临床试验20051118

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1、 新药的临床试验新药的临床试验内容提要:1.临床试验的特点2.临床试验的有关法律法规3.临床试验的基本流程4.临床试验的分期5.临床试验的设计6.临床试验的实施7.临床试验的数据管理8.临床试验的统计分析9.临床试验总结报告1.临床试验的特点l 伦理性l 社会性l 主观性具体表现为：a.研究对象的同质性差b.依从性差c.可控性差临床试验与临床治疗的区别l 临床治疗是根据每一位患者的具体情况对症施治，无需统一的方案，目的是将患者治好；l 临床试验是为了探索某药物是否安全、有效，所以必须有一个共同遵循的试验方案，对所有参与试验的受试者均按同一方案进行治疗或处理，不得因人而异。2 临床试验的有关法律

2、、法规(1)中华人民共和国药品管理法指导原则若干规定质量管理规范办法、规定2.1 法律、法规l 中华人民共和国药品管理法a.中华人民共和国药品管理法实施条例b.药品注册管理办法l 中药、天然药物分类及申报资料要求l 化学药品注册分类及申报资料要求 l 生物制品注册分类及申报资料项目要求 l 药品补充申请注册事项及申报资料要求 按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。lGLPGLP(Good Laboratorial Practice):药品非临床研究质量管理规范 lGCPGCP(Good Clinical

3、Practice):药品临床试验质量管理规范lGMPGMP(Good Manifactorial Practice):药品生产质量管理规范lGAPGAP (Good Agriculture Practice):中药材生产质量管理规范lGSPGSP(Good Supply Practice):药品经营质量管理规范2.2 新药研究的有关管理规范2.3 各类指导原则l 如:生物统计学指导原则2.4 主要技术参考l国家食品药品监督管理局(SFDA：State Food and Drug Administration)l美国食品与药品监督管理局 (FDA:Food and Drug Administra

4、tion)l人用药品注册技术规定国际协调会议 (ICH:International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)3.临床试验的基本流程试验方案知情同意书临床试验监视与督促质量控制收集数据研究报告申请上市新药发展计划批准上市数据管理统计分析SDA批准EC 批准研究基地研究人员欧洲共同政府（欧洲共同政府（EC）4.新药的临床试验分期lI期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力

5、学，为制定给药方案提供依据。lII期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。l III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。l IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者

6、特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。l 新药期和期临床试验必须遵守中华人民共和国药品管理法、新药审批办法、药品临床试验管理规范以及其它相关规定。l 期与期临床试验可以参照执行。5.新药临床试验的设计5.1 试验设计方案(Protocol)及病例报告表（Case report form,CRF)5.2 常用的试验设计方法5.3 样本含量的要求5.4 对照组的设置5.1 试验设计方案的基本格式l首页l方案摘要l研究背景l立题依据l试验目的和目标l试验的场所l试验总体设计l适应症l入选标准和排除标准l样本含量估计l治疗方案l观察指标l药品管理制度l临床试验步骤l质量控制l不良事件l有效性

7、评估l安全性评估l统计分析计划l伦理学要求l数据管理l资料保存l主要研究者签名和日期l各参加单位主要研究者签名l附录(参考文献等)入组标准和排除标准例l 目的：控制试验对象的同质性。l 实例：在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中毒性周围神经病患者的安全性及有效性时，其III期临床试验的适应症确定为：正已烷中毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方案中规定入组标准和排除标准为：入组标准:年龄年龄16-6016-60岁，性别不限；岁，性别不限；有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临床表现；床表现；有以下周围神经病临床表现其中

8、两项者：有以下周围神经病临床表现其中两项者：(a)(a)双侧肢体远端主观感觉异常双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷包括：发麻、冷/热感热感 和和/或感觉过敏、自发疼痛等或感觉过敏、自发疼痛等)(b)(b)双侧肢体远端客观感觉减退双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和包括痛、触觉和/或振动觉或振动觉)(c)(c)肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d)(d)肌腱反射减退或消失。肌腱反射减退或消失。电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢；支神经以上的神

