泰欣生治疗头颈部肿瘤临床试验方案课件

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1、同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗非鼻咽癌的中晚期头颈部鳞癌的临床研究研究背景l 头颈部肿瘤是一个头颈部肿瘤是一个破坏性极强破坏性极强的疾病的疾病l 世界范围，每天有世界范围，每天有644，000例例新增病例，三分之二在新增病例，三分之二在发展中国家发展中国家l 中国是头颈部肿瘤的高发国家，占全身肿瘤的中国是头颈部肿瘤的高发国家，占全身肿瘤的10%l 同步放化疗是标准方案，同步放化疗是标准方案，分子靶向药物分子靶向药物是希望是希望 通过与通过与EGFR胞外区域胞外区域3A表位结合，通过竞争性抑制表位结合，通过竞争性抑制配体与配体与EGFR的结合，使受体失去活性：的结合，使受体失去活性：IgG1型单克

2、隆抗体，分子量为型单克隆抗体，分子量为150KD人源化程度达人源化程度达95，大大降低，大大降低HAMA（人抗鼠抗体）反应几率。（人抗鼠抗体）反应几率。相对中等亲合力水平（相对中等亲合力水平（Kd=10-9），），高选择性抑制肿瘤细胞。高选择性抑制肿瘤细胞。药代动力学优异，药代动力学优异，200mg半衰期更长半衰期更长，AUC更大。更大。尼妥珠单抗研究目的l 主要目的主要目的l 3个月后肿瘤局部与区域控制率个月后肿瘤局部与区域控制率l 尼妥珠单抗联合放化疗的安全性尼妥珠单抗联合放化疗的安全性l 次要目的次要目的l 1、3、5年无瘤生存率、肿瘤控制率及远处转移发生率年无瘤生存率、肿瘤控制率及远处

3、转移发生率l 疾病无进展生存期、无疾病生存时间疾病无进展生存期、无疾病生存时间l 总生存时间总生存时间总体设计尼妥珠尼妥珠 单抗单抗CT RT （n=40）.CTRT（n=40）1:1随机随机初治的初治的III、IV期期的下咽癌、口咽的下咽癌、口咽癌和喉癌癌和喉癌 （n=80）入选标准(11条)l 自愿参加并书面签署知情同意书自愿参加并书面签署知情同意书l 年龄年龄1870岁，性别不限岁，性别不限l 组织学确诊为鳞癌组织学确诊为鳞癌l 分期为分期为III、IV期的下咽癌、口咽癌和喉癌期的下咽癌、口咽癌和喉癌l 原发肿瘤可测量原发肿瘤可测量l 卡氏评分卡氏评分70入选标准l 生存预期生存预期6

4、6个月个月l 生育期女性应保证在进入研究期间避孕生育期女性应保证在进入研究期间避孕l 血常规：血常规：HGBHGB100 g/L100 g/L，WBC4WBC410109 9/L/L，PLTPLT10010010109 9/L/Ll 肝功能：肝功能：ALTALT、ASTAST1.51.5ULN,ULN,总胆红素总胆红素 1.51.5ULNULNl 肾功能：血清肌酐肾功能：血清肌酐1.51.5ULNULN排除标准（1414条）l 有远处转移的证据有远处转移的证据l 肿瘤原发灶或淋巴结已行手术治疗（活检除外）肿瘤原发灶或淋巴结已行手术治疗（活检除外）l 原发灶或淋巴结曾行放疗者原发灶或淋巴结曾行放

5、疗者l 曾接受表皮生长因子靶向治疗者曾接受表皮生长因子靶向治疗者l 原发灶曾接受过化疗或免疫治疗原发灶曾接受过化疗或免疫治疗l 曾患其它恶性肿瘤（除了非黑色素性皮肤癌或子宫颈曾患其它恶性肿瘤（除了非黑色素性皮肤癌或子宫颈 原位癌）原位癌）l 近近1 1月内接受过其它药物试验的受试者月内接受过其它药物试验的受试者排除标准l 级的外周神经病变级的外周神经病变l孕妇或哺乳妇女及治疗观察期内拒绝避孕的女性孕妇或哺乳妇女及治疗观察期内拒绝避孕的女性l有严重的过敏史或特异体质者有严重的过敏史或特异体质者l严重肺部或心脏疾病病史者严重肺部或心脏疾病病史者l拒绝或不能签署参与试验的知情同意书拒绝或不能签署参与

6、试验的知情同意书l滥用药物或酒精成瘾者滥用药物或酒精成瘾者l有人格或精神疾患，无民事行为能力或限制民事行为能力者有人格或精神疾患，无民事行为能力或限制民事行为能力者剔除标准（5 5条）l试验期未按规定用药及未能完成计划的患者（尼妥珠单抗少试验期未按规定用药及未能完成计划的患者（尼妥珠单抗少于于7 7周周；化疗少于；化疗少于2 2周期周期；IMRTIMRT放疗剂量低于试验方案中总剂量放疗剂量低于试验方案中总剂量的的95%95%，放疗中断时间长于，放疗中断时间长于1010天）天）l因副作用未按规定完成试验者不进行疗效分析（纳入副作用因副作用未按规定完成试验者不进行疗效分析（纳入副作用统计）统计）l

