美普清儿科科室会美普清强效平喘用于快速缓解喘息性支气管炎和哮喘的喘息症状1

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1、美普清科室推广会美普清科室推广会浙江大冢制药有限公司ost ffectiveulmonary reatment with nnovativeew-compound强效平喘！,美普清的化学美普清的化学结构结构喹啉环异丙基乙基CHCH3CH3HOOCH CHNHCH2CH3OHHN喹啉环乙基异丙基对2 receptor 亲和力强且选择性高不易被 复合氧化酶代谢对2 receptor 选择性高不易被单胺氧化酶代谢支扩作用强对CV副作用小作用时间长：氢键结合及Pi-Pi相互作用，：立体的反应2受体1受体：7个与丙卡特罗结合的相关氨基酸残基：2个与丙卡特罗结合有排斥的相关氨基酸残基近藤一見：Pharma

2、 Medica,20(10),113,2002（一部改変）丙卡特罗与丙卡特罗与2受体受体、1受体相互作用部位模式受体相互作用部位模式图图-结构导致了美普清的2受体选择性很强Jenne J W et al.,Beta-adrenergic agonists.Bronchial Asthma,Mechanisms and Therapeutics,p.710,Little,Brown and Co,Boston,1993（一部改変）美普清美普清-2/2/1 1 受体受体选择性最高选择性最高商 品 名一 般 名豚鼠気管（）豚鼠左房（）作用最大能力 选择性（）沙美特罗5.00.0001450,000S

3、piropent克仑特罗2.00.0001220,000沙丁胺醇0.480.0004141,200Atock福莫特罗250.05100500Bricanyl特布他林0.080.000335267Berotec非诺特罗0.90.0051001800.050.01895异丙肾上腺素1.01.0100111.10.00013111,000美普清盐酸丙卡特罗Serevent间羟异丙肾上腺素10 9 8 7 6 5浓度 log(M)正性肌力作用增加率 丙卡特罗(6)非诺特罗(5)异丙肾上腺素(16)肾上腺素(5)Fig.5 Cumulative concentration-response curves

4、 for-adrenoceptor full agonists in isolated guinea pig left atria(positive inotropic response)and guinea pig right atria(positive chronotropic response).Each response is expressed as a percentage of the maximum response to isoproterenol.Points show mean S.E.from number of(n)experiments对心脏的副作用 各种完全激动

5、剂对心脏的作用各种完全激动剂对心脏的作用美普清最低 MEPTINC-AMP活化腺苷酸环化酶美普清美普清-双重止咳双重止咳、强效平喘强效平喘的作用机理的作用机理河村公太郎：社内資料（生物研究所）盐酸丙卡特罗（n=8）0.3g/kg沙丁胺醇（n=8）3g/kg间羟异丙肾上腺素（n=4）.10g/kg特布他林（n=4）0.3g/kg喘速宁（n=4）0.3g/kg （十二指腸内投与）3060气道阻力抑制率给药時間MeanS.E.0（）01234568（hr）支气管扩张支气管扩张作用作用迅速且持久迅速且持久美普清抑制炎性介质释放，具有抗炎、抗过敏作用美普清抑制炎性介质释放，具有抗炎、抗过敏作用2 sti

6、mulant肥大细胞小静脉嗜酸性粒细胞中性粒细胞T 淋巴细胞血浆渗出介质释放介质释放介质释放细胞因子释放介质释放气道表皮细胞感觉神经神经肽释放J Allergy Clin Immun 104:S10,1999河野茂勝：Medical Tribune,1989年10月19日号薬剤濃度（M）美普清的抗炎、抗过敏作用美普清的抗炎、抗过敏作用降低气道高反应性降低气道高反应性盐酸丙卡特罗（5分钟15小时）异丙肾上腺素（5分钟15小时）沙丁胺醇（5分钟 15小时）曲尼司特 （5分钟）氮斯丁 （5分钟）被动过敏反应的人体肺切片 50100110（）010-1010-910-810-710-610-510-4