9、经波幅降低或传导速度减慢；患者在知情同意书上签字。患者在知情同意书上签字。排除标准:其他原因所致周围神经病其他原因所致周围神经病(如糖尿病如糖尿病,GBS等等);亚临床神经病亚临床神经病;心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中枢神经病变者全及中枢神经病变者;其他原因所致的肌无力、肌萎缩其他原因所致的肌无力、肌萎缩;过敏体质或有过敏病史者过敏体质或有过敏病史者;正参加其他临床研究的病例正参加其他临床研究的病例;妊娠期妇女。妊娠期妇女。5.2 常用的试验设计方法l 配对设计（paired design)l 平行组设计(parallel group des

10、ign)l 交叉设计(cross-over design)l 析因设计(factorial design)l 成组序贯设计(group sequential design)平行组设计（Parallel group design）-成组设计 为试验药设置一个或多个对照药，试验药也可按若干种剂量设组。受试者随机地分入各个组别，他们在试验前处于相同的条件，在试验中除了试验药物不同外，其余条件相同。RCT的设计原理研究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象随机分组随机分组实验组实验组对照组对照

11、组干预措施干预措施安慰剂安慰剂阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果知情同意知情同意入选标准入选标准研究对象的总体研究对象的总体随机抽样随机抽样诊断标准诊断标准研究对象的总体研究对象的总体研究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象实验组实验组对照组对照组阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果诊断标准诊断标准随机抽样随机抽样入选标准入选标准知情同意知情同意随机分组随机分组干预措施干预措施安慰剂安慰剂将研究对象配成对子将研究对象配成对子研

12、究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象非随机分组非随机分组实验组实验组对照组对照组干预措施干预措施安慰剂安慰剂阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果知情同意知情同意入选标准入选标准研究对象的总体研究对象的总体随机抽样随机抽样诊断标准诊断标准研究对象的总体研究对象的总体研究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象实验组实验组对照组对照组阳性结果阳性结果阳

13、性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果诊断标准诊断标准随机抽样随机抽样入选标准入选标准知情同意知情同意非随机分组非随机分组干预措施干预措施安慰剂安慰剂研究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果知情同意知情同意入选标准入选标准人群人群诊断标准诊断标准人群人群研究对象研究对象合格的研究对象合格的研究对象不合格的研究对象不合格的研究对象愿意加入的研究对象愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象不愿意加入的研究对象阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果诊断标准诊

14、断标准入选标准入选标准知情同意知情同意处理处理1 1处理处理1 1观察期观察期观察期观察期阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果处理处理1 1处理处理2 2观察期观察期洗脱期洗脱期交叉设计的原理研究对象总体研究对象总体愿意加入试验合格的研究对象愿意加入试验合格的研究对象试验组试验组1 1试验组试验组2 2处理处理1 1处理处理2 2观察期观察期阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阳性结果阳性结果阳性结果阳性结果阴性结果阴性结果阴性结果阴性结果洗脱期洗脱期观察期观察期处理处理1 1处理处理2 25.3 比较的类型比较的类型优效性(superi

15、ority)检验等效性(equivalence)检验非劣效性(non-inferiority)检验5.4 样本含量的要求l 药品注册管理办法(试行)第二十七条:l 药物临床研究的受试例数应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药品监督管理局审查批准。药品注册管理办法中样本含量的最低要求:l 期：试验组20-30例l 期：试验组100例l 期：试验组300例l 期：试验组2000例。l 生物利用度试验：19-25例；l 等效性试验：100对。药品注册管理办法中样本含量的最低

16、要求避孕药l 期2030例l 期100对6个月经周期的随机对照试验；l 期1000例12个月经周期的开放试验；l 期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。药品注册管理办法中样本含量的最低要求l 已获境外上市许可的药品，应当进行人体药代动力学研究和至少100对随机临床试验。多个适应症的，每个主要适应症的病例数不少于60对。5.5 临床试验中对照组的设置l 安慰剂对照(placebo control)l 阳性药物对照(active/positive control)l 多剂量对照(dose-response control)l 空白对照(no-treatment con

17、trol)l 外部对照(external/historical control)5.5.1 安慰剂对照安慰剂对照(placebo control)l优点优点(advantage)(advantage)：1.1.能够最大限度地减少受试者和研究者能够最大限度地减少受试者和研究者 的主观期望效应和偏倚；的主观期望效应和偏倚；2.2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间能够直接量度试验药物和安慰剂之间 的疗效和安全性的疗效和安全性,从而以较小的样本给从而以较小的样本给 予试验药物合适的结论予试验药物合适的结论。l缺点缺点(disadvantage)(disadvantage)：1.1.伦理方面伦理方面 2

