新型口服抗凝药

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1、新型口服抗凝剂新型口服抗凝剂Pollack CV Jr,Goldberg AD.The medical management of acute coronary syndromes and potential roles for new antithrombotic agents.The Journal of Emergency Medicine.2008(34)4:417-428.预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓抗血小板抗血小板+抗凝抗凝治疗治疗预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝抗凝治疗为主治疗为主动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成-血流速度快血流速度快高度依赖血小板

2、高度依赖血小板抗血小板抗血小板+抗凝治疗抗凝治疗静脉系统血栓形成静脉系统血栓形成-血流速度慢血流速度慢对血小板依赖较低对血小板依赖较低抗凝治疗抗凝治疗为主为主心腔内血栓形成心腔内血栓形成对血小板依赖介于动静脉之间对血小板依赖介于动静脉之间高危患者抗凝治疗为主高危患者抗凝治疗为主低危患者抗血小板治疗低危患者抗血小板治疗血栓栓塞性疾病血栓栓塞性疾病 “漫山遍野漫山遍野”介入科介入科血管外科血管外科呼吸科呼吸科ICUICU普通外科普通外科老年科老年科肿瘤科肿瘤科骨科骨科内分泌内分泌神经内科神经内科肾科肾科儿科儿科妇产科妇产科血栓血栓动脉及静脉动脉及静脉外科和内科外科和内科心内科心内科神经外科神经外科

3、血液科血液科泌尿外科泌尿外科创伤外科创伤外科心胸外科心胸外科组织因子血浆凝血级联反应促凝血酶原凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白血 栓血小板聚集GP IIb/IIIa胶原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛GP IIb/IIIa抑制剂FactorXaTRA抗凝治疗抗凝治疗ATn抗血小板作用机制 TXA2 TXA2：阿司匹林：阿司匹林 ADP ADP：氯比格雷氯比格雷 普拉格雷普拉格雷 替格瑞洛替格瑞洛 b/a b/a：替罗非班替罗非班 阿昔单抗阿昔单抗 5-HT 5-HT：沙格雷酯：沙格雷酯磷酸二酯酶抑制剂，磷酸二酯酶抑制剂，cAMP cAMP ：双嘧达莫：双嘧达莫 西洛他唑西洛他

4、唑抑制多种致聚剂：抑制多种致聚剂：贝前列素贝前列素n抗凝血药作用机制 间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 维生素K拮抗剂 因子a抑制剂 v间接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂有抗Xa与IIa活性普通肝素：普通肝素：低分子肝素：达肝素、依诺肝素、那屈肝素低分子肝素：达肝素、依诺肝素、那屈肝素v直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂只有抗IIa活性水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、水蛭素、比伐卢定、阿加曲班、达比加群酯达比加群酯v因子因子Xa抑制剂抑制剂只有抗Xa活性戊糖、磺达肝葵钠、戊糖、磺达肝葵钠、利伐沙班、阿哌沙班利伐沙班、阿哌沙班v维生素维生素K拮抗剂拮抗剂有抗II VII IX X 活性口服华法林口服华

5、法林n常用抗凝药物病例病例患者xxx，男，76岁，主因“反复胸闷、胸痛、气促6年，加重2天”入院。患者6年前开始活动后出现胸闷、胸痛、气促，胸痛位于胸骨后，呈压榨样疼痛，无肩背部放射痛，每次发作持续数分钟，经休息后自行缓解。于2010年在我院心内科行冠脉造影及PCI术，植入支架2枚，术后规律冠心病二级预防用药。后多次住院行心脏超声提示全心扩大、室壁活动普遍减弱、全心收缩功能不全（EF36）、重度肺动脉高压，诊断“缺血性心肌病、心房纤颤”，经纠正心衰、抗感染、解痉平喘等治疗后症状好转出院。此后上述症状反复发作住院治疗。近2天来，患者无明显诱因上述症状再发加重，稍活动即出现喘息不适，伴咳嗽、咳痰、