7、抑制白三烯释放残存率*:p0.05:p0.01:p0.001Paired t test*婴幼儿喘息的原因婴幼儿喘息的原因 呼吸道感染是病因或诱因 哮喘的第一次发作 感染后存在的免疫炎症和气道高反应 在呼吸道疾病发生前可能就已存在的小气道狭窄以及肺功能低下 其它少见的情况Reijonen T et al Arch Pedia Adolesc Med 1996病毒与喘息关系密切病毒与喘息关系密切 RSV是婴幼儿喘息的主要病因或诱因 鼻病毒后喘息和哮喘更常见 其它喘息相关性病毒：肠道病毒 副流感病毒 人类偏肺病毒 博卡病毒Piippo Savolaine et al.Acta Paediatr,20

8、08;97:5-11RSV是英文Respiratory Syncytial Virus的缩写，中文意思是呼吸道合胞病毒。巨噬细胞中性粒细胞趋化因子 factor（-8 etc.）气道上皮细胞淋巴细胞（CD8+)中性粒细胞蛋白水解酶基鼻病毒 ICAM-1症状恶化炎性细胞因子（IL-1、IL-6 etc.）Reviewed by：Dr.Yamaya Mutsuro,Dept.of Genrontology Tohoku University Hospital细胞毒性蛋白组胺嗜酸性粒细胞肥大细胞嗜酸性细胞趋化因子（RANTES、GM-CSF）美普清抑制鼻病毒感染的作用机理美普清抑制鼻病毒感染的作用机

9、理症状改善Barnes，P.J.：The Practitioner，231（4），479，1987Normal peopleAsthmatic patientstime16:004:00气道直径哮喘患者肺功能每日变化率哮喘患者肺功能每日变化率2Number of patientsDethlefsen,U.et al.：Med.Klin.,80,44,1985（partially revised）n=3,129（untreated）Time1:004:007:00 10:00 13:00 16:00 19:00 22:001:00390350310270230190150110907030201

10、00哮喘患者急性发作的时间为凌晨哮喘患者急性发作的时间为凌晨4点点3Every night3 6 nights/week1 or 2 nights/week1 night/monthNot at all3449625910011%16%20%20%33%39%24%10%20%6%NO.OFPATIENTS%OF PATIENTSTHIS STUDYTURNER-WARWICKStoms W.W.et al.：J.Asthma,31(4)，313,1994Questionnaires were mailed to patients with asthma.每周夜间醒来次数每周夜间醒来次数4Sl

11、ide 16小气道为哮喘治疗的小气道为哮喘治疗的“隐匿区隐匿区”小气道曾经被认为只贡献小气道曾经被认为只贡献10%10%的总气道阻力因而被称的总气道阻力因而被称为为“隐匿区隐匿区”因而小气道的作用被人为低估因而小气道的作用被人为低估 我们现在了解到小我们现在了解到小气道与哮喘有临床关联气道与哮喘有临床关联 小气道内炎症可导致气道阻力增加，肺功能下降小气道内炎症可导致气道阻力增加，肺功能下降Slide 17哮喘患者的肺内炎症定位哮喘患者的肺内炎症定位小气道炎症高于大气道小气道炎症高于大气道与控制组(n=10)相比哮喘患者组(n=6)肺内的 T 细胞,总嗜酸性细胞和活化的嗜酸性细胞数量增加内径2

12、mm的为小气道哮喘患者的大气道和小气道均存在炎性细胞小气道内存在的活化的嗜酸性细胞数较大气道处于显著高水平Adapted from Hamid Q et al.J Allergy Clin Immunol 1997;100:44-51.阳性细胞数/mm2600400200内 径(mm)0222222p0.05T 细胞总嗜酸性细胞活化的嗜酸性细胞肥大细胞患者组哮喘发作时周围气道阻力的变化哮喘发作时周围气道阻力的变化 -哮喘发作时周围气道阻力显著高于正常受试者！哮 喘 00.010.020.030.040.050.060.070.080.09楔型 支气管镜检查法Slide 19气道阻塞对吸入疗法肺

13、部分布的影响气道阻塞对吸入疗法肺部分布的影响-气道阻塞可导致药物在小气道的分布减少而闭塞的小气道却正是最需要治疗药物的部位Adapted from Laube BL et al.Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.无气道阻塞 FEV1 83%predicted放射标记的均匀分布显示出良好的肺边缘,表明在小气道分布良好 有气道阻塞 FEV1 36%predicted放射标记的不均匀分布仅突出显示了大气道的高摄取区患者吸入放射标记的气雾剂后在肺部的分布显示：气道阻塞可导致药物在小气道的分布减少，而闭塞的小气道却正是最需要治疗药物的部位Slide 20吸入激素的药物