18、.2.延误病情延误病情5.5.2 阳性药物对照阳性药物对照(Active control)l 优点优点(advantage)：1.符合伦理性，易取得受试者知情同意;2.如果结果表明试验药物优于阳性对照药物，更能肯定试验药物的疗效和安全性。l 缺点缺点(disadvantage)：需要做等效性检验，故需较大的样本。5.5.3 剂量剂量-反应对照反应对照(Dose-response Control)l 优点优点(advantage)：1.符合伦理，易被接受；2.盲法比安慰剂对照试验容易实施；3.可以提供最优剂量或适应范围。l 缺点缺点(disadvantage)：1.在大剂量组可能出现较大的毒性(

19、不良反应)；2.从反映试验药物的疗效来看，剂量-反应对照的效率(Power)不及安慰剂对照(特别是各组剂量均较小时)。5.5.4 空白对照空白对照(No-treatment Control)l 优点优点(advantage)：1.能够最大限度地减少受试者和研究者的主观期望效应和偏倚；2.能够直接量度试验药物和安慰剂之间的疗效和安全性,从而以较小的样本给予试验药物合适的结论。l 缺点缺点(disadvantage)：1.1.伦理方面伦理方面2.2.延误病情延误病情5.5.5 外部对照外部对照(external control)l 优点优点(advantage)：所有的受试者都接受同一个试验药物，

20、所有的受试者都接受同一个试验药物，所以试验设计更趋简单，易行所以试验设计更趋简单，易行。l 缺点缺点(disadvantage)：可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，可比性差，不是随机入组，也不是盲法观察，仅适用于极个别仅适用于极个别(特殊特殊)情况情况。5.5.6 加载试验加载试验 l 在用安慰剂对照时，试验组和对照组均采用常规治疗，试验组再用试验药，对照组再用对照药。6 临床试验的实施l 知情同意l 随机化l 盲法l 多中心临床试验赫尔辛基宣言l凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则。应该建立在足够的实验室和动物实验的原则。应该建立在足够

21、的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础之上；研究计划必须以及科学文献认识的基础之上；研究计划必须提交伦理委员会审查；要求研究对病人产生的提交伦理委员会审查；要求研究对病人产生的利益大于社会和科学的利益；病人有权同意或利益大于社会和科学的利益；病人有权同意或拒绝参加研究；研究中，一旦发现危害超过利拒绝参加研究；研究中，一旦发现危害超过利益，应当立即中止。益，应当立即中止。知情同意(informed consent)l准则：1.用简单易懂的语言（有时要用当地方言）告知他们研究的目的、过程，从他们身上需要得到的东西及对他们可能存在的利弊；2.告诉他们将被分配到不同的组中，必要时他们本人将不知道究竟

22、自己在哪一组直到实验结束；3.确认他们的隐私得到尊重，他们的身份不能透露给研究组以外的任何人，研究人员在研究中得到的任何信息不能损害对象本身；4.研究必须给予足够的时间考虑是否参与研究，同时还允许在任何时候在没有任何不良结果出现的情况下拒绝或退出研究。知情同意书的内容及一般格式l 王瑞莲，新药临床研究实用手册，化学工业出版社，2003l 列出了17项基本内容，l 一般知情同意书和特别知情同意书的撰写格式l 科学杂志曾报道，美国哈佛大学公共卫生学院群体遗传教研室主任、华人科学家徐希平博士2000年度共获得美国国家卫生研究所的8个资助项目。l 美国联邦政府“人类研究保护办公室”认定，哈佛在中国农村

23、进行的十五项人体研究存在严重的违规行为。这些违规行为包括：研究前未告知参与者接受X光及肺功能测试的危险及不舒服征状；签订合同使用的是中国农民理解困难的复杂语言，这些侵犯了参与者的知情权。报告同时指出，哈佛大学在中国农村进行的人体研究存在严重的道义问题。l 金融时报报导：哈佛有关负责人表示要与徐希平脱离关系。哈佛大学校长说，“这（指哈佛在中国安徽农村进行的人体研究）不仅是错误的，且是极其错误的（badly wrong）”，哈佛大学应该为此承担责任，并为哈佛的举措道歉。6.2 随机化：避免偏性的常用方法l 随机：机会均等。l 三方面的含义：a.抽样的随机：每一个符合条件的研究对象被收入研究范畴的机