6、腹胀、腹痛，咳黄痰，不易咯出，可平卧入睡，在外未行特殊诊治，症状缓解不明显，今为进一步诊治入院，病程中，患者精神可、饮食欠佳、睡眠尚可，大便正常，小便量少，体重无明显改变。既往有高血压病史20余年，最高达180/110mmHg，口服“培哚普利吲哒帕胺”降压，血压控制尚可；有“糖尿病”病史，用胰岛素控制血糖尚可。有“慢性阻塞性肺疾病、慢性胃肠炎、肾功能不全、脑梗死、脑供血不足、慢性肺源性心脏病、心房纤颤”病史。入科查体：BP130/103mmHg。一般情况差，神清，口唇发绀，颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，双肺可闻及散在湿性啰音及哮鸣音，心界向左下扩大，心率103次/分，心律绝对不齐，第一心音强弱不等

7、，脉搏短绌，心尖部可闻及3/6级收缩期杂音，腹胀，中腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未触及，四肢活动正常，双下肢无水肿。诊断：1.缺血性心肌病 1.1 不稳定型心绞痛 1.2 心脏扩大，心功能IV级 1.3 心房纤颤 1.4 PCI术后2.高血压3级，极高危组3.2型糖尿病4.慢性肺源性心脏病5.慢性阻塞性肺疾病6.肺部感染7.脑梗死8.脑供血不足该患者需抗凝治疗吗？该患者需抗凝治疗吗？危险因素危险因素 美美CHADS2欧欧CHA2DS2-VAScC慢性心衰慢性心衰/左心功能障碍（左心功能障碍（C）1 1H高血压（高血压（H）1 1A年龄年龄75岁（岁（A）1 2D糖尿病（糖尿病（D）1 1S卒

8、中卒中/TIA/血栓栓塞病史（血栓栓塞病史（S）22V血管疾病（血管疾病（V）1A年龄年龄65-74岁（岁（A）1SC性别（女性）（性别（女性）（Sc）1最高积分最高积分 69 该患者评分大于该患者评分大于2分分nCHA2DS2-VASC评分n抗凝治疗策略危险分层危险分层指南指南临床特征临床特征治疗建议治疗建议低危低危ESC2010CHA2DS2VASc=0阿司匹林阿司匹林(75-325mg/d)或或不不需抗栓需抗栓；首选后者；首选后者中危中危ESC2010CHA2DS2VASc=1每天给予每天给予OAC或阿司匹林或阿司匹林(75-325mg/d)；首选首选OAC高危高危ESC2010CHA2

9、DS2VASc 2OACp建议行建议行CHACHA2 2DSDS2 2-VAS-VASC C评分评分进行栓塞风险评估进行栓塞风险评估该患者需抗凝治疗，但是出血风险如何呢？该患者需抗凝治疗，但是出血风险如何呢？nESC指南治疗策略 出血风险评估出血风险评估2010年ESC心房颤动治疗指南指出，房颤患者抗凝治疗之前应进行出血风险评估，其评估方法是按照HAS-BLED评分系统字母字母临床特点临床特点计分计分H H高血压高血压（收缩压160mmHg）1 1A A肝肝、肾功能异常肾功能异常（各（各1 1分）分）肾功能异常：血清肌酐200umol/L肝功能异常：慢性肝疾病，胆红素正常值上限2倍伴有ALT/

10、AST/碱性磷酸酶正常值上限3倍1 1或或2 2S S卒中史卒中史1 1B B出血出血史史1 1L LINRINR值波动值波动1 1E E老年（如年龄老年（如年龄6565岁）岁）1 1D D药物或嗜酒（各药物或嗜酒（各1 1分）分）1 1或或2 2最高值最高值9 9分分HAS-BLEDHAS-BLED出血风险积分出血风险积分积分积分3 3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查。分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查。积分积分0-20-2分，出血低风分，出血低风险险nHAS-BLED评分n2012ESC指南出血风险建议建议类别类别级别级别当开始进行抗栓治疗时（无论VKA,NOAC,阿司匹林/氯吡

