OATP转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响

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1、OATP 转运中的遗传变异对药物处置和反应的影响总结：在过去十年中对药物代谢酶的遗传变异和转运蛋白如何促进药物反应观察到的变 化的理解有着显著的进步。药物转运中，有机阴离子转运多肽（OATP）类转运体已被证明 对各种临床上重要的药物，特别是在器官如肠和肝脏中的细胞摄取处置特别重要；我们现在 知道OATP活性改变可形成疗效的减少和药物相关毒性的风险增加OATP1B1和OATP1B3 被广泛认为是从门脉血管调节药物的肝细胞摄取从而调节全身暴露和肝基板药物提取的家 族的肝脏特异性成员。另一方面， OATP2B1 及 OATP1A2 表达在肠肠细胞的顶膜，虽然影 响其药物底物的吸收。因此，这些OATP

2、转运蛋白的遗传变异对药物的吸收，分布和排泄， 以及在药物疗效和毒性方面的药效学反应有临床相关功能的后果。本文提出现有的关于 OATP1B1，OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2遗传变异在药物反应，疗效和最佳治疗期方 面相关的证据。介绍药品不良反应（ADR），定义为使用处方药相关的消极和不良后果，并认为影响2-6% 的住院患者1,2。药物不良反应的主要原因与患者间的药物反应差异有关，导致不可预知的 药物处置和药理作用，从而阻碍了最佳药物治疗的交付和给药方案3,4。对药物反应的个体 差异可能来自多种因素，包括环境，遗传，合并症，以及药物处置（吸收，分布，代谢和排 泄）的决定因素。个性化医

3、疗和药物基因组学代表了设法了解个体差异的分子因素对药物反应，并在选择 适当的药物治疗和剂量下利用个人的基因构成与临床变量相结合的重要领域。在认识到药物 遗传学的重要性，美国食品药品管理局已经成立超过100 种药物的遗传信息药物标签6。在过去的十年中，多个单核苷酸多态性（SNP）已确定在细胞色素P450同功酶（细胞 色素有）显示，预测药物处置和临床反应 7。虽然大部分焦点都在 CYP 酶，越来越多的在 各种组织细胞膜表达的药物转运蛋白确定了各种外源性化学物质的处置和排泄8。转运蛋白可分为两大类，将底物泵出细胞的外排转运蛋白，同时吸收转运蛋白利于底物 流入细胞（图 1）。有几个摄取转运蛋白的家族负

4、责一个大范围的药物从血液穿过质膜的细 胞摄取9。特别是，有机阴离子转运多肽家族，表达于器官如肠，肝和肾具有药物吸收，消 除和组织分布的程度重要的临床意义9。有新的证据与OATP转运功能和药物疗效和安全性 的变化有关系10。此外，在SLCO基因编码的OATP功能性遗传变异可能有助于药物处置 和反应的变异11。因此，更好地了解单核苷酸多态性在OATP的影响将是提供最佳的药物 治疗必不可少的。目前综述 OATP的SNP，具体是 OATP1B1, OATP1B3，OATP2B1和0ATP1A2，对配置和其药物底物的反应的效果。OATP目前，人类OATP家族由11名成员组成和编码这些转运蛋白的基因被列为

5、SLC012。OATP1B1， OATP1B3 和 OATP2B1 表达在肝细胞基底膜，并负责协助来自门静脉循环的底 物的肝细胞摄取。而OATP1B1和OATP1B3是在肝脏中完全表达，OATP2B1似乎表达更普 遍，包括肠细胞的刷状缘膜，有利于它的底物的吸收15。反之，虽然O ATP1A2是第一个在 肝中被识别的OATP，它的表达主要是在血脑屏障的水平，并在较小程度肠上。16OATP表明广泛的底物特异性用于输送各种内源性物质，包括胆汁酸，激素结合物，以 及胆红素，和药物基质，如利福平，他汀类药物，非索非那定和甲氨蝶呤1718。OATP1B1在正弦膜表达的肝特异性OATP1B1负责他汀类药物的

6、肝摄取，某些抗糖尿病药，以及 许多化学治疗剂1719。底物的详细列表可以在表1 中找到。值得注意的， OATP1B1 一直是 最广泛的研究的OATP,可能与已知的SLCO1B1基因相关的功能多态性。果然，相当多的 关注已经给了导致功能性后果如改变表达，定位和功能活动划分的SNP或单倍型。OATP1B1的遗传变异：体外数据：在2001年，我们的小组是第一个确定和功能性显示SLCO1B1多态性20。应该指出在2001年，这个转运蛋白被称为OATP-C,以及OATP2或SLC21A6。随后，转运领域采用一个标准化的命名系统，从那时起，这个转运被命名为 OATP1B1。我们识别了欧洲裔美国人和非裔美国

