糖尿病肾病和糖尿病肾脏病变干预重在早起

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1、糖尿病肾病（DN）和糖尿病肾脏病变干预（DKD）重在早起糖尿病之所以成为全球瞩目的焦点，主要是因为长期的高血糖可能导致全身多种慢性并发症 的发生。而糖尿病肾病作为糖尿病严重的微血管并发症之一，以其较高的致残率和致死率严 重危害着广大糖尿病患者的生活质量和生命健康。糖尿病肾病（DN）偏重病理诊断，糖尿病肾脏病变（DKD）偏重临床诊断在讨论糖尿病肾病的诊疗之前，我想先明确下糖尿病肾病的概念。我们注意到，在我 国一直都是采用糖尿病肾病（DN）这一概念，而在2007年美国肾脏病基金会（NKF）制 定的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南中提出了糖尿病肾脏病变（DKD）的概念，并 且在2008年第41届美国肾

2、脏病协会（ASN）年会上正式应用DKD取代了 DN。DKD和DN在概念上有什么区别？哪个说法更确切？随着糖尿病患病率的急剧增加，作为糖尿病常见的慢性微血管并发症一糖尿病肾病一 直是我们临床医生关心的热点话题。谈到糖尿病肾病的概念，DN和DKD两者概念有所不 同，谈不上哪个更确切，都有各自的道理。DN是我们一直采用的传统概念，是指糖尿病所 合并的肾脏肾小球硬化，即我们所指糖尿病肾病，偏重病理诊断。糖尿病肾病肾小球硬化病 理表现为典型的系膜区增生、基底膜增厚，甚至包括一些渗出性改变。长期以来国内外一直把病理诊断的DN简单地用作临床诊断，凡是糖尿病患者出现的 肾脏问题很多临床医生就简单归结为糖尿病肾

3、病。这种临床诊断和病理诊断的简单对等造成 了混乱，各个地区和医院在糖尿病肾病的诊断上也不一致，这在很大程度上限制了我们的交 流。具体来说，很多1型糖尿病肾病患者在5到10年病程后出现的肾脏损害很大比例是糖 尿病肾病也就是糖尿病肾小球硬化，符合DN的病理改变。即便如此，这部分患者经过病理 诊断后，仍有相当大比例的患者并不是我们所说的糖尿病肾病肾小球硬化症的病理改变。这 种临床诊断和病理诊断的不一致性在2型糖尿病肾病显得尤为突出，这种长时间的混乱限 制了我们对糖尿病肾病的交流和科研。因此在这个大背景下，美国肾脏病基金会（NKF）制定的糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南在2007年提出，建议用DKD取代

4、DN的概念，DKD相对于DN来说更偏重临 床诊断。其诊断标准为：2型糖尿病患者如果出现大量蛋白尿，即可诊断为DKD；如果出 现微量白蛋白尿，同时合并糖尿病视网膜病变的患者也可诊断为DKD ；对于I型糖尿病患 者如果没有视网膜病变，病程在十年以上，出现微量白蛋白尿也可诊断为DKD。总体来说，DN偏重病理诊断，是确诊的糖尿病肾小球硬化；DKD更偏重临床诊断， DKD只是临床上诊断为糖尿病肾脏病变，但不一定就是DN，两者不能简单地划等号。如 果有条件或有需要，经过肾穿刺活检做病理，对典型的肾小球病变，我们称为糖尿病肾小球 病变，大体上相当于DN的概念。当然也有一部分患者是非糖尿病肾病，也就是并不是肾

5、小 球硬化。还有一部分患者是不典型的肾小球硬化。这个概念提出后得到很多临床医生的认可，但是国际肾脏病联盟还没有采用DKD来取 代DN，我国仍沿用DN概念，DKD概念的出现提醒我们临床医生在临床上见到糖尿病患者 出现的肾脏问题时不应该简单认为就是糖尿病肾病（DN）。糖尿病肾病在我国呈现“三高两低”的流行病学特点糖尿病肾病在我国的流行病学特点可概括为“三高两低”。首先介绍下“三高”。第一，患 病率高。从全球范围内进行的有关2型糖尿病合并微量蛋白尿的患病率的研究调查结果来 看，目前2型糖尿病患者有50%左右合并蛋白尿，这50%的患者中微量蛋白尿的患病率大 概是40%，该研究中国有幸参与其中，结论是，

