人类基因体计划

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1、2022/9/6人类基因体计划1人类基因体计划人类基因体计划2022/9/6人类基因体计划2The sequence of the human genomeThe sequence of the human genome人类基因体计划人类基因体计划(续续)2022/9/6人类基因体计划33 ProjectsManhattan ProjectApollo ProjectHuman GenomeProject2022/9/6人类基因体计划4人类基因体计划人类基因体计划(Human Genome Project,HGP)(Human Genome Project,HGP)19851985年美国能源部

2、（年美国能源部（DOEDOE）健康总署和环境部门提出）健康总署和环境部门提出19871987年启动年启动19881988年年9 9月美国国家卫生院（月美国国家卫生院（NIHNIH）建立专门机构）建立专门机构19881988年年CeleraCelera公司加入基因定序研究公司加入基因定序研究20012001年年2 2月宣布人类基因舆图完成月宣布人类基因舆图完成完成人类完成人类DNADNA中中3030亿个硷基的排序亿个硷基的排序辨识出人类辨识出人类DNADNA中中30,00030,000个基因个基因生物技术进入人类基因图谱后世代生物技术进入人类基因图谱后世代(Post-genomic era)(P

3、ost-genomic era)2022/9/6人类基因体计划5人类基因体计划人类基因体计划(续续)2022/9/6人类基因体计划6人类基因体计划人类基因体计划2022/9/6人类基因体计划7已完成排序的大基因体1995-2002 About 35 bacterial genomes;1995-2002 About 35 bacterial genomes;细菌细菌 0.5-5 Mb;hundreds to 2000 genes0.5-5 Mb;hundreds to 2000 genes1996 April Yeast(Saccharomyces cerevisiae1996 April Y

4、east(Saccharomyces cerevisiae)12 Mb,5,500 genes 12 Mb,5,500 genes 酵母酵母1998 Dec.-Worm(Caenorhabditis elegans1998 Dec.-Worm(Caenorhabditis elegans)97 Mb,19,000 genes 97 Mb,19,000 genes 线虫线虫2000 March-Fly(Drosophila melanogaster2000 March-Fly(Drosophila melanogaster)137 Mb,13,500 genes 137 Mb,13,500 ge

5、nes 果蝇果蝇2000 Dec.-Mustard (Arabidopsis thaliana)2000 Dec.-Mustard (Arabidopsis thaliana)125 Mb,25,498 genes 125 Mb,25,498 genes 阿拉伯芥阿拉伯芥2000 June Human(Homo sapiens)1st rough draft2000 June Human(Homo sapiens)1st rough draft2001 Feb 15/16 Human,“working draft2001 Feb 15/16 Human,“working draft 人类人类

6、3000 Mb,35,00040,000 genes3000 Mb,35,00040,000 genes已完成排序的大基因体CBLNCU2022/9/6人类基因体计划8Sequenced eukaryotic genomesSequenced eukaryotic genomes2022/9/6人类基因体计划9人类基因体的定序概况人类基因体的定序概况 人类基因体计划在草图完成主要的突破人类基因体计划在草图完成主要的突破 人类遗传图谱的完成人类遗传图谱的完成 定序技术进步定序技术进步 任意定序方式任意定序方式(shotgun)(shotgun)ESTEST的发展的发展 其他物种定序的完成其他物种

7、定序的完成 最困难的部分最困难的部分 异染色丝异染色丝(Heterochromatin)(Heterochromatin)重复性的序列重复性的序列(repetitive sequence)(repetitive sequence)重复区段重复区段(duplicate)(duplicate)2022/9/6人类基因体计划10霰弹枪法决定全基因体序列霰弹枪法决定全基因体序列 由上而下的策略由上而下的策略 需做基因库需做基因库(library)(library)与定序两种人与定序两种人才才 决定图谱决定图谱(mapping)(mapping)是的速率决定步是的速率决定步骤骤 霰弹枪法决定全基因体序列