7、人的一共14个编码区的非同义SNP位点， 此外现在被广泛引用的这三个非保守多态性包括c.388A G，c.455G A,c.721G A变异。我 们基于单倍型分析创建了变体 SLCO1B1 等位基因的列表。 17 个等位基因被定义和指定为 SLCO1B1* 1 (a,b,c)到SLCO1B1*14,其中SLCO1B1*1a表示野生型等位基因。在体外定 义的变体的功能分析表明，几种变体赋予所用底物雌二醇-17B -葡糖苷酸，雌酮-3 -硫酸酯， 和利福平摄取的减少，表明这些变体的一个子集可以解释在药物处置的个体差异。有趣的是， 与改变的运输功能有关的许多变种产生第五胞外环内或跨膜结构域改变的氨基

8、酸。此外，我 们发现，一些变异影响 OATP1B1(*2， *3， *5， *9*6)的细胞膜表面表达。与膜表达降低 一致， c.521C T 单核苷酸多态性影响最大传输速度，而不是转运动力学的底物的亲和力 2021。最近，Michalski等人分析了 81人肝样品和定义SLCO1B1* 18作为基因的天然存在 的突变 22。然而，这种变异的功能结果需要进一步评估。降胆固醇类的他汀类药物通过在肝的靶向 HMG-CoA 还原酶发挥其药理作用，因此， 转运蛋白介导的对他汀类药物肝摄取的遗传变异的效果已被广泛地研究。与 SLCO1B1*1a 中的蛋白质相比，SLC01Bl*lc, * 2, * 3,

9、 *5, * 6, *9, *12和*13等位基因都出现OATP1B1 介导的对瑞舒伐他汀的摄取减少23。那些确定的变体，c.512TCSNP也与阿托伐他汀21, 西伐他汀21,普伐他汀21,以及抗高血脂药物依泽替米贝24的活性代谢物的降低的转运活 性相关。超出降脂药物，这种变异也影响许多其它底物，包括伊立替康SN-3825的代谢物， 利福平26,和阿曲生坦27 的运输。体外另一种常用的研究变种是c.388AG (SLC01B1*1b)的单核苷酸多态性，但其对 OATP1B1 转运的体外影响似乎是有争议的。而一些研究发现活性下降 20,24,26,其他人发 现活动增加或运输活动没有改变,这取决

10、于在转运实验中所用的底物和表达系统28,29。更 为重要的一个事实是c.521T C和c.388A G SNP可以是连锁不平衡，并导致4功能不同的 单倍型。单倍型分类如下：c.388A/c.521T组合被指定为*1a： c.388G/c.521T组合被指定为*1b; c.388A/c.521C组合被指定为* 5;和c.388G/c.521C组合被指定为*15 28。有趣的是,SLC01B1* 15突变体对雌二醇-17B-D-葡萄糖醛酸苷在体外的转运活性与SLCO1B1*1a相比减少了超 过70% 29。同样，普伐他汀，阿托伐他汀，西伐他汀，瑞舒伐他汀，和SN-38的摄取被认 为通过*15单倍型

11、降低212325。另外，设在SLCO1B1的启动子区域的SNP,被认为与c.521T C和c.388A G处于连锁不平衡30。虽然这个SNP在启动子中发现，观察日本人口的肝脏 样本中无表达差异31。与c.512T C和c.388A G变异体结合的含g.-11187GA启动子变异 的单体型被指定为SLCO1B1*17oSLCO1B1 SNP和单倍型的特征分别总结于表2和表3中。OATP1B1 的遗传变异：体内数据：给出的证据支持 OATP1B1 对体外野生型底物的肝 摄取的作用，若干组研究SLCO1B1的遗传变异对底物的药代动力学和反应在人体内的影响。 也许最广泛研究的一类与OATP1B1相关的

12、药物是他汀类药物。显著个体差异存在于血浆浓 度普伐他汀尽管代谢其程度是小的 32。鉴于普伐他汀是公认的 OATP1B1 的体外底物 33， OATP1B1 功能丧失被预测导致在肝细胞中有限的普伐他汀，从而导致血浆中更高的积累。 Nishizato 等人首先描述 SLCO1B1 基因型与普伐他汀药代动力学的关系 34。 携带 SLCO1B1*15等位基因的个体与SLCO1B1*1a的个体相比有显著降低的清除率。因此，与 SLCO1B1*1a 携带者相比， SLCO1B1*15/*15 个体的普伐他汀的血药浓度曲线下的面积 (AUC)进增加了近两倍。这些发现在41名健康受试者被复制，据此，与SLC

