遗传学医用课件

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1、遗传学医用1第四章 染色体病遗传学医用2遗传学医用3第一节第一节 染色体研究方法染色体研究方法 一、染色体制备一、染色体制备 二、染色体形态学和显带二、染色体形态学和显带 三、人类细胞遗传学研究进展三、人类细胞遗传学研究进展 第二节第二节 染色体变异与多态染色体变异与多态 一、长度变异一、长度变异 二、随体二、随体 三、副缢痕三、副缢痕 四、四、Q Q、G G和和C C带的多态带的多态第三节第三节 染色体畸变染色体畸变 一、一、数目异常及其产生原因数目异常及其产生原因 二、二、染色体结构异常染色体结构异常 第四节第四节 染色体异常与疾病染色体异常与疾病 一、自发流产一、自发流产 二、出生缺陷二

2、、出生缺陷 三、常染色体异常综合征三、常染色体异常综合征 四、性染色体异常综合征四、性染色体异常综合征遗传学医用4 直到直到2020世纪世纪5050年代，人类对自身染色体的认识才通年代，人类对自身染色体的认识才通过对两个错误概念的纠正得到了发展。这两个错误是：过对两个错误概念的纠正得到了发展。这两个错误是：1 1）认为人类染色体数目为）认为人类染色体数目为4848条；条；2 2）认为哺乳动物的性别是同果蝇一样由常染色体与性染色体）认为哺乳动物的性别是同果蝇一样由常染色体与性染色体数目之比率决定的。数目之比率决定的。遗传学医用5遗传学医用6 第一节 染色体研究方法 一、常规染色体的制备与分析一、

3、常规染色体的制备与分析 遗传学医用71）细胞培养与染色体制备 正常人外周血或细胞正常人外周血或细胞 RPMI1640RPMI1640培养基培养基+15%+15%小牛血清小牛血清=5ml=5ml 37 370 0C C，培养，培养68 hr68 hr加秋水仙素，培养加秋水仙素，培养24 hr24 hr（抑制细胞分裂）（抑制细胞分裂）收集细胞收集细胞 离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10 min1000rpm/10 min）低渗处理，低渗处理，0.075 M KCI0.075 M KCI，37370 0C C，25min25min 预固定，甲醇：冰醋酸预固定，甲醇：冰醋酸=3=3：

4、1 1 离心，去上清液（离心，去上清液（1000rpm/10 min1000rpm/10 min）重复固定三次重复固定三次 制片，染色，观察，染色体分析制片，染色，观察，染色体分析遗传学医用8遗传学医用9遗传学医用10端粒端粒Sister chromatids随体随体遗传学医用111、核型（Karyotype）分析 将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，将一个体细胞中全套染色体按一定方式排列起来，构成图像。构成图像。根据人类细胞遗传学国际命名体制（根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCNISCN），），根据染色体的根据染色体的形态、大小和着丝粒的位置形态、大小和着丝粒的位置将染色体将染色

5、体分为分为七组：七组：A A组：组：1313，大，大 B B组：组：4 4、5 5 大大 C C组：组：612+X 612+X 中中 D D组：组：1315 1315 中中 E E组：组：1618 1618，小，小，F F组：组：1919、2020，小，小 G G组：组：2121、22+Y22+Y，最小，最小遗传学医用12遗传学医用13chr.groups:A:13B:4,5C:612,XD:1315E:1618F:19,20G:21,22,Y遗传学医用14 染色体的两端为染色体的两端为端粒端粒，是一种蛋白，是一种蛋白-DNA-DNA结构，结构，含有含有TTAGGGTTAGGG六核苷酸重复延伸

6、序列，保护染色体不被降解，六核苷酸重复延伸序列，保护染色体不被降解，防止染色体末端融合，端粒缩短与细胞的寿命有关。防止染色体末端融合，端粒缩短与细胞的寿命有关。近端着丝粒染色体（近端着丝粒染色体（13131515，2121、2222和和Y Y）除）除Y Y以外以外都具有随体，位于短臂末端介细丝连接的球状小体，细丝都具有随体，位于短臂末端介细丝连接的球状小体，细丝部位是部位是rDNAgenerDNAgene所在部位，转录所在部位，转录rRNArRNA 进而形成核仁。进而形成核仁。遗传学医用15遗传学医用162、染色体显带技术 v染色体显带：经不同的方法处理染色体，经染色后使染色体显带：经不同的方

7、法处理染色体，经染色后使染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即染色体在纵轴上显示明、暗或着色深、浅相间的横纹即显带（显带（BandingBanding）。）。v这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和这种带对每一条染色体来说都是独特的，可以区分和确认每一条染色体。确认每一条染色体。遗传学医用17遗传学医用18遗传学医用19遗传学医用20 常规常规G-bandingG-banding使每个单倍体（使每个单倍体（2424条染色体）都可以显条染色体）都可以显示示350550350550条带，条带，每条带大约代表每条带大约代表5x105x106 610 x1010 x106 6bpbp

