神经系统疾病用药-临床药理学

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1、第十五章 神经系统疾病用药第一节 镇痛药疼痛：伤害刺激作用机体的痛感觉 1锐痛 定位准确，情绪变化明显 2钝痛 定位差 灼烧感不易耐受疼痛是五大生命指征之一： 血压、脉搏、体温、呼吸、疼痛根据主诉的疼痛分级法：0级：无痛1级（轻度）：虽有疼痛但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干扰2级（中度）：疼痛明显，不能忍受，入眠浅，易疼醒，要求服用止痛剂 3级（重度）：疼痛剧烈，不能忍受，需要服用止痛剂，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位 镇痛 -药物、手术方法阻断痛觉冲动的产生、传递或感知 -激发体内痛觉调节系统的活动.抑制疼痛感觉,抑制疼痛引起的情绪反应 镇痛药：减轻或缓解疼痛症状的药物 (

2、analgesics) 麻醉性镇痛药(中枢性) 吗啡-锐痛 非麻醉性镇痛药 (外周性) 阿司匹林 -钝痛（非甾体类抗炎药） 麻醉性镇痛药【药物组成】：阿片生物碱、衍生物或人工合成品 【镇痛作用】：减轻疼痛感、改善情绪反应【特点】：反复应用可引起药物依赖或成瘾。【代表药】： 吗啡 作用于1 、2 受体1：镇痛、欣快、依赖性； 2：呼吸抑 制、降低胃肠运动 1中枢神经2心血管系统 使外周血管扩张 组胺释放 血压下降 抑制呼吸 继发性CO2潴留 脑血管扩张 脑血流量颅内压3消化系统【适应症】 镇 痛 癌症剧痛 内脏绞痛应与解痉药合用 心源性哮喘 小剂量：利用其呼吸抑制、镇静、扩张外周血管的作用，减轻

3、心脏负荷 【不良反应】：耐受性、成瘾性 需增加剂量才能达到相同药效, 同时产生依赖性（耐受性：长期使用药物后，对该药物或同类药物作用的反应性降低的状态）（身体依赖性：为了维持个体正常机能活动需要药物存在的状态。突然停药可引起身体的病态，即戒断综合症。）【急性中毒】症状 呼吸深度抑制、昏迷、瞳孔缩小如针尖样 （三联症）解救 人工呼吸、给氧、KMnO4洗胃纳洛酮解救（拮抗阿片受体无选择性）【我国目前吗啡的剂型】：即释吗啡 盐酸吗啡针、盐酸吗啡片、硫酸吗啡针、硫酸吗啡片控缓释吗啡：美菲康 10mg 30mg 、美施康定 10mg 30mg 首日：盐酸吗啡 10 mg q/4h;如不缓解 5mg q4

4、h 作为解救。次日：首次固定量+解救量 分六次服。单次解救量=首次固定量+解救量的10%控/缓释吗啡片慢速吗啡长效吗啡【WHO推荐用慢速吗啡】为治疗慢性、中、重度癌痛的首选药物 使90%以上的中、重度癌痛获满意疗效。 副作用小，不中断睡眠，血药浓度稳定，止痛时间8-12小时【吗啡剂量的调整原则】剂量从小到大；在密切观察病情下每24小时调整一次；采用即释吗啡补救办法进行调整；提高单次剂量为原则不增加给药次数；突发疼痛必须用即释吗啡【临床使用吗啡的几个原则】1.用于连续性疼痛2.低剂量开始 首选剂量 5-10mg （微弱病人降低开始剂量）3.首选口服给药如有肠梗阻、呕吐、意识不清时，采用肌注或皮下

5、给药 4. 有规律的增加剂量 绝大多数病人在5-60mg范围内选择 （5mg-10mg-15mg-20mg-30mg-60mg） 直到疼痛得到控制。5.同时给缓泻剂，预防便秘（国外用番泻叶已成常规）哌替啶(度冷丁)和吗啡的作用区别在于：胆道、泌尿道平滑肌作用较弱；无止咳作用； 无尿潴留作用，不致便秘癌痛治疗不宜长期使用度冷丁 WHO癌痛治疗不推荐使用该药物 镇痛作用仅为吗啡的1/10 注射不符合三阶梯给药原则 长期使用易致蓄积性中毒，引起严重不良反应(去甲哌替啶蓄积)可待因 （甲基吗啡）吗啡前体药物药物相互作用：与解热镇痛药合用有协同作用美沙酮（methadone、phenadone）身体依赖