13、O1B1*1a的 个体比较，含c.512T C杂合子的个体AUC高出106% 30。此外，SLCO1B1*15和*17杂 合子携带者导致增幅最高的AUC,分别为1.9和2.3倍30o在后来的研究中，Igel等人确认 c.512T C对普伐他汀药代动力学的作用也可以在稳定状态下多次给药看到35。总的来说， 这些人体数据无疑支持SLCO1B1 c.512TC单核苷酸多态性改变普伐他汀性质的作用。研究 结果显示，在SLC01B1 c.521TC单核苷酸多态性的存在下，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀有相 同的趋势，其中的AUC分别显著上升2.4和1.7倍3637。但是，亲脂性的辛伐他汀内酯的 AUC没有观察到

14、显著差异，但酸的形式高了 3.2 倍,这表明他汀类的亲水性决定SLCO1B1* 5对他汀类药物的肝摄取的程度38。虽然SLCO1B1*5基因型对他汀类性质的影响符合分析 c.388A G（*1b）SNP对普伐他汀的OATP1B1介导的转运的影响发生冲突的体外研究结果。 携带SLCO1B1*1b的个体与野生型*1a携带者相比有较低的血浆浓度，提示普伐他汀进入肝 脏增强 3940。这是相对于体外基因型的除了施加普伐他汀相反的药代动力学的影响所观察 到的活性比SLCO1B1*5降低。反之，罗苏伐他汀的SLCO1B1*1b的基因型对药代动力学 的相反作用没有被观察到，这表明其作用可能是底物依赖性 41

15、。有趣的是，患有家族性高 胆固醇血症有SLCO1B1 G.-11187G A变异等位基因的两个孩子的普伐他汀AUC比野生型 等位基因的儿童患者低70%42。两者合计，SLCO1B1基因型无疑会影响他汀类药物的配置, 其中降低的肝细胞摄取导致等离子体曝光增强，反之亦然（图 2）。更重要的是，这可能伴 随着降脂功效的降低由于抑制HMG-辅酶A还原酶需要足够的肝浓度。正因为如此， SLCO1B1 基因变异的临床意义已经他汀类药物治疗的情况下被最广泛的 研究（表 4）。肝脏胆固醇的合成在健康志愿者体内进行评估，通过血浆胆固醇和7-烯胆烷 醇浓度的测量来管理多重给药40毫克的普伐他汀43。的确，AUC和

16、最大浓度（Cmax）在 变体载流子（SLCO1B1* 15及*17）中与对照组相比高了 2.3倍，相应降低脂质效果降低。 同样，SLCO1B1*1b和*5基因型均与普伐他汀的抑制的HMG-CoA还原酶的能力有关44。 相反，在对8名健康志愿者进行的一项前瞻性研究中发现，遵照3周内每天40mg普伐他汀， 尽管有相当高的血浆暴露，但是SLCO1B1*5，*15或*17与降脂反应没有关联35。在日本 患者群体的一小部分，相对于规定的辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀的野生型携带者， SLCO1B1*5 基因型导致降低降脂功效 45。然而， SLCO1B1 基因型与他汀类药物疗效关系 的临床意义仍然在一个

17、大的患者人群中得到更好的表征。虽然他汀类药物一般耐受性良好，他汀类药物可能会导致意想不到的肌肉毒性，从轻度 肌痛到威胁生命的横纹肌溶解症。它被认为是高剂量的他汀类药物和他汀的血浆暴露可能是 他汀类药物相关的肌肉毒性风险的一个显著促进因素 46。如前面所指出的，现有的证据表 明，由于减少了肝细胞的摄取，尤其是SLCO1B1*5等位基因，几乎所有的他汀类药物的血 浆暴露在携带执行功能丧失的 SLCO1B1 基因多态性个体增加。因此，这将是合理的 SLCO1B1*5的SNP增加了携带该等位基因的患者发生他汀类药物肌病的风险。的确，最有 说服力的数据日期来自最近的野生基因组关联研究（GWAS），85例