8、的的DNADNA。每个基因长度不等，每个基因长度不等，从从10102 2bpbp（a a珠蛋白基因）珠蛋白基因）2x102x106 6bpbp（抗肌萎缩蛋白基因）。（抗肌萎缩蛋白基因）。估计平均每估计平均每3000bp3000bp为一个基因，每条染色体可能代表为一个基因，每条染色体可能代表几个或几百个基因几个或几百个基因遗传学医用21 G显带深染带富含AT，富含长分散DNA序列（long interspersed sequence，LINES）是DNA的重复区域，不编码表达基因.G显带浅带，富含GC，含有许多转录基 因。这种DNA在间期核中呈现较为伸展的状态。除了转录基因之外，它含有短分散DN

9、A序列（short interspersed DNA sequence，SINES）。包括Alu序列。染色体上大多数断裂点和重排被认为是发生在浅染带。遗传学医用22遗传学医用23G-banging 界标界标区和带区和带遗传学医用24除除G G显带外还有：显带外还有：R-R-显带：显带：反反G G带带Q-Q-显带：显带：荧光显带，同荧光显带，同G G显带带纹显带带纹T-T-显带：显带：末端显带末端显带C-C-显带：显带：着丝粒显带着丝粒显带 NORNOR：特异显示近端着丝粒染色体的核仁特异显示近端着丝粒染色体的核仁 组织区组织区遗传学医用25遗传学医用26遗传学医用27遗传学医用28遗传学医用2

10、9遗传学医用30遗传学医用31遗传学医用32遗传学医用33遗传学医用34荧光标记的荧光标记的DNADNA探探（200-500kb200-500kb）遗传学医用35遗传学医用36遗传学医用37 21 21三体三体FISHFISH遗传学医用38基因定位t（11；19）遗传学医用392、多色、多色FISH 遗传学医用40遗传学医用41遗传学医用42遗传学医用43遗传学医用44遗传学医用45遗传学医用46遗传学医用47遗传学医用48遗传学医用49遗传学医用50简式简式 46,XX/XY,del(1)(q21)详式详式 46，XX/XY，del（1）（）（pterq21:）遗传学医用51遗传学医用52l

11、2、易位、易位 translocation-t2q215q31简式简式 46，XY，t（2；5）（）（q21；q31）详式详式 46，XY，t（2；5）（）（2pter2q21：5q315qter；5pter5q31：2q212qter）遗传学医用53遗传学医用54遗传学医用55D/D D/G G/G1314罗伯逊易位罗伯逊易位 Robertsonian translocation-rob遗传学医用56遗传学医用57l等臂染色体等臂染色体 isochromosome-iso遗传学医用58l插入插入 insertion-ins遗传学医用59遗传学医用60ABBA倒位倒位 inversion-in

12、v遗传学医用61遗传学医用62遗传学医用63遗传学医用64遗传学医用65遗传学医用66遗传学医用67遗传学医用68遗传学医用69 1 1）发病率：）发病率：1/8001/800，1.251.25，以，以1010亿人口计，亿人口计，1.25x101.25x10亿亿=125=125万。万。2 2）体征）体征：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，：智力发育不全，发育迟缓，面容呆滞，眼眼 距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口距宽。眼裂小，外眼角上斜，鼻根扁平，张口伸伸 舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音舌，流涎水缺乏抽象的思维能力，只会发单音节。节。常伴有四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常伴有

13、四肢、五官、内脏、皮肤等方面的异常。常。50%50%患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原患者伴有先天性心脏病，是死亡的主要原因。白血病的发病率高于常人因。白血病的发病率高于常人2020倍。倍。皮肤纹理变异：皮肤纹理变异：手掌手掌 正常人正常人atd 40atd 400 0，患，患 者者atd 6070atd 60700 0 脚趾脚趾 胫侧弓型纹胫侧弓型纹 实验室检查：实验室检查：SOD-1SOD-1酶活性酶活性 增加增加50%50%遗传学医用70 Down Syndrome遗传学医用71DownDown（唐氏）综合征患者（唐氏）综合征患者遗传学医用72遗传学医用73遗传学医用74遗传学医用75

14、遗传学医用76遗传学医用77遗传学医用78正常正常14/21平衡平衡易位携带者易位携带者易位型易位型先天愚形先天愚形21单体型单体型(流产流产)14单体型单体型(流产流产)14三体型三体型(可能致死可能致死)遗传学医用79遗传学医用805）诊断诊断：产前诊断：产前诊断 出生后诊断出生后诊断 方法方法：细胞遗传学染色体分析：细胞遗传学染色体分析 分子细胞遗传学分子细胞遗传学FISH 分子生物学分子生物学PCR，Southern Blot 等。等。遗传学医用81细胞遗传学分子遗传学羊膜腔穿刺、取绒毛羊膜腔穿刺、取绒毛遗传学医用82遗传学医用83遗传学医用84Down综合征的分子学诊断方法遗传学医用