6、中国患病率和全球患病率基本相当。第二，致残致死率高。在刚才所述的研究中，50%的微量蛋白尿糖尿病患者，最终有 10%到20%会进一步发展和恶化，进展到终末期肾衰，即尿毒症，致残致死率高。第三，治疗费用高。患者一旦到了终末期肾衰，尿毒症阶段，往往需要血液透析治疗。 目前在北方地区透析的费用大约每个患者每年需要710万。而“两低”则包括“知晓率低”和“有效治疗率低”。很多患者不知道自己有糖尿病，即使知 道自己有糖尿病在很长一段时间内，由于没有规范的早期筛查和早期诊断，不知道自己已经 患上糖尿病肾病。另外，目前对于糖尿病肾病即使是早期的微量白蛋白尿期治疗手段也非常 有限。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最

7、早临床诊断依据目前，糖尿病肾病确切的发病机制还不清楚，导致该病缺乏行之有效的治疗手段，所 以，糖尿病肾病的早期防治仍是临床工作的重点。早期糖尿病肾病的诊断要点有哪些？我们现在所说的糖尿病肾病主要指糖尿病肾小球硬化（DN），目前多采用临床诊断标 准。这种临床诊断标准参照了1型糖尿病肾病病理生理的发生和发展过程。所以目前对于2 型糖尿病肾病的临床诊断标准大致可以参考以下几点：第一，病程大约在510年以上，特别是对1型糖尿病。而对于2型糖尿病，由于我们 无法确切知道患者的发病时间，只能借助临床资料推断发病时间。第二，对于病程在510年以上的患者，蛋白尿是非常重要的诊断依据。早期表现为微 量蛋白尿的升

8、高，进一步发展会出现大量蛋白尿。第三，如果患者同时合并不同程度的糖尿病视网膜病变，更有助于糖尿病肾病的诊断。第四，目前对于糖尿病肾病的诊断是“除外诊断”，要除外临床上可能造成患者肾脏损害 的其他可能继发性疾病。比如某个患者有其他的自身免疫性疾病，可能会造成肾脏的损害， 这种情况下我们就不能简单地诊断为糖尿病肾病。如果患者的临床资料没有提示有其他可能损害肾脏的疾病，我们才可以做出糖尿病肾病的临床诊断。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的最早临床诊断依据，但实际上糖尿病患者到了微量白蛋 白尿期时，也就是微量蛋白尿超过30mg/24h，有很大一部分患者已经很难完全恢复到正常。 换句话说，患者往往在诊断之初就已

9、经失去了可逆的机会。因此我们应该借助更多的其他临 床证据，寻找更早期的糖尿病肾病诊断依据。如果我们把出现微量白蛋白尿的升高作为临床糖尿病肾病的诊断依据，那在微量白蛋 白尿出现前，我们可以通过借助其他现象或证据做出更早的诊断，也就是亚临床阶段。在临 床上发现潜在的、可能会发展为糖尿病肾病的亚临床期患者，将会带给患者更大、可逆的治 疗机会。那么，哪些证据会帮助我们发现、识别亚临床期的糖尿病肾病患者呢?第一，肾小球长时间处于高滤过的糖尿病患者；第二，患者早期出现不同程度的血压 变化，特别是血压节律的变化；第三，患者出现不同程度的视网膜病变；第四，患者出现阵 发性运动性蛋白尿。以上迹象如果在同一个患者

10、身上出现，我们就该高度警惕这些患者可能 就是潜在的亚临床糖尿病肾病患者。糖尿病肾病鉴别诊断需考虑肾前性、肾后性和肾性疾病鉴别诊断从大的分类上可分成3个部分，也就是我们常说的：肾前性肾损害、肾后性 肾损害和肾性肾损害。第一大类，肾前性肾损害对于糖尿病患者更多见的是缺血性因素，患者出现不同程度 的动脉粥样硬化，也包括内脏血管硬化、肾动脉硬化。实际上这种缺血性肾病在糖尿病肾病 患者中，尤其是老年糖尿病患者中并不少见。因此对于临床中我们所见的不伴蛋白尿的、仅 有肾小球滤过率下降或者血肌酐升高的患者，我们就要考虑有可能是肾前性的缺血性肾病。第二大类，需和肾后性肾损害相鉴别。糖尿病患者会不同程度地合并神经