14、沉积吸入激素的药物沉积94%咽部沉积肺部沉积4%1%呼出CFC-BDP MDIAdapted from Leach CL.Int J Clin Pract Suppl 1998;96:23-27.婴幼儿哭闹时药物吸入不足婴幼儿哭闹时药物吸入不足Cryingsleeping8个月女婴哮喘哭闹时通气扫描图。肺沉积率为 4.0%.1岁女婴哮喘睡眠时通气扫描图。肺沉积率为 21.9%.哮喘症状仅仅是冰山一角哮喘症状仅仅是冰山一角怎么解决哮喘的小气道疾患问题?哮喘症状仅仅是冰山一角吸入激素与吸入激素与 b2 激动剂联合作用激动剂联合作用2 受体激动剂-美普清吸入激素与吸入激素与 b2 激动剂联合作用的结

15、果激动剂联合作用的结果ICS 与B2受体激动剂的附加作用 抗炎作用 +支气管扩张作用 +对激素受体影响 防止敏感性下调 对2 受体影响 防止2受体数下降调节哮喘的治疗指南哮喘的治疗指南ICS ICS 与与B B2 2受体激动剂的附加作用受体激动剂的附加作用 抗炎作用抗炎作用 +支气管扩张作用支气管扩张作用 +对激素受体影响对激素受体影响 敏感性敏感性 防止敏感性防止敏感性 对对 2 受体影响受体影响 防止下降调节防止下降调节 下降调节下降调节哮喘的治疗指南哮喘的治疗指南对象患者:-中度哮喘(Step 3)-尽管使用BDP 800g/day，早晨PEF(1周内)仍低于70%预计值,-FEV1.0

16、在吸入丙卡特罗20ug，15分钟后，改善率大于12.5%-没有使用其它B2激动剂(口服及吸入)试验药：口服丙卡特罗50ug b.i.d.+丙酸倍氯美松（BDP）800g/day观察期:2 周,治疗期:4 周.评价项目:清晨及夜间 PEF 肺功能(FVC,FEV1.0,FEV1.0%,),对乙酰胆碱的气道高反应性 临床研究设计临床研究设计BDP:Beclomethasone dipropionate 二丙酸氯地米松FVC:forced vital capacity 用力肺活量吸入吸入激素联用美普清片提高激素联用美普清片提高PEFPEFPEF:peak expiratory flow 最大呼气流量

17、100100200200300300400400500500600600PEF(L/min)*观察期观察期 周后周后n=12n=12（男性名、女性名）（男性名、女性名）平均年齢：平均年齢：58.858.811.711.7歳歳：p0.0p0.01 10.51.51.02.0FEV1.0(L)观察期周后吸入吸入激素联用美普清片提高激素联用美普清片提高FEV1.0FEV1.0福田健：第回日本学会 春季臨床大会，年月FEV1:forced expiratory volume in 1 second 第一秒用力呼气量n=12meanSEM*P0.01257550100()观察期周后FVC吸入吸入激素联用

18、美普清片提高激素联用美普清片提高FVCFVCFVC:forced vital capacity 用力肺活量n=12meanSEM*P 0.05观察期周后吸入吸入激素联用激素联用美普清抑制乙酰胆碱诱发气道高反应美普清抑制乙酰胆碱诱发气道高反应吸入吸入激素联用美普清片治疗哮喘的结论激素联用美普清片治疗哮喘的结论 激素联用美普清可以相互防止敏感性下调 口服美普清，作用可达病变的小气道，改善肺功能 显著抑制乙酰胆碱诱发气道高反应 显著改善哮喘患者的肺功能，并防止恶化Hataoka.I,et al.：Chest,104(2),508-514,1993対象：哮喘 8例(男性)，平均31歳健常成人 10例(

19、男性)，平均32歳哮喘急性发作时，末梢血淋巴细胞上的哮喘急性发作时，末梢血淋巴细胞上的肾上腺素受体数少肾上腺素受体数少平喘效果：平喘效果：完全激动剂优于部分激动剂MeanS.E.健康人(N=10)1500NSp0.001p0.00110005000哮喘缓解期(N=8)急性发作期(N=8)受体数(sites/cell)（in vitro）Kume,H.et al.:The 102th American Thoracic Society International Conference，May 19-24,2006（一部改変）哮喘急性发作时哮喘急性发作时2 2受体受体激激动剂反应低下与其固有活性关