24、会相同，即总体中每个个体有相同的机会被抽到样本中来。(代表性)b.分组的随机：每个研究对象被分配到不同处理组的机会相同。(均衡性)c.实验顺序的随机：每个研究对象先后接受处理的机会相同。(平衡实验顺序的影响)l 分层随机化(stratified randomization)6.3 盲法：避免主观性的有效措施l 观察者方：研究者 参与试验效应评价的研究人员 数据管理人员 统计分析人员l 被观察者方：受试对象 亲属或监护人 6.3.1 设盲水平l 双盲(double blind)观察方与被观察方均处于盲态观察方与被观察方均处于盲态l 单盲(single blind)被观察方均处于盲态被观察方均处于

25、盲态l 开放试验(Open label)、非盲 不设盲不设盲6.3.2 必须使用双盲设计 当一个临床试验，反映疗效和安全性的主要变量是一个受主观因素影响较大的变量时，为科学，客观地评价疗效和安全性也应该使用双盲设计。6.3.3 双盲临床试验的盲态保持l病人入组 l研究者对病人的观察治疗 l登录病例报告表(CRF)l研究人员对病人疗效和安全性的评价 l监查员的检查 l数据的录入计算机和管理 l统计分析 6.3.4 破盲l 任何非规定情况所致的盲底泄露，称为破盲(breaking of blindness)l 疗效破盲l 不良反应破盲l 破盲率超过20时，双盲试验失败。6.3.5 紧急揭盲技术应急

26、信件l 为每一位患者准备一个应急信件。应急信封正面编号：NGF治疗化学品中毒引起的周围神经炎II期临床试验应急信件（非紧急时不可拆封）本信封随病例观察表一起回收，保存应急信封反面 符合下列条件之一时，由专人拆封，并注时拆封人，日期，拆封原因。（1）病人发生严重不良反应。（2）病人需要急救。破盲后及时写上原因、签署姓名及标明日期l 服用过量服用过量l 李怀民李怀民l 2002.12.292002.12.29l 方案号：方案号：HT1234HT1234l 中心号：中心号：CN56/CN56/李怀民李怀民l 随机号：随机号：007007脱落病例的处理l 试验结束时，考虑到已破盲者可能对原设计样本的随

27、机性产生影响，应对破盲的范围、原因、时间以及其他有倾向性的特点作出分析，这是对疗效和安全性评价的重要参考。l 应急信件的拆阅率不得超过20%，如果走过20%，则意味着双盲试验的失败。6.3.6 安慰剂技术l 安慰剂是指在外观、颜色、气味、口感、溶解度等方面与试验药物完全相同的模拟药品；但不含有药物的有效成分。6.3.7 胶囊技术l 如果试验药物和对照药物都是胶囊，则用同一种胶囊罐装。l 注意，对照药物所用胶囊不能改变原来的溶解度。6.3.8 双盲双模拟技术l 试验药品l 阳性对照药品6.3.8(续)双盲双模拟例l 试验药品l 阳性对照药品l 试验药品安慰剂l 阳性对照药品安慰剂6.3.8(续)

28、双盲双模拟例l 试验组：a.试验药对照药的安慰剂l 对照组：a.阳性对照药品试验药安慰剂6.4 多中心临床试验l 多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。各中心同期开始与结束试验。l 多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。l 新药的II，III，IV期临床试验都是多中心试验。6.4.1 多中心临床试验的特点1.多中心临床试验由多位研究者合作完成，能集思广益，提高了试验设计、试验的执行和结果的解释水平。2.试验规模大，病例样本更具代表性。3.可以在较短的时间内招募到足够的病例。6.4.2 多中心试验中易发生的问题 1 统一步调，绝

29、不能各做各统一步调，绝不能各做各 2 保证质量，统一标准保证质量，统一标准 3 数据的搜集、保管、与处理数据的搜集、保管、与处理 4 中心间差异：中心数不宜过多中心间差异：中心数不宜过多 5 小样本偏倚：各中心不能少与小样本偏倚：各中心不能少与20对对6.4.3 多中心试验的规范要求1.试验方案及其附件由各中心的主要研究者共同讨论后制定，经申办者同意，伦理委员会批准后执行。2.在临床试验开始时及进行的中期应组织研究者会议。3.各中心同期进行临床试验。4.各中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。5.保证在不同中心以相同程序管理试验用药品，包括分发和储藏。6.4.3(续)多中心试验的规范要求6.