11、性膀胱，一 些年龄大的老年患者会合并无力性膀胱等，这些因素都会导致不同程度的尿潴留，久而久之， 会导致不同程度的梗阻性肾病。这类患者以肾小球滤过率下降为主要表现，不伴蛋白尿或者 是蛋白尿轻微升高。第三大类，需与肾实质性的肾损害相鉴别。肾实质损害的疾病除了糖尿病肾病外，还 有高血压肾病、慢性肾炎、肾病综合征，以及其他继发性肾病，如狼疮肾病、紫瘢肾等，这 些都是我们临床上需要鉴别的常见疾病。严格把握肾活检适应症，鉴别诊断非糖尿病性肾病肾活检作为目前肾脏患者常见的检查手段，安全性可以放心。对于糖尿病患者这类特 殊人群，肾活检对健康也没有太大威胁，只是相对于其他肾病患者出血的风险相对较大一些， 但是严

12、格把握适应症后安全性也没有问题。对于糖尿病肾病活检的目的是为了诊断非糖尿病 肾病，如果患者临床上已经非常符合糖尿病肾病的临床诊断标准或临床特点，并不需要做肾 穿刺来确诊。只有当临床高度怀疑这个患者的肾损害是非糖尿病肾病导致的时候才有必要借 助包括肾活检在内的其他辅助检查手段来诊断出这种非糖尿病肾病，诊断也是为了指导患者 后期的治疗。哪些情况下需要我们做进一步的鉴别诊断呢？比如：第一，患者有肾脏损害但是眼底 病变非常轻，或没有视网膜病变；第二，某些患者的血肌酐在短时间内快速升高，如常见的 急进性肾炎；第三，以血尿为主要表现的患者；第四，以大量蛋白尿为主要表现，特别是肾 病综合征的糖尿病患者，是我

13、们内分泌科医生见得最多的需要做肾穿刺的情况。如果这个患 者是肾病综合征的典型表现，治疗效果不佳，这种情况有相当大比例的患者是非糖尿病肾病。还有一些少见的情况，一些患者用了某些降压药后血肌酐在短时间内快速升高，超过 25%以上，这时要高度怀疑非糖尿病肾病，我们要提高警惕做进一步的鉴别诊断。当然并不 是所有的鉴别诊断都需要做肾穿刺，比如我们怀疑一个患者是肾前性的病变，我们可以借助 影像学的检查CT、MRI，必要的时候可以做造影来诊断。正如刚才提到的，对以血尿为主要表现，或是肾病综合征合并大量蛋白尿，治疗效果 不佳的患者，相当大比例是非糖尿病肾病，应该尽早做肾穿刺检查。糖尿病肾病一般治疗、对症治疗和

14、病因治疗糖尿病肾病缺乏有效的治疗手段，所以目前还是强调早期预防、早期诊断、早期治疗。 大体上可将糖尿病肾病治疗分为三个方面：第一，危险因素的干预。糖尿病肾病的危险因素 非常多，目前已经公认的危险因素包括糖尿病的病程、遗传因素、代谢紊乱的指标（如高血 糖、高血压、高血脂）、异常的血流动力学、不良的生活方式（如吸烟等）。在这些独立的 危险因素中有些是可逆的，有些是不可干预的，如病程、遗传因素等我们无法干预，所以对 于这些有肾病家族史的患者随着糖尿病病程的延长，我们更应该及早积极干预可以改变的因 素，比如对于血糖、血压、血脂的控制，对异常的血液流变学、高血粘度的控制等。对于这些一般的独立危险因素的早