18、肌病与90个80毫克高 剂量辛伐他汀处方匹配的对照组比较，该鉴定SLC01B1的变体与SLC01B1* 5等位基因完 全连锁不平衡是辛伐他汀引起的肌病风险中的一个最重要的预测。在这项研究中，由于 SLCO1B1*5不是添加剂，肌病风险比值比发现4.5为杂合子携带者和16.9为纯合子携带者 47。这些结果是在心脏保护研究中的规定 40 毫克辛伐他汀的 10000 个病人重复，展示了 SLCO1B1*5等位基因的每个副本的肌病比值比为2.6。SLCO1B1基因型与辛伐他汀的降脂 作用的关联虽然不大，但也被证实。由 40 毫克辛伐他汀降低的低密度脂蛋白胆固醇减少 1.25%，为每SLCO1B1*5等

19、位基因副本拥有。作者认为，在毒性和反应这些趋势可能会转 化为其他他汀类药物，因为在SLCO1B1*5等位基因存在下肌病的风险是一类的效果而且观 察到其他他汀类药物的高曝光。事实上，在一项研究中，其中500 受试者被随机分配到阿托 伐他汀，辛伐他汀或普伐他汀，研究他汀类药物的疗效和毒性，表现出预测药品不良反应的 SLCO1B1*5的SNP表现为他汀类药物，肌痛或肌酸激酶升高到基线以上3倍48。此外， SLCO1B1*5等位基因最近被发现易患他汀类药物不耐受，在一个人口众多的4196个2型糖 尿病患者中定义为调整剂量或他汀类药物转换，因此，这些人会预测到降低降脂作用的风险 49。相比之下，在随后的

20、GWAS研究中，辛伐他汀的SLCO1B1* 5与肌病的关系被复制但 不是阿托伐他汀50。然而，这些数据提供足够的证据表明，在SLCO1B 1的SNP位点改变 药代动力学，药效学，并有助于他汀类药物引起的不良反应。两者合计，有证据表明，高剂 量的他汀类药物应谨慎使用，如果不能避免具备SLCO1B1*5SNP的患者。因此，OATP1B1 多态性的基因分型可形成为了获得最优的降低胆固醇的效果，同时减少他汀类药物引起的肌 病的危险定制的他汀类药物剂量的基础。除了他汀类药物,SLCO1B1多态性也显示影响许多临床上重要药物的药代动力学51（表 4）。降胆固醇药物依泽替米贝，通过与他汀类药物不同的机制降低

21、固醇，被证明是OATP1B1 和OATP2B1的底物;SLCO1B1*1b和* 5的变体存在下依泽替米贝摄取进入细胞减少24。对 携带SLCO1B1*1b,*5和*15变异的35名健康志愿者给予20毫克依泽替米贝，在体内，基因剂量减少，依泽替米贝的AUC观察到SLCO1B1*1b的个体和依泽替米贝粪便排泄量降 低24。因此，OATP1B1可能是在依泽替米贝的药代动力学个体差异的来源，但该研究中没 有发现降脂反应关系。类似地， SLCO1B1* 5基因型与瑞格列奈3倍增加有关，暴露在56名健康志愿者的抗 糖尿病药物52。这些结果复制在随后的健康志愿者研究中，其中SLCO1B1*5基因型导致增 加

22、瑞格列奈的AUC而SLCO1B1*1b的基因型符合AUC减少30%，分别由于减少及增加药 物的肝摄取5354。与这些药代动力学差异一致，对瑞格列奈的血糖反应往往在有SLCO1B1*5 的基因型的个体中更高，在有SLC01Bl*lb的基因型的个体减少55。SLC01B1基因型对瑞 格列奈药代动力学和对糖尿病患者的治疗反应的影响还有待研究。另一方面， OATP1B1 对 那格列奈的影响会出现发生冲突。在中国人口中 SLCO1B1*5 是与格列奈的 AUC 增长相关， 相同的趋势不能在大量白种人群中重复5556。因此， OATP1B1 可能不会显著促进肝摄取和 那格列奈的全身暴露可变性。噻唑烷二酮抗

23、糖尿病罗格列酮已被确定为在体外可能是 OATO1B1抑制剂，但是，SLCO1B1* 5基因型对药代动力学没有影响57。在最近的研究434个诊断患有急性淋巴细胞白血病的孩子的GWAS，氨甲喋吟的清除 率被发现在 SLCO1B1* 5 基因型患者显著降低58 。此外， SLCO1B1 的等位基因赋予较低的 血浆暴露与胃肠道毒性的风险升高有关联，表明较高的肝曝光可能会使氨甲喋吟有更大的胃 肠道曝光。暴露在抗生素利福平与OATP1B1基因型有关，以及最近的SLCO1B1*15单倍型 被确定为促进在 273 例中国人群的利福平引起的肝毒性发生 59。此外，免疫抑制剂麦考酚 酸等离子曝光最近被发现在SLC