30、根据同一试验方案培训参加该试验的研究者。7.建立标准化的评价方法，试验中所采用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制，或由中心实验室进行。8.数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。9.保证各试验中心研究者遵从试验方案，包括在违背方案时终止其参加试验。10.加强监查员的职能。11.临床试验结束后，起草总结报告。7 临床试验的数据管理基本要求l完全、准确、有效地建立统计分析所要求的数据库。l由统计学专业人员与数据管理员负责l忠实于原始数据l方便统计分析7.1 责任临床试验的统计学家及有资格的数据管理员确保资料的完整性和准确性统计学家应该知道：l 建立数据库的方法l 原始CRF资料与

31、数据库文件的一致性7.2 数据管理计划l指定一有资格的数据管理员;lCRF在数据管理前的检查;l详细的编码表;方便记忆的变量名与文件名;l按需产生的派生变量(合计、平均、中位数等);l录入数据的自动控制与逻辑检查;lCRF中文字信息的处理;l缺失数据的处理(主要疗效指标和安全性指标);l数据质疑方法及日志;每个阶段数据管理的报告;l质量控制的细节;数据管理计划的修改或补充;l时间表;时间管理软件与硬件;l数据格式的转换;数据管理的中期报告。7.3 资料传输的轨迹l 原始数据及CRF的传交轨迹l 质疑数据的处理过程l 错误数据的更正、说明l 数据库交给统计学家后，发现错误如何处理l 不在数据库中

32、的信息说明7.4 软件与程序软件l 数据录入软件l 数据文件的结构及格式l 核查数据的软件及方法程序的检查l 录入数据程序的检查(包括屏幕设计)l 核查数据程序的检查l 数据格式转换程序的检查7.5 技术问题l 双份录入l 人工核查(执行人、变量、容许错误率、处置办法)l 数据编码的检查l 错误数据的更正方法与说明7.6 数据的安全性问题l 数据锁定，确保安全，备份l 数据稽查时间、轨迹的文件说明l 使用数据库的权限l 存档7.7 其他相关问题l 确认病例是否违背方案的临床大夫、数据管理员、统计学专业人员l 数据列表l 揭盲时间8 临床试验的统计分析l统计学人员必须自始至终参与整个临床试验；l

33、参与临床试验的统计学人员必须是有资格的；l必须使用成熟的、国际公认的统计分析方法；l必须使用合法的、国际通用的统计分析软件。8.1 统计分析计划l必须在揭盲之前先制定统计分析计划，然后按照计划对数据进行分析。统计分析计划在揭盲后一般不得更改。l例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照II期临床试验 统计分析计划统计分析计划例 注射用人尿激肽原酶对急性脑梗塞疗效的 多中心、随机、双盲、2:1、安慰剂平行对照 II期临床试验统计分析计划1.病例数及脱落情况病例数及脱落情况2.人口统计学人口统计学3.基线情况基线情况4.有效性分析有效性分析5.安全性分析安

34、全性分析(安全性数据集安全性数据集)6.根据根据II期临床试验结果估计期临床试验结果估计 III期临床试验的样本含量期临床试验的样本含量2.1 性别分布的比较(确切概率)2.2 年龄的比较(t检验)2.3 体重的比较(分性别)(t检验)2.3 身高的比较(分性别)(t检验)3.1 既往史积分的比较(t检验)3.2 开始用药距发病时间的比较(t检验)3.3 梗塞面积的比较(t检验)3.4 疗前ESS评分的比较(t检验)3.5 疗前ADL评分的比较(t检验)9 临床试验总结报告l 全面地、真实地、客观地、准确地全面地、真实地、客观地、准确地l 报告临床试验结果。报告临床试验结果。l 资料的可靠性资