15、期干预和控制方面，很多研究都证实了早期的血糖 控制能够在很大程度上减少糖尿病肾病的发生和发展。当然这更多地强调早期”，通过这些 积极有效的措施让糖尿病患者少得或晚得糖尿病肾病。这是一般的治疗。第二，对症治疗。对症治疗临床上更多见的是对蛋白尿和血压升高的对症治疗，此外 有些患者晚期会出现血肌酐的异常，肾小球滤过率的下降。所以我们所说的对症主要是针对 尿蛋白、血压、血肌酐升高的控制，维持肾小球滤过率。其中重中之重是对尿蛋白的控制。患者一旦出现血肌酐的升高就可能会转入肾病科或 者进行更专科的治疗。在临床内分泌科医生接触的大多数是早期伴有不同程度蛋白尿的患者， 因此我们的任务之一就是帮助患者控制蛋白尿

16、，避免蛋白尿进一步的增加。对于蛋白尿的治疗也是目前临床医生非常头疼的难题之一，有很多药物理论上对尿蛋 白有很好的防治作用，但在临床应用过程中特别是对大量蛋白尿期的作用却大打折扣，很难 找到特别有效的药物。像现在公认的RAS阻断剂，包括ACEI、ARB，理论上做了很多研 究，对蛋白尿有很好的治疗作用，但实际上尤其是对大量蛋白尿的作用并没有像临床试验中 说的那么有效。因此这些药物的应用有几个原则：早期、大量、长期应用。早期应用很难做 到，由于药物价格的问题长期应用也很难坚持，受到费用的限制且药物疗效比较温和，大量 使用也很困难，所以这三个基本原则很多患者不能坚持，限制了这些药物对糖尿病肾病的治 疗

17、效果。除了 RAS阻断剂外，我们还有其他针对糖尿病肾病病理生理变化的药物治疗，比如改 变异常的血流动力学，通过应用扩血管的药物如前列地尔和活血化瘀的中药，理论上对改变 肾脏的异常血流动力学是有益的，对蛋白尿能够达到不同程度的治疗作用，但是对于大部分 患者效果并不肯定。当然还包括其他类型的药物，比如作用于激肽的药物如胰激肽原酶，还有其他具有抗 凝作用，稳定电荷屏障的药物如舒洛地特等，理论上对蛋白尿的治疗都是有效的，但是对于 大量蛋白尿的很多患者疗效还是大打折扣的。所以最近几年，包括我们医院在内很多肾科医 生都在摸索，应用副作用较小的免疫抑制剂如雷公藤多苷、雷公藤多甙等药物，对糖尿病患 者并发蛋白

18、尿特别是大量蛋白尿的效果还是不错的，而且经过临床长时间的观察未见明显副 作用。但是这里强调小剂量应用，比治疗慢性肾炎、肾病综合征所需要的剂量相对要小。在 患者的应用过程中应该强调安全性：第一，对肝脏的损害。对于肝功能有问题的患者，我们在应用时需要慎重。第二，对性腺的损害。如果是年轻患者，药物会影响到性腺激素的水平，必须跟患者交代清楚。个别患者尤其是男性患者使用之后会出现乳房胀感，女性会出现月经紊乱等的副 作用，虽然很少见，但是对于年轻患者必须提前交代清楚。第三，骨髓抑制。突出表现为血小板减低，因此我们在使用的时候需要从小剂量开始， 逐渐加量，同时在使用过程中注意复查患者血常规。以上是对蛋白尿的

19、治疗。其次，糖尿病肾病患者常见的另一个伴随症状是血压的升高，如果说降糖治疗对于糖 尿病患者能够有效预防糖尿病肾病发生的话，那么血压治疗的作用更加重要。有很多证据都 支持对血压的严格控制不仅有助于预防糖尿病肾病的发生，还能够明显减缓糖尿病肾病的发 展。因此一旦到了糖尿病肾病期尤其是到了血压升高的阶段，对于血压控制的重要性在很大 程度上超过了对血糖的控制。在控制血压的药物选择上，我们优先选择RAS阻断剂，此外对肾性高血压单靠RAS 阻断剂的降压效果达不到对血压有效控制的要求，往往需联合使用CCB （钙离子通道阻断 剂），包括联合使用其他小剂量的利尿剂、8受体阻断剂，甚至a受体阻断剂等，要求把这 些