7、试验期间合用了抗癌中药、其他分子靶向药物或接受其他影试验期间合用了抗癌中药、其他分子靶向药物或接受其他影响疗效和毒性评价治疗者响疗效和毒性评价治疗者l试验期间对于疗效观察部位同时合并其他治疗者（如热疗、试验期间对于疗效观察部位同时合并其他治疗者（如热疗、放疗增敏剂等）放疗增敏剂等）l其他有关违反试验方案的患者其他有关违反试验方案的患者退出标准（3 3条）l研究过程中，若受试者出现不可耐受的毒副反应，经研究过程中，若受试者出现不可耐受的毒副反应，经PIPI批准批准可停止研究，退出观察（纳入不良反应发生率的统计中）可停止研究，退出观察（纳入不良反应发生率的统计中）l研究过程中，若半数以上的受试者出

8、现不可耐受的毒副反应，研究过程中，若半数以上的受试者出现不可耐受的毒副反应，或连续出现严重不良事件，或连续出现严重不良事件，PIPI可提出终止研究可提出终止研究l受试者不愿意继续进行临床试验受试者不愿意继续进行临床试验治疗方法l 调强适形放射治疗（调强适形放射治疗（IMRT）l 原发病灶原发病灶:l GTV:70-76Gy，2.0-2.3Gy/次，次，1次次/天，天，5天天/周，共周，共67 周周l 颈部：颈部：l 淋巴结阳性：淋巴结阳性：GTVn 60-70Gy，1次次/天，天，5天天/周，共周，共67 周周l 淋巴结阴性：淋巴结阴性：CTVn 50-55Gy，1次次/天，天，5天天/周，共

9、周，共67 周周放疗调整l 据据CTCAEv3.0CTCAEv3.0进行不良反应评价和分级进行不良反应评价和分级l 血液学毒性血液学毒性 放疗进行放疗进行 ANC1.0X10ANC1.0X109 9/L(/L(或或WBC 2X10WBC 2X109 9/L/L，ANCANC不可得时不可得时)PLT 50X10 PLT 50X109 9/L/Ll 非血液学毒性非血液学毒性 不良反应处理不良反应处理 如食欲下降，粘膜炎，皮肤反应等如食欲下降，粘膜炎，皮肤反应等 研究者可根据各中心的临床实践进行处理研究者可根据各中心的临床实践进行处理 中断放疗中断放疗 4 4级不良反应或表现为严重放疗不良反应时（由

10、临床医生判断）级不良反应或表现为严重放疗不良反应时（由临床医生判断）治疗方法l 化疗化疗l 顺铂（顺铂（DDPDDP）100mg/m100mg/m2 2，2121天为一周期，连用天为一周期，连用2-32-3周期周期l 顺铂将在放疗的第顺铂将在放疗的第2 2天，第天，第2323天，第天，第4444天，天，以静脉内给药以静脉内给药l 尼妥珠单抗尼妥珠单抗l 尼妥珠单抗尼妥珠单抗200mg200mg加入到加入到250ml250ml生理盐水中稀释生理盐水中稀释l 于放疗前一周开始使用，静脉滴注至少于放疗前一周开始使用，静脉滴注至少1 1小时，每周一次，小时，每周一次，共共7-87-8周为一疗程周为一疗

11、程给药方式l 只有在中性粒细胞只有在中性粒细胞2 2109/L(109/L(或白细胞或白细胞4 4109/L,ANC109/L,ANC不可得时不可得时)并且血小板并且血小板(Plt)(Plt)100100109/L109/L（没有发热并且临床上适合的受试者（没有发热并且临床上适合的受试者可以调整为中性粒细胞可以调整为中性粒细胞1.5-1.91.5-1.9109/L109/L）时，）时，足量化疗才能进行足量化疗才能进行l 化疗的时间可在方案所规定的基础上提前或推迟化疗的时间可在方案所规定的基础上提前或推迟一天（但第一周期的同期化放疗，化疗的时间不一天（但第一周期的同期化放疗，化疗的时间不得早于放

12、疗开始的时间）得早于放疗开始的时间）l 同期化疗的周期取决于放射治疗实际时间的长短同期化疗的周期取决于放射治疗实际时间的长短。如果放射治疗的时间延长至。如果放射治疗的时间延长至6 6周，则可以给予周，则可以给予第三个周期的同期化疗。每个患者最多给予三个第三个周期的同期化疗。每个患者最多给予三个周期的同期化疗。一旦放疗结束，即结束顺铂单周期的同期化疗。一旦放疗结束，即结束顺铂单药化疗药化疗剂量调整l 同期化疗时的血液学毒性的剂量调整：同期化疗时的血液学毒性的剂量调整：顺铂的剂量水平：顺铂的剂量水平：-2/(D-2/(D60%mg/m2)60%mg/m2)-1/(D -1/(D80%mg/m2)8