11、格雷，或阿司匹林），应对出血风险进行评估A开始抗栓治疗后，无论是OAC还是抗血小板治疗，推荐行HAS-BLED评分进行出血风险评估，当评分3分为“高危”，需要谨慎和进行常规检查以及随访aA需要考虑其他相关的出血危险因素，如血压控制不佳，INR不稳定（使用VKA的患者），合并用药（阿司匹林，NASIDs等），酗酒等aBHAS-BLED评分用于识别可以控制的出血危险因素，需要引起医生的注意，但并不是但并不是OACOAC治疗的禁忌治疗的禁忌aB与OAC治疗类似，抗血小板治疗，包括双联抗血小板治疗或单独阿司匹林治疗（尤其是高龄患者）的主要出血危险因素也需要考虑aB该患者应选择什么口服抗凝药？该患者应选

12、择什么口服抗凝药？n华法林抗凝作用机制 华法林是一种双香豆素衍生物，通过抑制维生素K氧化还原酶发挥作用。作用因子：、初始剂量为：13 mg起效时间：最大疗效多于连续服药4-5d后达到。停药后5-7d作用消失半衰期：3642 h监测指标：非瓣膜性房颤最佳的抗凝强度为 INR 2030某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。肾功能不全的病人不必调整剂量。现给予该患者华法林现给予该患者华法林2.5mg，1/日口服，请问应如何监测日口服，请问应如何监测INR？监测频率监测频率 住院患者：住院患者：口服华法林23 d后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目

13、标并维持至少2 d。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。门诊患者：门诊患者：剂量稳定前应数天至每周监测1次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。INR稳定的患者最长可以稳定的患者最长可以3个月监测个月监测1次次时间时间INR（2-3）服药第服药第1天天1.25服药第服药第4天天1.86服药第服药第7天天2.38服药第服药第10天天2.49服药第服药第12天天出院出院出院后第出院后第1周周1.4出院后第出院后第2周周1.6该患者经监测后该患者经监测后INR已达标，给予出院，出院后改为每

14、周监已达标，给予出院，出院后改为每周监测测1次，监测次，监测2次次INR均未达标，请问该如何调整抗凝药？均未达标，请问该如何调整抗凝药？患者患者INR监测结果：监测结果：剂量调整剂量调整 一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找因一次升高或降低可以不急于改变剂量而应寻找因，如果INR连续测得结果位于目标范围之外再开始调整剂量。升高或降低原剂量的升高或降低原剂量的5一一20，调整剂量后注意加强监测。如INR一直稳定，偶尔波动且幅度不超过偶尔波动且幅度不超过INR目标范围上下目标范围上下0.5，可不必，可不必调整剂量调整剂量，酌情复查INR(可数天或12周)。该患者该患者2次次INR未达标，经调整

15、给予加用未达标，经调整给予加用1/4片华法林，片华法林，1周后测周后测INR1.8，后未行监测，后未行监测，2周后患者诉胃痛，解黑便，周后患者诉胃痛，解黑便，请问该怎么办？请问该怎么办？nINR增高或发生出血并发症的处理中华医学会心血管病学分会,中国老年学学会心脑血管病专业委员会.心房颤动抗凝治疗中国专家共识J中华内科杂志，2012,51（11）:916-921nNOAC与华法林比较NOAC优点优点 固定剂量 无需常规监测 药物和(或)食物相互作用很少 颅内出血并发症减少NOAC不足不足 半衰期短，停药后失效快，依从性要求高 肾功能不全患者需要调整剂量 尚无常用方法评估抗凝强度 无特异性拮抗剂

