化氢对烯烃的加成 亲电加成,反应机理：,离子对机理（同向加成）,

8、三分子协同反应机理（对向加成）,卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规则。,在反应中加入Lewis酸，可促进反应。例如： HCl + FeCl3 H+ FeCl4- H+ + FeCl4-,向反应介质中加入含卤素负离子的添加剂，可减 少溶剂引起的副反应。如：,注意两种不符合马氏规则的情况：,当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进行自身基加成时。,例如，丙烯与HBr在光或引发剂作用下的加成反应： CH3 CH = CH2 + Br2 CH3 CH2 CH2Br,例如，11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄 达明合成原料的制备：,2.卤化氢对炔烃的加成： 离子型加成：与烯烃的情况类似,五、不饱和烃的

9、硼氢化-卤解反应 硼氢化反应：硼氢化物对 键加成的反应。 反应历程：经过烯烃的硼氢化反应，再通过卤解反应转化成卤代饱和烃或烯烃。,1、烯烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/ Me2S(TMS)等；,烯烃的硼氢化反应 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 （RCH2CH2）3B,卤解反应：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相 应的碘代烷或溴代烷。,2、炔烃的硼氢化-卤解反应 常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和BH3/THF制得)；,反应机理：,第二节烃类的卤取代反应 一、 脂肪烃的卤取代反应 1. 饱和脂肪烃的卤取代反应 反应条件：高温、紫外

10、光照或过氧化物引发 反应历程：自由基反应 烷基氢原子的活性： 叔C-H 仲C-H 伯 C-H, ,另：N卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，,2. 不饱和烃的卤取代反应 烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：,3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应,反应历程：,反应的关键所在,连有供电子基时，则自由基的稳定性增加。,对于开链烯烃，烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代。如：,位甲基,位亚甲基,NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。,应用：,防晒药对氨苯甲酸的中间体,抗心律失常药 溴苄胺托西酸盐中间体,抗疟药乙胺嘧啶中间体,抗组胺药扑尔敏中间体,1.反应机理,二、 芳烃的卤取代反应,亲电试剂的形成

11、, 络合物的形成,苯型卤化物的形成,2.主要影响因素 芳烃的结构,a.当芳环上边有推电子基时，使反应容易进行，且产物为邻、对位定位。如：,b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反应，且产物为间位定位。如：,催化剂,常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。,溶剂,（多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂）,3. 应用 氟取代 氯取代 溴取代 碘取代,第三节羰基化合物的卤取代反应 一、 醛和酮的-卤取代反应 1. 酮的-卤取代反应 亲电取代反应历程 常用卤化剂：卤素分子、N卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等 常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等,酸催化下的-卤取代反应,反应机理：,主要影

12、响因素：,b. 碱,a. 催化剂（可以是质子酸，也可以是路易斯酸）,反应初加入少量氢卤酸可缩短诱导期。,帮助脱去-氢原子。其中没有质子化的羰基化物可作为有机碱发挥作用，例如P21苯乙酮的溴化。,c. 酮的结构,. 对于不对称酮，若仅一个-碳上有氢原子，产 品较单一。如：,. 对于不对称酮，若两个-碳上均有氢原子，卤素优先取代连有推电子基的-碳上的氢。如：,. 当羰基-碳上连有卤素等吸电基时，反应受 阻，若羰基另一-碳上有氢，则第二个卤原子优先 进攻此-碳上的氢。如：,d. 溴化氢 可加快烯醇化速度，但同时会消除-溴。,在反应介质中加入适量的醋酸钠或吡啶，可中和反应生成的HBr。,（2）5,5-

13、二溴-2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二噁烷、5,5-二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。,主要影响因素：,b. 酮的结构 当-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反应。,a. 催化剂（常用NaOH、Ca（OH）2等无机碱）,如：,卤仿反应，可合成少一个C原子的羧酸。,c. 碘化氢 常需加入碱性物质除去还原性的碘化氢。,如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。,2. 醛的-卤取代反应 可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反应 解决办法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反应。,如：,对于无-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上 的氢。如：,3. 羧酸及其衍生物的-卤取代反应 羧酸-氢不如醛、酮-氢活