8、霰弹枪法决定全基因体序列 做完基因库后做完基因库后,只需定序人才只需定序人才 增加定序仪增加定序仪,即可增加定序的速率即可增加定序的速率 单一步骤单一步骤,可平行处理可平行处理2022/9/6人类基因体计划11具争议性的具争议性的Craig VenterCraig Venter 表现序列标帜表现序列标帜(expressed sequence(expressed sequence tag,EST)tag,EST)以霰弹枪法决定微生以霰弹枪法决定微生物的全基因体序列物的全基因体序列 以霰弹枪法决定果蝇以霰弹枪法决定果蝇与人的全基因体序列与人的全基因体序列Picture taken from htt

9、p:/ taken from http:/ G，C C的地方，通常基因较多的地方，通常基因较多在在3.2Gb3.2Gb的基因体中，的基因体中，2.95Gb2.95Gb为真染色丝为真染色丝(euchromatineuchromatin)超过一半的基因体都是一些重复性的序列超过一半的基因体都是一些重复性的序列估计有估计有1.41.4106106个个SNPSNP在染色体中节及末端附近有许多从染色体其他处甚在染色体中节及末端附近有许多从染色体其他处甚至其他染色体复制来的区段至其他染色体复制来的区段(duplicate)(duplicate)基因大小平均为基因大小平均为30kb30kb，差异很大，差异很

10、大2022/9/6人类基因体计划13人类基因体的基本特性人类基因体的基本特性 人类基因的复杂性高，不需以增加基因数量来进化人类基因的复杂性高，不需以增加基因数量来进化 蛋白质的复杂性较高蛋白质的复杂性较高 一个基因产生多个蛋白质产物一个基因产生多个蛋白质产物 基因的调控方式较精致基因的调控方式较精致 人类基因数量可能被低估人类基因数量可能被低估 人类基因的人类基因的intronintron较长较长 有些地方尚未定序完成异染色丝区有些地方尚未定序完成异染色丝区 基因预测软件是根据已知的基因为基础预测序列中含基因预测软件是根据已知的基因为基础预测序列中含有基因之可能性，对于一些完全未知的基因则无法

11、侦有基因之可能性，对于一些完全未知的基因则无法侦测测2022/9/6人类基因体计划14人类基因体及基他已定序生物的比较人类基因体及基他已定序生物的比较 负责基本生命现象的基因仍占多数负责基本生命现象的基因仍占多数 人类在演化上并未增加太多新的人类在演化上并未增加太多新的domaindomain 人类在每个蛋白质家族中的数量较其他动物多人类在每个蛋白质家族中的数量较其他动物多2022/9/6人类基因体计划15人类基因序列能给我们什么信息人类基因序列能给我们什么信息人类基因体包含约三十一亿六千四百七十万个人类基因体包含约三十一亿六千四百七十万个（3,164,700,003,164,700,00）核

12、甘酸硷基（）核甘酸硷基（A,C,T,GA,C,T,G）一般的基因平均含有三千个硷基，但其大小变异很大，最大一般的基因平均含有三千个硷基，但其大小变异很大，最大的人类基因是的人类基因是 dystrophindystrophin，含有二百四十万个硷基，含有二百四十万个硷基基因总数估计在基因总数估计在 30,000 30,000 至至 35,000 35,000 之间，这比以前估计的之间，这比以前估计的在在 80,000 80,000 至至 140,000 140,000 之间少，原因是以前是根据富含基之间少，原因是以前是根据富含基因区域基因数推延所估计，相对于现在是基因富含区与基因因区域基因数推延

13、所估计，相对于现在是基因富含区与基因贫乏区所组合而成贫乏区所组合而成所有的人类中，几乎是所有的（所有的人类中，几乎是所有的（99.9%99.9%）的核甘酸硷基是完）的核甘酸硷基是完全相同的全相同的在已发现的基因中，超过的在已发现的基因中，超过的 50%50%基因其功能仍是未知基因其功能仍是未知2022/9/6人类基因体计划16生物信息的应用生物信息的应用(1/2)(1/2)生物医学生物医学:找寻造成疾病的基因找寻造成疾病的基因 遗传学遗传学:DNADNA序列的变异序列的变异 个人识别个人识别 (基因指纹技术基因指纹技术)人类学人类学:SNPsSNPs个体间之遗传变化个体间之遗传变化 分类学分类