35、料的可靠性l 药物的安全性、有效性药物的安全性、有效性9.1 原则l用词准确、表达清晰用词准确、表达清晰l行文规范、符合要求行文规范、符合要求l层次清晰、便于审读层次清晰、便于审读l相互衔接、没有矛盾相互衔接、没有矛盾l排版美观、图文并茂排版美观、图文并茂9.2 临床试验报告的结构(ICH E3)l首页首页l临床试验报告简介临床试验报告简介l临床试验报告目录临床试验报告目录l术语的定义及缩略语表术语的定义及缩略语表l伦理学伦理学l临床试验的组织管理临床试验的组织管理l前言前言l试验目的试验目的l试验计划试验计划l研究对象研究对象l有效性评价有效性评价l安全性评价安全性评价l讨论与结论讨论与结论

36、l附图与附表附图与附表l参考文献参考文献l附录附录 药品名称：药品名称：资料项目编号：资料项目编号：33-33-*IIII期临床试验研究报期临床试验研究报 以以*为对照药评价为对照药评价*治疗治疗*安全性有效性的分层区组安全性有效性的分层区组 随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究随机、双盲双模拟、平行对照、多中心临床研究 研究机构名称：研究机构名称：*（负责单位）（盖章）（负责单位）（盖章）*（参加单位）（盖章）（参加单位）（盖章）研究机构地址及电话：研究机构地址及电话：*省省*市市*主要研究者：主要研究者：*主任医师（签名）：主任医师（签名）：试验起止日期：试验起止日期：*年年*月月*

37、年年*月月 原始资料保存地点：原始资料保存地点：*医院医院 联系人姓名：联系人姓名：*联系人电话：联系人电话：*申报单位：申报单位：*（盖章）（盖章）报告签名报告签名报告题目：报告题目：主要研究者声明及签名主要研究者声明及签名 我已详细阅读了该报告，该报告客观、准确描述了我已详细阅读了该报告，该报告客观、准确描述了试验过程和结果。试验过程和结果。*医院医院 *医师（签名）：医师（签名）：年年 月月 日日 研究负责人签名研究负责人签名 *医院医院 *医师（签名）：医师（签名）：年年 月月 日日统计分析负责人签名统计分析负责人签名 *医院医院 *医师（签名）：医师（签名）：年年 月月 日日申办者声

38、明及签名申办者声明及签名 我们对该临床试验的全过程进行了监查，试验按临床我们对该临床试验的全过程进行了监查，试验按临床试方案进行，我们已详细阅读了该报告，该报告客观、准试方案进行，我们已详细阅读了该报告，该报告客观、准确描述了试验过程和结果。确描述了试验过程和结果。*公司公司 负责人：负责人：*（签名）：（签名）：年年 月月 日日 监查员：监查员：*（签名）：（签名）：年年 月月 日日执笔者签名执笔者签名 *医院医院 *医师（签名）：医师（签名）：年年 月月 日日报告目录报告目录缩略语缩略语伦理学声明伦理学声明报告摘要报告摘要试验目的试验目的试验方法试验方法讨论讨论结论结论参考文献参考文献 附

39、件附件缩略语缩略语缩写缩写中文全称中文全称英文全称英文全称ALTALT丙氨酸氨基转换酶丙氨酸氨基转换酶alanninealannine transaminase transaminaseRBCRBC红细胞红细胞red blood cellred blood cellWBCWBC白细胞白细胞white blood cellwhite blood cellN N中性粒细胞中性粒细胞neutrophilicneutrophilic granulocyte granulocyteL L淋巴细胞淋巴细胞lymphocytelymphocytePLTPLT血小板血小板blood plateletblood

40、 plateletHbHb血红蛋白血红蛋白HemoglobinHemoglobinBUNBUN尿素氮尿素氮blood urea nitrogenblood urea nitrogenCrCr肌酐肌酐creatininecreatinine 伦理学声明伦理学声明1 1、确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则、确认试验实施符合赫尔辛基宣言及伦理学原则2 2、伦理委员会批准临床试验方案情况说明、伦理委员会批准临床试验方案情况说明 附件中提供伦理委员会成员表附件中提供伦理委员会成员表3 3、描述如何及何时获得受试者知情同意书、描述如何及何时获得受试者知情同意书 附件中提供附件中提供知情同意书知情同意