16、 价格较高推荐推荐优先使用优先使用NOAC 不能或不愿接受华法林治疗的患者 不能或不愿监测INR 未经过抗凝治疗的患者 以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者NOAC作用因子：作用因子：aa、aa主要药物：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班主要药物：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班适应症：房颤、深静脉血栓、肺栓塞、卒中适应症：房颤、深静脉血栓、肺栓塞、卒中禁忌症：药物过敏、严重肝或肾功能异常、活动性出血的患者均为禁忌症：药物过敏、严重肝或肾功能异常、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。的禁忌证。nNOAC药代动力学特点起效时间起效时间2-4小时，停药后小时，停药后12-24小时抗凝作用消失小时抗凝

17、作用消失达比加群酯是前体药，主要经肾清除，重度肾功能不全禁用达比加群酯是前体药，主要经肾清除，重度肾功能不全禁用利伐沙班应与餐同服，增加生物利用度利伐沙班应与餐同服，增加生物利用度nNOAC有效性与安全性研究 一系列临床试验证明，对房颤患者而言，一系列临床试验证明，对房颤患者而言，NOACNOAC是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服是一类有效降低脑卒中风险，安全性较好的口服抗凝药。抗凝药。n达比加群与华法林的比较RELY研究这是一项在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞（这是一项在伴有中度至高度卒中和全身性栓塞（SEE）风险的房颤患者中开展的达比加）风险的房颤患者中开展的达比加群酯群酯2种设盲

18、剂量种设盲剂量(110mg和和150mg每日每日2次次)与开放华法林比较的国际多中心、随机平行与开放华法林比较的国际多中心、随机平行研究研究成人单药治疗，推荐剂量为375mg/,静脉给药，每周一次，共4如果发生过敏反应或输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。达比加群酯110mg，bid，在预防房颤患者卒中和SEE方面不劣于华法林，同时降低颅内出血、总体出血和大出血风险。1与华法林相比，150mg，bid，显著降低缺血性卒中、出血性卒中、血管性死亡、颅内出血和总体出血的风险。该剂量的大出血发生率与华法林相当。使用达比加群酯110mg，bid和150mg，

19、bid与华法林相比心肌梗死发生率略增加但无统计学差异。2n利伐沙班的利伐沙班的ROCKET-AFROCKET-AF研究研究该研究是对利伐沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行评估该研究是对利伐沙班预防房颤患者血栓栓塞事件的疗效进行评估在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面，利伐沙班疗效不劣于、甚至优于华在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞事件方面，利伐沙班疗效不劣于、甚至优于华法林，且具有更好的安全性。法林，且具有更好的安全性。n阿哌沙班-AVERROES研究n阿哌沙班-ARISTOTLE研究AVERROES研究证实：不能耐受或不适宜华法林的患者，阿哌沙班5mg，bid减少脑卒中和体循环栓塞的风险优

20、于阿司匹林81-325mg/d。而每年大出血的发生率(1.4)与阿司匹林组(1.2)相当。1ARISTOTLE研究证实：与调整剂量的华法林相比，阿哌沙班能够更为有效的降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性，并降低全因死亡率。271683例患者的荟萃分析结果例患者的荟萃分析结果与华法林比较，NOAC可明显减少19的卒中和血栓栓塞事件，主要源于出血性卒中的减少(51)。NOAC还能够减少总死亡率和颅内出血的发生率，但胃肠道出血略增加或相当。NOAC低剂量组患者出血事件更少，但卒中事件较多。NOAC最显著的安全性在于减低了可致命的颅内出血风险。现阶段，NOACs主要适用于非瓣膜性房颤患者。n20

21、12ESC指南NOAC剂量推荐建议建议类别类别级别级别当应用达比加群达比加群抗凝时，多数患者推荐150mg bid150mg bid.的剂量，出现以下情况时推荐110 mg bid.的剂量：高龄患者，年龄80岁同时使用其他有交互作用的药物（如维拉帕米）高度出血风险（HAS-BLED评分3）中度肾功能不全（CrCI 30-49mL/min）aB当应用利伐沙班利伐沙班抗凝时，多数患者推荐20mg 20mg qdqd.的剂量，出现以下情况时推荐15 mg qd.的剂量：高度出血风险（HAS-BLED评分3）中度肾功能不全（CrCI 30-49mL/min）aC阿哌沙班阿哌沙班推荐剂量是5mg5mg、