14、学:序列分析序列分析 生物分类生物分类 演化学演化学:序列比对序列比对 物种演化关系物种演化关系1.1.诊断疾病的方法诊断疾病的方法2.2.了解疾病的成因了解疾病的成因3.3.寻找治疗疾病的药物寻找治疗疾病的药物 4.4.个人化医疗个人化医疗1.1.族群大小族群大小 2.2.迁移方式迁移方式3.3.历史性变化线索历史性变化线索2022/9/6人类基因体计划17生物信息的应用生物信息的应用(2/2)(2/2)药理学药理学:蛋白质结构与功能预测蛋白质结构与功能预测 药物设计药物设计 营养学营养学:SNPsSNPs:探讨造成此类个体差异之来源探讨造成此类个体差异之来源 个人化的营养个人化的营养规划规

15、划 饮食营养因子与基因之交互作用饮食营养因子与基因之交互作用 饮食营养因子影响基因之表现。饮食营养因子影响基因之表现。基因变异影响营养之吸收转运、贮存、代谢利用，基因变异影响营养之吸收转运、贮存、代谢利用，进而影响功能，最终影响健康。进而影响功能，最终影响健康。生态学生态学:物种分布信息与生态环境因子之关系物种分布信息与生态环境因子之关系 预测未来生预测未来生物的分布。物的分布。2022/9/6人类基因体计划18分子医学（分子医学（Molecular MedicineMolecular Medicine）增进疾病的诊断增进疾病的诊断 由于遗传产生疾病的早期侦测由于遗传产生疾病的早期侦测 合理的

16、药物设计合理的药物设计 基因疗法和药物的控制系统基因疗法和药物的控制系统 基因药物学基因药物学-量身定作的药量身定作的药 2022/9/6人类基因体计划19生物信息生物信息2022/9/6人类基因体计划20 生物学突破性进展生物学突破性进展 1959:DNA1959:DNA结构的发现结构的发现 有具体模型去了解遗传原理有具体模型去了解遗传原理 分子生物学蓬勃发展分子生物学蓬勃发展 对复制现象有深入了解对复制现象有深入了解 1973:1973:遗传工程技术的建立遗传工程技术的建立 有改变活细胞性质的能力有改变活细胞性质的能力 使某一段特定使某一段特定DNADNA片段能被增值出来做探针片段能被增值

17、出来做探针 使某一段特定使某一段特定DNADNA片段能被大量表现为蛋白质片段能被大量表现为蛋白质 为基因体分析为基因体分析 定良好基础定良好基础 1990:1990:人类基因体分析计划人类基因体分析计划:生物、数理、与信息科学的整合生物、数理、与信息科学的整合 生物情报学生物情报学科学月刊2002年1月生物信息生物信息2022/9/6人类基因体计划21YM-BiochemYM-Biochem发现发现DNADNA结构结构遗传工程技遗传工程技 术的建立术的建立人类基因体人类基因体 分析计划？分析计划？数学、物理、化学、数学、物理、化学、统计、电脑科学的整合统计、电脑科学的整合19531953197

18、3197319901990生物信息生物信息(续续)2022/9/6人类基因体计划22生物医学生物医学 BiomedicalBiomedical生物食品生物食品 BiofoodBiofood-products-products生物材料生物材料 BiomaterialBiomaterial生物农业生物农业 BioagricultureBioagriculture生物资源生物资源 BioresurcesBioresurces生物环保生物环保 BioenvironmentalBioenvironmental生物电子生物电子 BioelectronicsBioelectronics生物制程生物制程 Bi