14、泼，需在硫、磷等 催化剂作用下进行-卤取代。但其衍生物，如酰卤、 酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进行- 卤取代。,如：,第四节醇、酚和醚的卤置换反应 一、 醇的卤置换反应 1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反应 反应机理：,主要影响因素： 水 加入去水剂除去生成的水使反应向有机氯化物 方向移动 醇的结构 活性次序一般为：苄羟基、烯丙羟基 叔羟基 (SN1) 仲羟基 伯羟基 卤化氢或氢卤酸 活性顺序：HIHBrHClHF，,b.溴置换反应可采用恒沸氢溴酸（恒沸点为126， 含溴化氢47.5%)，并可采取分馏或加入浓硫酸等脱水 剂除去生成的水。,如：,催眠镇静药异戊巴比妥原料,消毒防腐药苯扎溴铵的

15、中间体,抗痛风药丙磺舒的原料,c.氯置换反应中，伯醇常用卢卡斯（Lucas）试剂进 行置换。,如：,镇咳药咳宁的合成原料,降血糖药甲苯磺丁脲的合成原料,2. 醇和卤化亚砜的反应,氯化亚砜：分子式为SOCl2，无色液体，沸点79。,反应通式：,式中R1，R2，R3可以是氢或烃基。,反应机理见P29。,主要影响因素： 催化剂 溶剂,溴化亚砜与氯化亚砜的反应情况相似(由氯化亚砜与溴化氢气体在0反应制得。),3. 醇和卤化磷的反应 三卤化磷、五卤化磷：比氢卤酸活性大，且重排少 常用PBr3和PCl3。如：,五氯化磷和DMF反应亦生成 氯代亚氨盐(Vilsmeier- Haack试剂)，在二氧六环或乙腈

16、等溶剂中和光学活性醇加热反应，可得高收率、构型反转的氯代烃。,4. 醇和有机磷卤化物的反应 三苯膦卤化物：Ph3PX2, Ph3P+X3X-, 亚磷酸三苯酯卤化物：(PhO)3PX2, (PhO)3P+RX-,5. 醇和其他卤化剂的反应 卤硅烷类试剂 N-卤代酰胺与二甲基硫醚生成的卤代硫翁盐 三溴化硼、四氯化锡,二、 酚的卤置换反应,一般需采用PCl5进行反应。如：,三、 醚的卤置换反应,氢卤酸,路易斯酸,有机磷卤化物,硅烷醚的反应,第五节羧酸的卤置换反应 一、 羧羟基的卤置换反应酰卤的制备 1. 羧酸和卤化亚磷、卤化亚砜的反应：,2. 羧酸和草酰氯的反应：,3. 羧酸和三苯膦卤化物的反应：,

17、4. 羧酸和其他卤化剂的反应： ,-二氯甲醚 氰尿酰氯 六氟环氧丙烷 卤代烯胺,二、 羧酸的脱羧卤置换反应 1. Hunsdriecke(洪赛迪克)反应：,2. Kochi改良方法：,3. Barton改良方法：,第六节其他官能团的卤置换反应 一. 卤化物的卤素交换反应,质子溶剂中，,亲核能力：I- Br- Cl- F- ；,非质子溶剂中，,亲核能力：I- Br- Cl- F- 。,常用溶剂：丙酮、四氯化碳、二硫化碳或丁酮等。,1. 碘化物与氯（溴）代烃的交换,常用碘化钾和碘化钠,抗菌药地喹氯铵的中间体,眼科辅助药安妥碘的中间体,2. 氟化物与氯（溴）代烃的交换,常用氟化钾、氟化锑、氟化银等,抗肿瘤药氟脲嘧啶的中间体,抗炎药氟氟芬那酸的中间体 减肥药芬氟拉明的合成原料,二. 磺酸酯的卤置换反应,三. 芳香重氮盐化合物的卤置换反应,1. 桑德迈耶尔（Sandmeyer）反应自由历程,2. 碘可直接置换重氮基,如：,3. Schiemann反应,