6、性产生较慢、较弱，可作为阿片类药物成瘾后的戒毒药选药原则三阶梯原则 1按照临床需要选用 2轻症慢性疼痛：非甾体类药 中等程度：可待因等弱的阿片类可与NSAIDS合用 严重疼痛：高效镇痛药 + NSAIDS 高效镇痛药 + 镇静药/吩噻嗪类三阶梯治疗原则 口服给药 按时给药？ 按阶梯给药 个体化给药 注意具体细节组成复方制剂利用药物的协同作用 可待因+阿司匹林复方（co-codaprin） 可待因+对乙酰氨基酚（co-codamol）氨酚待因片（500mg：8.4mg）解热镇痛药【作用】：慢性疼痛 【作用位点】：外周【作用机制】：抑制环氧酶 COX活性 PG【代表药物】：阿司匹林（乙酰水杨酸）

7、新药：精氨匹林/ 赖氨匹林 对乙酰氨基酚 paracetamol acetaminophen醋氨酚 吲哚美辛 布洛芬ibuprofen 苯丙酸衍生物【小 结】解热镇痛药结构不同，作用机制相似、 作用相似，作用强度有差异。 配合镇静催眠药，可增强镇痛效果 复合制剂：胃肠道损害反应高于单方制剂 多为OTC药品第二节急性脑血管疾病临床用药一、脑血管疾病（cerebral vascular diseases）分类：急性 缺血性：短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞 出血性：高血压性脑出血、蛛网膜下腔出血 慢性 脑动脉硬化症、血管性痴呆 二、 短暂性脑缺血发作的药物治疗短暂性脑缺血发作（transien

8、t ischemia attacks TIAs） 发作时，抗凝药不能作为常规治疗药物。但频繁发作时，可采用肝素、香豆素抗凝药预防脑梗发生。【代表药物】阿司匹林（aspirin;acetylsalicylic acid ）1、药动学：阿司匹林-酯酶 - 水杨酸-肝脏 -葡萄糖醛酸结合-肾脏排泄 1g 一级动力学消除 t1/2 2-3h 1g 零级动力学消除 t1/2 15-30h 治疗窗：风湿 150-300g/ml 解热镇痛 25-50 g/ml2、药效学：COX抑制剂，减少TXA2 的生成【其他药物】双嘧达莫：抑制磷酸二酯酶，升高cAMP水平，抑制ADP诱发血小板聚集阿魏酸钠：当归、田七等有

9、效成分，抑制血小板聚集和抗血栓形成作用目前临床用药趋势： 他汀类：利用其非调脂作用-抗血小板聚集及提高纤溶活性作用，降低脑卒中的危险三、 脑血栓形成和脑栓塞急性期的药物治疗药物包括：扩充血容量和血液稀释药 代表药物：低分子右旋糖酐40 抗凝血药&纤维蛋白溶解药 抗凝药物：肝素/类肝素 纤维蛋白溶解：组织型纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶、尿激酶，蝮蛇抗栓酶脑血管扩张药&脑水肿治疗药*一、钙拮抗药：松弛血管平滑肌、扩张脑血管，改善脑循环；抑制血小板凝集；对抗钙超载造成的脑损伤代表药物：A 尼莫地平 B 氟桂利嗪A 尼莫地平口服快速吸收，蛋白结合率98%，脂溶性高，易透过血-脑屏障。扩张血管功能外，对

10、神经元直接保护作用；减少梗死体积。对脑血管作用强于外周血管。应用：防治血栓形成及蛛网膜下腔出血引起的血管痉挛-标准治疗B 氟桂利嗪口服易吸收，个体差异大，脂溶性药物，组织分布高于血浆，肝脏排泄。蛋白结合率90%。对血管收缩性物质引起的血管收缩持久的扩张作用、脑保护作用。应用：急性脑梗死、癫痫、预防偏头痛 * 升高颅内压的作用，颅内高压者禁用其他血管扩张药罂粟碱：松弛平滑肌， 抑制磷酸二酯酶，提高cAMP水平川芎嗪：扩张脑血管，抑制磷酸二酯酶，提高血小板cAMP水平，抑制TXA2的合成 第三节 治疗癫痫的药物代表药物 一苯妥英钠：强直-阵挛和部分发作的首选 抑制Na+内流，膜稳定作用，阻止高频放

11、电扩散。阻断T型Ca2+通道，抑制Ca2+进入细胞，抑制神经递质释放。高剂量抑制神经末梢对GABA摄取，增强GABA作用增加Cl-传导，产生抑制性突触后电位 1. 吸收 脂溶性药物，十二指肠吸收不规则、血浆蛋白结合率高2. 分布3. 代谢 肝中羟化酶代谢 与葡萄糖醛酸结合后尿中排泄 代谢与遗传有关 自身诱导，代谢加速，注意调整剂量 4.排泄： 口服一般剂量 一级动力学消除 大剂量 零级动力学消除5. 血药浓度 治疗窗在39.6 79.2mol /L (1020g/ml) 79.2mol /L中毒反应发生6. 不良反应 二 苯巴比妥 癫痫大发作和持续状态首选药激动突触后膜GABAA受体，增加Cl