19、oindustrialBioindustrial Process Process2022/9/6人类基因体计划23900801 20002000年之前，瓶颈：信息产出年之前，瓶颈：信息产出1990 US$3-5/base1997 US$0.5/base2000 US$0.2/base2002 US$0.1/base2003 US$0.01/base2004 US$0.05/base20002000年之后，瓶颈：信息解读年之后，瓶颈：信息解读2022/9/6人类基因体计划24生物情报学（生物情报学（Bioinformatics)Bioinformatics)是有系统地收集、分类、比对、整理、连结

20、生物分子是有系统地收集、分类、比对、整理、连结生物分子的基因序列与各层次生物构造及其互动机制之科学与技术，其目的在了解生物细胞生的基因序列与各层次生物构造及其互动机制之科学与技术，其目的在了解生物细胞生理机制，提供解决生物及医学难题之方法。理机制，提供解决生物及医学难题之方法。DNADNADNADNARNARNAProteinProteinReplicationTranscriptionTranslationCellCell复制转录转译Lead-target interaction data Lead-target interaction data Clinical trial data Cl

21、inical trial data Drug Response dataDrug Response dataDNA and Protein sequence data DNA and Protein sequence data Genomes and maps Genomes and maps Expression data Expression data Protein 3-D structure and activity dataProtein 3-D structure and activity data2022/9/6人类基因体计划25利用大量信息做观察利用大量信息做观察,形成假说形成

22、假说,再测试假说。再测试假说。(不全靠实验做观察不全靠实验做观察)主要任务是将紊乱的数据主要任务是将紊乱的数据(data)(data)整理为信息整理为信息(information),(information),再消化再消化这些信息而转化为知识这些信息而转化为知识(knowledge)(knowledge)。即利用即利用Computational BiologyComputational Biology的理论基础及分析方式来了解序列中的理论基础及分析方式来了解序列中存在的信息。存在的信息。Comparative genomicsComparative genomics藉由不同物种藉由不同物种(或

23、族群或族群)间基因序列变异性或相似性来重建分子演化历间基因序列变异性或相似性来重建分子演化历史。史。Functional genomicsFunctional genomics分析鉴定不同发育过程中相关的功能性基因及不同组织中相关基因的分析鉴定不同发育过程中相关的功能性基因及不同组织中相关基因的表现程度。表现程度。Proteomics/structural genomicsProteomics/structural genomics藉由同源及基因表现的分析定性基因产物藉由同源及基因表现的分析定性基因产物 proteomicsproteomics或预测基因产物或预测基因产物(蛋白质蛋白质)结构及

24、相关蛋白质交互作用结构及相关蛋白质交互作用 structural structural genomicsgenomics 2022/9/6人类基因体计划26ExperimentExperimentApplicationsApplications&Services&ServicesSpecialized DatabaseSpecialized DatabaseUser-Interface User-Interface Software Software Development DevelopmentProgramming&Programming&ComputingComputingMethodo

25、logy&Methodology&Algorithm Algorithm Sequence Alignment Pattern Recognition Data Filtering Optimization Statistical Analysis Computer Programming Parallel Computing Testing&VerificationExperimental Biology Micrarray Crystallography Data Integration Database Management StandardizationClinical Informa

26、tionClinical InformationDataData Sourcing SourcingGenome Sequencing Microarray Crystallography Literature Hardware Hardware DevelopmentDevelopmentGene Discovery Gene Functions Drug Targets Gene Variants Proteomics Phylogenics2022/9/6人类基因体计划27多态性（多态性（polymorphismspolymorphisms）我们每一个人的遗传基因，多少含有一些遗传变异。

27、我们每一个人的遗传基因，多少含有一些遗传变异。大部分的遗传大部分的遗传变异不会致病，称为（遗传的）多态性（变异不会致病，称为（遗传的）多态性（polymorphismspolymorphisms）。）。人类人类的的ABOABO血型就是一种多态性，由于血型就是一种多态性，由于ABOABO血型基因的多态性（正常血型基因的多态性（正常变异）（变异）（normal variationsnormal variations）。导致人类有）。导致人类有A A型、型、B B型、型、ABAB型、及型、及O O型种种不同血型。型种种不同血型。SNPSNP在人类基因组中约分布着在人类基因组中约分布着1,420,00