13、0%mg/m2)初始剂量初始剂量/(D/(Dmg/m2)mg/m2)剂量调整参考的最低数值如下：剂量调整参考的最低数值如下：级别级别中性粒中性粒白细胞白细胞血小板血小板剂量调整剂量调整11.53.0和和75足量足量21-1.52.0-3.0和和/或或50-75-1剂量水平剂量水平312.0和和/或或60足量足量51-59-1水平或者用卡铂代替水平或者用卡铂代替41-50-2水平或者用卡铂代替水平或者用卡铂代替40停止治疗停止治疗神经毒性：药物药物分级分级剂量调整剂量调整顺铂顺铂3用卡铂替代顺铂用卡铂替代顺铂耳毒性：受试者需要进行听力测定来证明具有明显的耳毒性，当证明有明显的听力丧失时，应用卡铂

14、替代顺铂。残留病灶l 对于已按对于已按“方案方案”全部完成治疗计划者，若原发全部完成治疗计划者，若原发灶或颈部仍有残留病灶，研究者根据具体情况可灶或颈部仍有残留病灶，研究者根据具体情况可采用密切观察、放疗追量、手术、化疗或其他处采用密切观察、放疗追量、手术、化疗或其他处理方式。理方式。合并治疗l 当试验药物引起不良事件需进行治疗时，可给予当试验药物引起不良事件需进行治疗时，可给予对症处理的药物；对症处理的药物；l 当放化疗药物引起白细胞减少等毒副反应时，可当放化疗药物引起白细胞减少等毒副反应时，可给予相关药物对症处理；给予相关药物对症处理；l 当病人因放化疗而引起呕吐时，可给予止呕剂；当病人因

15、放化疗而引起呕吐时，可给予止呕剂；为预防恶心呕吐也可提前给予止呕剂。为预防恶心呕吐也可提前给予止呕剂。l 当病人因其它原因出现症状时，可用对症治疗药当病人因其它原因出现症状时，可用对症治疗药物。物。0研究流程图治治 疗疗 研研 究究 期期随随 访访 期期1234567 8周周安全性及安全性及疗效评价疗效评价 3月后月后5年第第6、12、24、36、48、60月月化疗化疗 放疗放疗 研究用药研究用药 筛选期筛选期治疗中治疗中治疗后治疗后3 3个月个月随访随访5 5年年治疗前治疗前7 7天天第第1-81-8周周每每6 6个月个月1 1次，次，1 1年后每年一次年后每年一次至第至第5 5年年知情同意

16、书知情同意书 入选标准入选标准 排除标准排除标准 一般病史资料一般病史资料 全身体检全身体检 影像学检查影像学检查（胸片、腹部（胸片、腹部B B超、腹部超、腹部CTCT、骨骨ECTECT，头颈部，头颈部MRIMRI（第（第2 2次随次随访及以后可用访及以后可用CTCT）脉搏、呼吸、心率、血压脉搏、呼吸、心率、血压 静脉用药局部反应观察静脉用药局部反应观察 血尿常规血尿常规 肝、肾功能肝、肾功能 疗效评估疗效评估 不良事件及严重不良事件记不良事件及严重不良事件记录录随时记录并根据规定予以报告随时记录并根据规定予以报告合并用药治疗合并用药治疗 研究中止记录研究中止记录随时记录并根据规定予以报告随时

17、记录并根据规定予以报告研究结束记录研究结束记录 有效性评价l 评价标准：评价标准：RECISTRECIST实体瘤标准实体瘤标准l 评价内容：评价内容：l 主要指标：主要指标：治疗结束后治疗结束后3 3月的局部控制情况月的局部控制情况l 次要指标：次要指标：1 1、3 3、5 5年无瘤生存率、肿瘤控制率及远处转年无瘤生存率、肿瘤控制率及远处转移发生率移发生率 疾病无进展生存期、无疾病生存时间疾病无进展生存期、无疾病生存时间 总生存时间总生存时间安全性评价l 评价标准：按评价标准：按CTCEA V3.0CTCEA V3.0评价标准评价标准l 评价内容：评价内容：l 放疗、顺铂和尼妥珠单抗的剂量；放疗、顺铂和尼妥珠单抗的剂量；l 放疗、顺铂或妥珠单抗相关毒性导致的治疗中断；放疗、顺铂或妥珠单抗相关毒性导致的治疗中断；l 死亡；死亡；l 包括急性和晚期不良反应在内的所有不良反应和严重包括急性和晚期不良反应在内的所有不良反应和严重不良反应不良反应谢谢 谢谢 !