41、书样稿样稿 报告摘要报告摘要试验题目试验题目临床批件文号临床批件文号临床试验单位及主要研究者临床试验单位及主要研究者试验的起止日期试验的起止日期试验目的试验目的 主要目的主要目的 次要目的次要目的观察指标观察指标 主要指标主要指标 次要指标次要指标 试验设计试验设计试验人群试验人群给药方案给药方案疗程疗程有效性评价标准有效性评价标准安全性评价标准安全性评价标准统计分析方法统计分析方法受试者入组情况受试者入组情况各组有效性分析结果各组有效性分析结果各组安全性分析结果各组安全性分析结果结论结论正文正文 一、试验目的一、试验目的二、试验方法二、试验方法 试验设计试验设计 受试对象选择受试对象选择 治

42、疗方案治疗方案 疗效与安全性观察指标疗效与安全性观察指标 疗效与安全性评价标准疗效与安全性评价标准 质量控制与保证质量控制与保证 数据管理数据管理 统计分析统计分析 三、试验结果三、试验结果（一）受试者入组情况（一）受试者入组情况 实际入组实际入组 剔除剔除 脱落脱落 FASFAS集集 PPPP集集 SAFESAFE集集 （二）组间可比性分析（二）组间可比性分析 年龄、性别和种族等人口学指标年龄、性别和种族等人口学指标 病程病程 病情病情 临床特征症状临床特征症状 实验室检查实验室检查 合并疾病合并疾病 既往病史既往病史 其他的试验影响因素（如体重、抗体水平等）其他的试验影响因素（如体重、抗体

43、水平等）相关指标（如吸烟、饮酒、特殊饮食和月经状况）相关指标（如吸烟、饮酒、特殊饮食和月经状况）依从性分析依从性分析 合并用药、伴随治疗情况分析合并用药、伴随治疗情况分析（三）疗效分析（三）疗效分析 组间疾病疗效比较组间疾病疗效比较 组间证候疗效比较组间证候疗效比较 组间症状体征疗效比较组间症状体征疗效比较 组间证候积分比较组间证候积分比较 组间指标疗效比较组间指标疗效比较 分层疗效分析分层疗效分析 不同年龄间疗效比较不同年龄间疗效比较 不同病程间疗效比较不同病程间疗效比较 不同病情间疗效比较不同病情间疗效比较 不同中心间疗效比较不同中心间疗效比较 （四）安全性分析（四）安全性分析 1 1、用

44、药程度、用药程度 用药时间：平均数或中位数用药时间：平均数或中位数 某特定时程有多少受试者数某特定时程有多少受试者数 用药剂量：平均数或中位数用药剂量：平均数或中位数 每日平均剂量下有多少受试者数每日平均剂量下有多少受试者数 2 2、不良事件分析、不良事件分析 不良事件列表不良事件列表 不良事件发生率不良事件发生率 严重不良事件列表严重不良事件列表 3 3、与安全有关的实验室指标分析、与安全有关的实验室指标分析 治疗前后变化情况治疗前后变化情况 正常正常/正常正常 正常正常/异常异常 异常异常/正常正常 异常异常/异常异常 正常正常/异常情况列表异常情况列表 异常异常/异常情况列表异常情况列表

45、四、讨论四、讨论五、结论五、结论 六、参考文献六、参考文献七、附件七、附件 1 1、SFDASFDA临床研究批件临床研究批件 2 2、CRFCRF（样张）（样张）3 3、药品随机编码表（如果是双盲试验应提供编盲记录）、药品随机编码表（如果是双盲试验应提供编盲记录）4 4、伦理委员会成员表。、伦理委员会成员表。5 5、试验单位情况，主要研究人员的简历及职责、试验单位情况，主要研究人员的简历及职责 6 6、阳性对照药的说明书、质量标准、阳性对照药的说明书、质量标准 7 7、盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录、盲态核查报告及揭盲和紧急破盲记录 8 8、统计计划书和统计分析报告、统计计划书和统计分析报告 9 9、临床监查员的最终监查报告，稽查员的稽查报告、临床监查员的最终监查报告，稽查员的稽查报告1010、试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表、试验药物包括多个批号时，每个受试者使用的药物批号登记表1111、严重不良事件报告书、严重不良事件报告书1212、药品发放登记表、药品发放登记表1313、主要参考文献的复印件、主要参考文献的复印件1414、临床试验流程图、临床试验流程图