28、01,420,000个单硷基多个单硷基多态性态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs(single nucleotide polymorphisms,SNPs)分分布密度非常大布密度非常大每每19101910个硷基就有一个个硷基就有一个SNPSNP2022/9/6人类基因体计划28重复片段序列重复片段序列STRsSTRs(Short Tandem Repeats)(Short Tandem Repeats)VNTR:Variable Number of Tandem RepeatsVNTR:Variable Number of Tandem Repeats

29、Hypervariable Regions of Human DNAShort sequence of DNA that is repeated in a head-to-tail fashion Occur at a specific chromosomal locusInterspersed throughout the human genome Number of repeated units vary between individuals 1 aatttttgta ttttttttag agacggggtt tcaccatgtt ggtcaggctg actatggagt 61 ta

30、ttttaagg ttaatatata taaagggtat gatagaacac ttgtcatagt ttagaacgaa 121 ctaacgatag atagatagat agatagatag atagatagat agatagatag atagacagat 181 tgatagtttt tttttatctc actaaatagt ctatagtaaa catttaatta ccaatatttg 241 gtgcaattct gtcaatgagg ataaatgtgg aatcgttata attcttaaga atatatattc 301 cctctgagtt tttgatacct

31、cagattttaa ggcc Example:D7S280 2022/9/6人类基因体计划29微生物基因体学微生物基因体学（Microbial GenomicsMicrobial Genomics）病源菌的快速侦测与治疗 新能源（生物燃料）环境监测以侦测污染物 保护免于生物和化学战的伤害 安全、有效的有毒废弃物清除 2022/9/6人类基因体计划30风险评估（风险评估（Risk AssessmentRisk Assessment）评估放射线暴露对健康所带来的风险与伤害 评估暴露于致突变化学物和致癌毒物对健康所带来的风险与伤害 降低遗传性突变的可能性 2022/9/6人类基因体计划31古生物学

32、、人类学、演化和人类迁移古生物学、人类学、演化和人类迁移 （BioarchaeologyBioarchaeology,Anthropology,Anthropology,Evolution,and Human MigrationEvolution,and Human Migration）在系谱中经由生殖细胞的突变研究演化 基于母系遗传研究不同族群的迁移变化 研究染色体的突变，以追溯男性的系谱和迁移 将突变演化中之转折点与族群的年龄和历史事件作比较 2022/9/6人类基因体计划32比较蛋白质/DNA序列可找出基因/物种的亲缘关系简化生命树人类酵母大肠杆菌人类/线虫/果蝇核受体蛋白质亲缘树CBL

33、NCU真细菌真核生物古细菌2022/9/6人类基因体计划33有很多方法比较生命序列的异同有很多方法比较生命序列的异同简化生命树红：序列比对法 黑：寡核甘酸频率法真细菌真核生物古细菌 CBLNCU内蒙古大学2022/9/6人类基因体计划34DNA DNA 指认（法医学）指认（法医学）DNA Identification(Forensics)DNA Identification(Forensics)指认可能的嫌犯，其 DNA 与留在犯罪现场的证据相符合为被错误指控的无辜人员洗清嫌疑。指认犯罪和灾难的受害者。建立亲子与其他亲属的关系。指认濒临绝种和保育类动物，以协助保育动物官员执行任务。侦测可能污染

34、空气、水源、土壤和食物的细菌和其他病媒。在器官移植手术中，检查捐献者与接受者的吻合性。决定植物种子或家畜品种的系谱。对消费品的认证，如鱼子酱或葡萄酒等 2022/9/6人类基因体计划35农业、家畜品种和生物加工农业、家畜品种和生物加工 Agriculture,Livestock Breeding,Agriculture,Livestock Breeding,and Bioprocessingand Bioprocessing 抗病、抗虫害、抗乾旱的作物 较健康、生产效能较高、抗疾病的家畜 营养价值较高的农产品 生物性杀虫剂 与食物产品结合的可食用疫苗 使用植物做为清除环境污染之用 2022/9