20、系动剂反应低下与其固有活性关系-结果提示在哮喘急性发作存在气流受限时用可应用盐酸丙卡特罗等完全激动剂治疗。用气道激发试验（组胺激发试验），FEV1下降20以上时，应用盐酸丙卡特罗及硫酸沙丁胺醇对缓解气流受限进行研究。盐酸丙卡特罗组每次20g、硫酸沙丁胺醇组每次200g，各吸15分後进行肺功能检查。吸入盐酸丙卡特罗后恢复至激发前的91.8。支气管哮喘患者各20名结果提示在哮喘急性发作存在气流受限时用可应用盐酸丙卡特罗等完全激动剂治疗。10090807060FEV1恢复率盐酸丙卡特罗硫酸沙丁胺醇*（）对组胺吸入激发试验後气流受限的抑制作用（检查前的FEV1用以回复率用百分数表示）n=20 at e

21、ach group：P0.01t-test結果：口服口服2受体受体激激动剂的治疗地位动剂的治疗地位 欧美指南(1)哮喘治疗主要推荐吸入制剂。由于吸入疗法存在以下缺点：1、药物难以到达气道末梢；2、哮喘患者发病时因气管痉挛、分泌物潴留，3、婴幼儿不能很好配合吸入操作，婴幼儿难以使其有效吸入，吸入药物更难达到病变部位。所以，日本2005小儿支气管哮喘治疗管理指南(2)推荐婴幼儿采用口服制剂。美普清口服液可以15分钟起效(3),相对起效较快。1)Global Strategy for Asthma Management and prevention(GINA),2006 2)監修森川昭広：小児気管支

22、喘息治療管理2005,協和企画,20053)山幸雄：免疫,13(7),1046-1050,2006美普清有效缓解儿童喘息的作用小结：美普清有效缓解儿童喘息的作用小结：美普清作为高选择性的、高固有活性的2受体激动剂：A、支气管舒张作用强，作用长达10-12小时作，有效控制夜间喘息发作 B、口服给药作用小气道，有效解决小气道炎症等哮喘“隐匿区问题”C、具有抗炎、抗过敏作用，可以降低气道高反应性 D、具有抑制鼻病毒感染作用，降低哮喘恶化的风险 E、口服溶液具有桔子的香味、甜甜的，儿童患者喜欢 因此，推荐推荐美普清美普清用于用于儿童喘息疾病儿童喘息疾病(哮喘和喘息性支气管炎哮喘和喘息性支气管炎)治疗治

23、疗，用以有效改善患，用以有效改善患儿喘息发作等症状。儿喘息发作等症状。美普清不良反应发生率低美普清不良反应发生率低前第一秒最大呼气量1200 MeanS.E.*:p0.05 *:p0.01*:p0.001*1400160018002000（ml）hr後前hr後前hr後前hr後hr後前*n=24n=23n=9n=25n=24開始日2週目4週目6週目8週目江頭洋祐 :薬理治療,6,12,3613,1978 t-test対象：支气管哮喘患者25例方法：美普清片1片、bid（清晨及睡前服药）美普清耐受性观察美普清耐受性观察给药日数给药日数顿服顿服（计）（计）连续服用连续服用连续连续服用服用合计合计合计

24、合计1日以日以上上4日以日以上上7日以日以上上14日日以上以上28日日以上以上56日日以上以上84日日以上以上168日日以上以上336日日以上以上不明不明调查例数调查例数*4069278 9178 9045 8382 6668 4212 3174 16544604079685 10091 给药天数（连续服用病例）最长值 1328日；平均值93.5日；中值42日 调查期间：80/10/2586/10/24 长期服药记录长期服药记录美普清有大量的长期临床使用数据，10091例的观察最高使用天数可达1328天。充分证明美普清的安全有效及可以长期使用！处方信息处方信息适应症 支气管哮喘，喘息性支气管炎，伴有支气管反应性增高的 急性支气管炎，慢性阻塞性肺部疾病。用法用量 成人50ug/次（口服液10ml）1日1次或1日2次口服 6岁以上儿童25ug/次（口服液5ml）1日1次或1日2次口服 6岁以下儿童按1.25ug/次/公斤,1日2-3次口服 包装 25ug/片 10片，20片/盒 5ug/ml 30ml/瓶感谢各位对美普清的支持！