12、-通道开放时间，膜超极化减弱或阻断谷氨酸受体的作用治疗窗 10-40 g/mL三 卡马西平（酰胺咪嗪）痛痉宁、得理多、得理益多单纯部分性发作和精神运动性发作首选药与失活状态Na通道受体结合，延缓其从失活状态下恢复的速率，阻断其功能抑制持续重复高频放电治疗窗：4 12 g/mL药物受潮时生物利用度可下降50%四、 乙琥胺 （失神发作的首选药）抑制T型Ca2 +通道治疗窗40-100 g/mL稳态时CSFC血难控的失神性发作需与丙戊酸钠合用五 丙戊酸钠 单链脂肪酸 得巴金 （广谱抗癫痫药）增强GABA能神经元的突触传递功能抑制Na +通道和L型T型Ca2+通道高浓度增加细胞膜钾电导肝毒性Mg 盐和

13、Na盐比较，效果为好。Mg2+本身有抗惊厥作用治疗窗：50 100 g/mL【小结】药物的选择根据发病类型，明确诊断单药治疗：在单药治疗不行时，选用其他药物伍用，避免使用后为结构类似药物伍用，及两种以上药物合用。根据2个药物的t1/2及CSS决定替换药物的时间，逐步替换。药物从1/2 1/3量开始，逐渐加量。至5个半衰期后达到稳态浓度如果疗效不好或有中毒表现，应该监测血药浓度调整注意药物的毒副作用，坚持服药至最后发作后 2 4年【抗癫痫新药】及【药理特点】(1)氨己烯酸 vigabatrin，VGB高度水溶性，不受食物影响，无肝酶诱导及抑制作用，与大多数抗癫痫药物间无相互作用。(2)拉莫三嗪

14、lamotrigine，LTG 利必通(3)抗痫灵 胡椒碱 本药只适用于全身性强直-阵挛发作 (4)加巴贲丁 gabapentin，GBP治疗难治性部分发作的辅助治疗第四节 中枢神经退行性病变临床用药【发病机制】： 锥体外系多巴胺能神经、胆碱能神经功能失调有关。DA 胆碱功能相对增加。 发病与细胞线粒体DNA缺失有关【发病原因】线粒体传递系统酶蛋白复合体缺陷；MPTP学说【用药分为】：1中枢拟多巴胺药 2中枢抗胆碱药 3. 单胺氧化酶抑制剂 1拟多巴胺类药物 【代表药物】左旋多巴 DA前体药物体内脱羧多巴胺发生作用主要激动黑质纹状体DA受体【药动学】：口服吸收迅速，Cmax0.52h；t1/2

15、 13h。食物中AA可竞争吸收，Cmax30%脂溶性低，不易通过血脑屏障。1%5%服药量起作用，应伍用脱羧酶抑制剂，避免外周DA不良反应，增强中枢作用，具有肝药酶诱导作用左旋氨基酸脱羧酶抑制剂【代表药物】：卡比多巴 苄丝肼 1）减少甲基多巴外周生成DA，可减少L-dopa用量 L-dopa +卡比多巴：帕金宁（倍尼麦 sinemer） L-dopa +苄丝肼：美多巴（madopar） 2） 可降低胃肠道不良反应和体位低血压等不良反应金刚烷胺抑制突触前DA合成和神经元释放DA，延缓神经细胞对DA再摄取 弱抗胆碱作用不良反应轻微，有癫痫史、心力衰竭、肾功能不全禁用 2中枢抗胆碱药 适用于轻型患者，帕金森综合证，与L-dopa有协同作用代表药物：苯海索 抑制体内胆碱能神经的活性，使纹状体DA与Ach相对平衡。1、其外周作用较弱，合用金刚烷胺是早期帕金森证首选。2、与吩噻嗪类药物合用，减少诱发帕金森征3单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶同工酶分布A 肠内 MAO-AB 中枢神经系统 MAO-B 采用MAO-B抑制剂对抗代表药物：司立吉林（优美克斯）1、抑制MAO-B 使MPTP（1-甲基-4-苯基-四氢吡啶）不能代谢为MPP+，抑制神经毒性物质O2 - 形成2、抑制内源性或外源性神经毒性物质产生，降低原发性PD的发生发展3、降低纹状体DA分解*禁与哌替啶及阿片类药物合用