22、bidbid，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用阿哌沙班2.5 mg、bid：年龄80岁体质量60 kg血清肌酐132.6umoLLaCn实验室监测服用服用NOACNOAC无需进行常规凝血监测无需进行常规凝血监测，但在急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量时，可能需要定量评价NOAC的抗凝作用。达比加群酯达比加群酯：活化的部分凝血酶原时间(APTTAPTT)可以定性评价达比加群的水平和活性，如果谷浓度时APTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。稀释稀释PTPT或调整或调整PTPT可以定量评价因子可以定量评价因子xaxa抑制剂的抗凝作用抑制剂的抗凝作用，若PT延长超过2倍时提示出

23、血风险增加。n药物过量或漏服过量过量漏服漏服漏服后不建议剂量加倍漏服后不建议剂量加倍。对于每天对于每天1次给药的次给药的NOAC：漏服距下次服药时间 12 h，补服1次剂量，时间6 h，补服1次，时间6 h，按下次服药时间服用。如患者不确定是否服药如患者不确定是否服药：对于每天1次给药的NOAC，服用当日剂量，次日按原计划服用；对于每天2次给药的NOAC，按下次服药时间给药。l如果1次误服双倍剂量，停服1次即可l如果超服剂量很大或不确定，必要时应住院，按药物过量和中毒处理，密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。l所有NOAC无特异性拮抗剂，但NOAC半衰期短，停药后1224h抗凝作用基本消失

24、。因此，要了解患者最后一次服药的时间和剂量。12n出血并发症的处理出血并发症的处理出血并发症的处理非致命性出血非致命性出血一般辅助性措施包括：停药、压迫止血、外科手术止血，给予补液和血液动力学支持治疗，保证足够的容量和血小板计数正常。达比加群酯透析有效，但是经验不多Xa因子抑制剂与血浆蛋白的结合率很高，血液透析不能清除致命性出血致命性出血通常指重要脏器的严重出血，如颅内出血。可考虑输注浓缩凝血酶原复合物(剂量为2030U/kg，可重复l2次)或活化的凝血酶原复合物或抗纤溶剂或去氨加压素重组因子VIIa的疗效还有待评价。维生素K和鱼精蛋白无效。n出血并发症的处理n不同口服抗凝药物的转换1从华法林

25、转换为从华法林转换为NOAC 停用华法林后监测 INR，当INR75岁)或衰弱患者，每半年应查1次肾功能 肾功能严重损害(CrCl在15-30 ml/min)，应3个月查1次 CKD(CrCI15 ml/min)为为NOAC的禁忌证，如果需要抗凝治疗，应选择华的禁忌证，如果需要抗凝治疗，应选择华法林，可根据法林，可根据INR来调整华法林的用量来调整华法林的用量 达比加群主要通过肾脏清除，CKD 3期以上的患者不做首选。n在慢性肾功能不全患者中的应用n随访不良反应，重点是出血实验室检测：血红蛋白、肝肾功能随 访服药依从性合并用药情况血栓栓塞并发症随访：对随访：对NOACNOAC服药后服药后1 1

26、个月应完成第个月应完成第1 1次随访，以后每次随访，以后每3 3个月或半年随访个月或半年随访1 1次。每年检测次。每年检测1 1次血红蛋白及肝、肾功能。每次血红蛋白及肝、肾功能。每1-31-3个月检测个月检测1 1次尿便潜血次尿便潜血。小小 结结n2012ESC指南决策流程房颤瓣膜性房颤65岁且孤立性房颤栓塞风险评估（CHA2DS2-VASC评分）120OAC治疗出血风险评估（HAS-BLED评分）考虑患者意愿NOACsVKA无治疗YesYesNoNo当患者拒绝或无法耐受OAC治疗（与出血无关）时，可考虑行抗血小板治疗。如果有OAC或抗血小板治疗的禁忌时，可考虑左心耳封堵或切除。实线表示最佳选