35、/6人类基因体计划36我们仍未知的（我们仍未知的（1 1）基因总数、确定位置、和其功能 基因调控 DNA 序列的组织结构 染色体的结构与组织 非编码 DNA 的种类、数量、分布、信息内容和功能 基因表现、蛋白质合成、和转译后事件的协调 在复杂的分子机器中蛋白质的交互作用 预期相对于实验证明的基因功能 有机体之间在演化上的保守性（conservation）2022/9/6人类基因体计划37我们仍未知的（我们仍未知的（2 2）蛋白质的保守性（包括结构与功能）有机体的蛋白质体学（Proteomes）（所有的蛋白质内容与功能）SNPs(single-base DNA variations among

36、individuals)与健康和疾病的相关性 基于基因序列变异程度所做的疾病易感性 牵涉到复杂特性的基因与多基因相关的疾病 复杂的生物系统，包括对环境复育有帮助的微生物组合族群 发育遗传学、基因体学 2022/9/6人类基因体计划38人类基因体计划的后续工作人类基因体计划的后续工作 比较更多其他物种序列，都能让我们更进一步了解自己比较更多其他物种序列，都能让我们更进一步了解自己的基因体的基因体 找出新的方法工具及新的目标来解读基因体的序列找出新的方法工具及新的目标来解读基因体的序列 以较宽广的角度来了解基因以较宽广的角度来了解基因 遗传信息来增加基因体在医疗上的研究价值遗传信息来增加基因体在医

37、疗上的研究价值 改良基因预测及分析的工具改良基因预测及分析的工具2022/9/6人类基因体计划39ELSI ELSI 的议题的议题 人类基因序列的解读后所引发的问题人类基因序列的解读后所引发的问题 Ethical,Legal,and Social Issues Ethical,Legal,and Social Issues(ELSI)(ELSI)2022/9/6人类基因体计划40ELSI ELSI 的议题（的议题（1 1）个人遗传信息的隐私权和机密性个人遗传信息的隐私权和机密性 保险业者、雇主、法院、学校、认养机构和保险业者、雇主、法院、学校、认养机构和军队，对使用个人遗传信息的公平性军队，对

38、使用个人遗传信息的公平性 由于个人遗传差异所造成的心理上的冲击、由于个人遗传差异所造成的心理上的冲击、耻辱和歧视。耻辱和歧视。生殖的问题，包括在做生殖决定时，适当和生殖的问题，包括在做生殖决定时，适当和充分告知的同意与使用遗传信息充分告知的同意与使用遗传信息 临床上的问题，包括对医生及其他医护人员、临床上的问题，包括对医生及其他医护人员、被检出有遗传问题的人、和一般大众，使用被检出有遗传问题的人、和一般大众，使用遗传信息的潜在力、局限性和社会风险的教遗传信息的潜在力、局限性和社会风险的教育；施行标准程序与品质管制作业。育；施行标准程序与品质管制作业。2022/9/6人类基因体计划41ELSI

39、ELSI 的议题（的议题（2 2）对疾病易感性和复杂问题如心脏病、糖尿病和阿对疾病易感性和复杂问题如心脏病、糖尿病和阿兹海默症，所做基因测试带来的不确定感。兹海默症，所做基因测试带来的不确定感。对取得高级基因技术的公平性对取得高级基因技术的公平性 有关于人类责任感、自由意志相对于基因决定论、有关于人类责任感、自由意志相对于基因决定论、健康与疾病的观念，在观念上和哲学上的含意。健康与疾病的观念，在观念上和哲学上的含意。有关于基因改良食品和微生物对于健康与环境冲有关于基因改良食品和微生物对于健康与环境冲击的议题击的议题 基因产品的商业化，包括财产权、专利、着作版基因产品的商业化，包括财产权、专利、着作版权和贸易机密，以及对资料与数据的可取得性。权和贸易机密，以及对资料与数据的可取得性。