15、85遗传学医用861960年，年，Edward首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。Edward综合征综合征遗传学医用87遗传学医用88遗传学医用89遗传学医用90遗传学医用911960年，年，Patau 首先描述该病的体征。首先描述该病的体征。遗传学医用92遗传学医用93遗传学医用94遗传学医用951963年年Lejeune首先发首先发 现。现。主要症状：似猫叫样哭主要症状：似猫叫样哭 声、特殊面容、智力低声、特殊面容、智力低 下。下。病因：病因：5号染色体短臂号染色体短臂 部分缺失。部分缺失。核型：核型：46,XX(XY),del(5)(p15.1)遗传学医用96遗传学医用97遗传学医用

16、98遗传学医用99遗传学医用100 也就是说在女性细胞中的两条也就是说在女性细胞中的两条X染色体只有一条有活性，染色体只有一条有活性，另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女另一条无转录活性，在间期细胞核异固缩而失活。这样男女X连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。连锁基因产物量保持相同水平，这种效应称为剂量补偿。遗传学医用101遗传学医用102遗传学医用103遗传学医用104遗传学医用105遗传学医用106遗传学医用107遗传学医用108遗传学医用109遗传学医用110遗传学医用111遗传学医用112遗传学医用113遗传学医用114遗传学医用115遗传学医用116遗传

17、学医用117遗传学医用1182345678911617FMR1 Gene正常正常E1IIIIIIIIAUG（30重复非甲化）重复非甲化）前突变前突变E1（96重复非甲化）重复非甲化）全突变全突变E1（720重复甲化）重复甲化）IIIIIIIIIIIIAUGIIIIIIIIIIIIIIIIIIIAUG遗传学医用119四、四、两性畸形两性畸形 个体的性腺、内外生殖器官和第二性个体的性腺、内外生殖器官和第二性征具有两性的特征。征具有两性的特征。真两性畸形：患者体内存在睾丸和卵巢。真两性畸形：患者体内存在睾丸和卵巢。假两性畸形：患者体内存在一种性腺而外生殖器和假两性畸形：患者体内存在一种性腺而外生殖器

18、和 第二性征有不同程度的异常者。第二性征有不同程度的异常者。形成原因形成原因：性染色体畸变性染色体畸变 单基因突变单基因突变 环境因素环境因素 性激素代谢紊乱性激素代谢紊乱遗传学医用120真真 两两 性性 畸畸 形形 特点：特点：具有男女两种性腺：可单独存在或结合形成卵巢睾。具有男女两种性腺：可单独存在或结合形成卵巢睾。外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。外生殖器和第二性征不同程度介于两性之间。类型：类型：46,XX46,XX型型 46,XY46,XY型型 46,XY/46,XX46,XY/46,XX型型 46,XX/47,XXY46,XX/47,XXY型型 45,XO/46,XY45,X

19、O/46,XY型型遗传学医用121假假 两两 性性 畸畸 形形 特点：特点：体内仅具有一种性腺。体内仅具有一种性腺。外生殖器和第二性征兼有两性特征外生殖器和第二性征兼有两性特征/相反性别。相反性别。类型：类型：男性假两性畸形男性假两性畸形 女性假两性畸形女性假两性畸形遗传学医用122男男 性性 假假 两两 性性 畸畸 形形（46,XY 体内为睾丸体内为睾丸）形成原因：形成原因：雄激素合成障碍；靶细胞受体异常；促性腺激雄激素合成障碍；靶细胞受体异常；促性腺激素异常素异常 类型：类型：（1 1）特发性男性假两性畸形（）特发性男性假两性畸形（ARAR）（2 2）雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）

20、雄激素不敏感综合征（睾丸女性化综合征）（XRXR）遗传学医用123遗传学医用124女女 性性 假假 两两 性性 畸畸 形形（46,XX 体内为卵巢体内为卵巢）形成原因：形成原因：肾上腺皮质激素合成障碍，导致促肾上腺皮肾上腺皮质激素合成障碍，导致促肾上腺皮质激素分泌增加和肾上腺皮质增生，造成雄激素质激素分泌增加和肾上腺皮质增生，造成雄激素产生过多。产生过多。母孕期不适当使用孕激素或雄激素或母亲肾母孕期不适当使用孕激素或雄激素或母亲肾上腺皮质功能异常活跃。上腺皮质功能异常活跃。类型：类型：肾上腺性征异常综合征（肾上腺性征异常综合征（ARAR）遗传学医用125性性 逆逆 转转 综综 合合 征征患者核型与表型相反，患者核型与表型相反，46,XX46,XX为男性，为男性，46,XY46,XY为为女性。女性。病因：病因：（1 1）具有）具有Xp-Yp/YpXp-Yp/Yp与常染色体间易位，使其上与常染色体间易位，使其上SRYSRY基因转到基因转到X X染色体或常染色体。染色体或常染色体。（2 2）Y Y染色体上染色体上SRYSRY基因功能丧失基因功能丧失 （3 3）46,XX/46,XY46,XX/46,XY嵌合体嵌合体遗传学医用126遗传学医用127