27、择，虚线表示替代选择，表明NOACs优于VKAn非瓣膜病心房颤动患者NOAC应用中国专家共识推荐推荐推荐推荐级别级别证据证据水平水平推荐选用CHA2DS2-VASe评分系统对房颤患者脑卒中风险进行危险分层，对评分2或有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者，应考虑抗凝治疗华法林(INR 2.0-3.0)I类A达比加群；利伐沙班；阿哌沙班I类B有抗凝治疗适应证，在使用华法林治疗时难以使INR达到目标治疗范围(2.0-3.0)或不能常规监测INR(每月至少1次)，或华法林严重不良反应，可选用NOACI类B有抗凝治疗适应证颅内出血风险较高的患者，可选用NOACII a类B有抗凝治疗适应证总体出

28、血(包括胃肠道出血)风险较高者,可选用阿哌沙班b类B对CHA2DS2-VASe评分为1的患者如果要选用抗凝治疗(注：此类患者也可选择不用抗栓治疗或仅用阿司匹林治疗)可选择阿哌沙班b类B服用华法林后，INR控制较好，且无明显不良反应，应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC类C对严重肾功能损害(CrCI15 mlmin)者，不应使用NOAC类CnNOAC与华法林的比较NOAC华法林华法林作用机制作用机制a、a、起效起效快（2-3h血药浓度达峰值）较慢（4-5天）半衰期半衰期12-24h，停药后抗凝作用消失较快36-42h，停药后5-7天作用消失INR监测监测不需要需要（INR2-3）药物药物-

29、药物相互作用药物相互作用很少(CYP450 3A4和P-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂)常见药物药物-食物相互作用食物相互作用无常见剂量调整剂量调整一般治疗人群不需要调整剂量，除肾功能不良、高龄，低体重等需要有效性有效性预防非瓣膜性房颤患者卒中和全身血栓栓塞事件方面，NOAC疗效不劣于、甚至优于华法林安全性安全性与华法林相比，颅内出血并发症较少，安全性较好，但胃肠道出血并不少见拮抗剂拮抗剂无无，尚无常用方法评估抗凝强度尚无常用方法评估抗凝强度维生素K肾功能异常肾功能异常剂量需调整剂量需调整不需调整n新型口服抗凝药达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班作用机制直接凝血酶抑制剂Xa 因子抑制

30、剂Xa 因子抑制剂生物利用度（%）660-8050达峰时间（小时）333半衰期（小时）12-175-139-14排泄途径80%经肾排出2/3经肝，1/3经肾25%经肾，75%经肝常用剂量150 mg b.i.d20 mg q.d5 mg b.i.d肾功能不全者剂量110 mg b.i.d15 mg q.d2.5 mg b.i.d适应症卒中房颤、卒中、DVT、PE、骨科术后房颤、卒中、DVT、PE抗凝作用由于缺乏对照研究，难以评价哪一个NOAC更优Thank you！OAC的治疗如同走钢丝，需在出血风险和抗栓获益中维持平衡！的治疗如同走钢丝，需在出血风险和抗栓获益中维持平衡！9、人的价值，在招收

31、诱惑的一瞬间被决定。22.9.2022.9.20Tuesday,September 20,202210、低头要有勇气，抬头要有低气。3:30:583:30:583:309/20/2022 3:30:58 AM11、人总是珍惜为得到。22.9.203:30:583:30Sep-2220-Sep-2212、人乱于心，不宽余请。3:30:583:30:583:30Tuesday,September 20,202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.9.2022.9.203:30:583:30:58September 20,202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年9月20日星期二上午3时30分58秒3:30:5822.9.2015、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年9月上午3时30分22.9.203:30September 20,202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022年9月20日星期二3时30分58秒3:30:5820 September 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。上午3时30分58秒上午3时30分3:30:5822.9.20谢谢大家谢谢大家