20、患者的血压控制在相对稳定的范围之内。一般如果尿蛋白在1g以内我们要求将血压控制 在130/80mmhg左右，如果尿蛋白超过1g，我们希望将平均血压水平进一步下降，大约维 持在125/75mmhg左右。当然在降压的过程中我们还要强调平稳降压，不能在短时间内将 血压下降得过快，否则会导致相对性的肾脏灌注不足，反而会造成肾前性的损伤。最后的对症治疗是改善肾功能，维持肾小球滤过率，或者是延缓肾小球滤过率的下降。 临床医生更多的判断依据是维持血肌酐不要过快升高，这是相对于控制尿蛋白更加棘手的一 个问题。对血肌酐的控制大致是掌握以下几个原则：首先，尽可能减少肾毒性药物的使用。对于出现血肌酐升高，肾小球滤过

21、率下降的患 者，在降糖药的选择上我们建议以胰岛素为主。当然如果是轻度的肾功能下降，还可以选择 经肾排泄较少的药物。除了降糖药的选择使用，还包括其他对症治疗药物的选择，比如非甾 体类药物的使用都应受到限制。除了限制肾毒性药物的使用外，我们还可以结合使用一些中药，这时中医中药在糖尿 病肾病的对症治疗过程中的地位是西医西药不可替代的。比如一些中成药，具有泻下作用的 大黄制剂、尿毒清，有吸附作用等的药物，甚至包括一些汤剂，对很多患者都是很好的选择。 但需要注意的是不能过度强调西医或是过分强调中医的作用，在这个阶段应该把中西医的优 势很好地结合起来，这样才能相辅相成，使肾病在长时间内维持在相对稳定的状态

22、。以上是 对症治疗的原则。第三个治疗原则是：病因治疗，也是让大家兴奋的治疗原则。实际上对任何一个疾病 都强调病因治疗，但是对于糖尿病及其并发症，包括糖尿病肾病，目前我们还不知道发病机 制，还谈不上病因治疗。我们所说的病因治疗是针对糖尿病肾病发生发展的病理生理异常改 变所采取的一些干预措施。目前比较有希望的像PKC抑制剂、糖基化终末产物抑制剂等等， 理论上对糖尿病肾病发生发展的病理生理改变都有不同程度的改善作用，但实际上这些药物 更多的是强调早期治疗，如果到了蛋白尿期理论上这些药物对糖尿病肾病的病程就不会有太 大的益处。患者教育纠正糖尿病肾病认识误区非常重要因为我们目前对于糖尿病肾病没有有效的治

23、疗手段，所以强调三早”：早期预防、早期 诊断、早期治疗。但是在其中的任何一个环节患者都存在很大的误区，所以这时候在糖尿病 肾病患者的教育方面就显得特别重要，我们医院我们科结合多年工作经验和体会做了很多工 作。采取不同途径帮助患者做正面的宣传，使患者更科学地了解糖尿病肾病，从而避免一些 误区。首先，我们通过电视媒体类似今天的访谈节目，结合电视台的科教节目宣传如何科学 地认识防治糖尿病肾病，其中涉及糖尿病肾病患者如何吃、如何运动、如何治疗、如何降糖、 如何降压、如何控制血脂，以及如何科学对待中医中药；其次，如果患者住进医院肾病科， 每星期有专门的医生和护士针对糖尿病肾病从饮食、运动，非药物治疗到药物治疗进行系统 的讲解；另外，针对门诊患者，我们医院每年举办2期以上针对糖尿病患者的教育，其中 大家非常感兴趣的就是针对糖尿病肾病如何科学防治的问题。实际上通过各种不同形式的教育，让糖尿病肾病患者一方面正确认识糖尿病肾病的发 病、早期防治的重要性，另一方面也帮助患者逐渐纠正对糖尿病肾病诊断治疗中的一些误区， 比如有的患者认为一旦出现蛋白尿就不能吃豆制品，甚至盲目地迷信偏方。（怡嘉宜 尔 ）