24、O1B1*5的变体携带者会更高，虽然对携带SLCO1B3基因 变异的影响更为明显6061。随后，一份报告显示 SLCO1B1*5 基因型和 218 例肾移植患者麦 考酚酸的反应之间的联系，表明受损OATP1B1活动导致霉酚酸相关的不良反应包括胃肠道 紊乱，血液毒性和感染的发病率较低62。作者认为， SLCO1B1*5 基因型可为霉酚酸诱导毒 性提供保护作用。另外，非索非那定，他克莫司，伊立替康，洛匹那韦，奥美沙坦，托拉塞米，并依那普 利的药代动力学全部都与SLCO1B1基因型有关63-68。SLC01B1* 5等位基因对这些底物的 作用似乎与肝摄取受损带来等离子体暴露增强是一致的，而 SLCO

25、1B1*1b 的等位基因导致 相反的趋势（图 2）。综上所述，在 OATP1B1 转运的遗传变异似乎是来解释在药物处置和响 应的个体差异的一个主要因素。SLCO1B1具体的基因分型变种，尤其SLCO1B1*5和*15， 对预测治疗效果和其对患者个体底物的安全性证明是有用的。OATP1B3相比于OATP1B1遗传变异的功能性后果的数据的野生阵列，遗传变异的OATP家族的 其他成员的数据是有限的。尽管如此，OATP1B3是第二肝特异性OATP家族成员，共享80% 的氨基酸序列而且这并不奇怪，共享相似和重叠的底物特异性（表1）。OATP1B3的遗传变异：体外数据：一些遗传变异已描述SLCO1B3基因

26、编码OATP1B3 （表2）。在2001年，Iida等人所确定的非同义变异SLCO1B3 c.334T G以及SLCO1B3的 非编码区的变体 69。然而，这些变体的功能性后果在研究中没有描述。随后， Letschert 等 人确定了这个基因额外的变体，除了表征这些多态性的结果依据功能活动，表达和定位方面70。在高加索人群中发现的变异体SLCO1B3 c.334T G, c.699G A和c.1563G T频率分别 为74%, 71 %和1.9%。这些变体的结果在HEK293和MDCKII细胞进行了评估，在SLCO1B3 c.334T G和c.699G A没有导致蛋白质表达或对6个不同的底物转

27、运活性的改变：磺溴钛 钠，雌二醇-17B-葡糖苷酸，牛磺胆酸盐，胆囊收缩素-8,脱氢表雄酮-3 -硫酸酯，和雌酮 -3 - 硫酸酯。这两个缺少功能差异的变体与野生型相比证实在随后的非洲爪蟾卵母细胞的研 究中使用的化学治疗剂紫杉醇作为底物71。有趣的是，在最近的一项研究HeLa细胞中转运， 这些变种中，只有c.699G A导致胆囊收缩素-8和瑞舒伐他汀的摄取减少70。此外，该变 种c.332T G和c.699G A导致两个最近报道的OATP1B3的底物，睾丸激素和霉酚酸的摄 取减少 60,72,73。在上述多态性的功能后果的差异可能部分地通过使用用于传输数据不同的 表达系统和底物的说明。最近，在

28、来自不同种族背景的人口主体，在SLCO1B3编码区6个非同义多态性进行了 鉴定和表征功能活性和表达： c.334T G， c.699G A， c.439A G， C.767 G C， c.1559A C 和c.1679T C,其中后四项新变种以前没有报道74。这些变体的功能分析表明与野生型相 比胆囊收缩素-8转运对c.699G A，c.1559A C和c.1679TQ变体显著减弱。单倍型c.332T G和c.699G A导致胆囊收缩素-8转运比c.699G一个单独的分析下降更明显。另外，变体 c.1559A C和c.1679T C与野生型相比与总的和细胞表面的表达的降低相关联，负责运输 功能的

29、受损程度。这些变种转运动力学的Vmax降低而Km保持不变的发现证实了这一点。OATP1B3的遗传变异：体内数据：SLCO1B3基因多态性的药代动力学和对各种底物药 物的反应的相关性进行了评估（表5）。SLCO1B3的SNP位点c.334T G和c.699G A对6 个民族癌症患者的紫杉醇的药代动力学的影响被发现有与紫杉醇清除率或暴露无关 75。另 一种化疗药物多西紫杉醇，也被确定为OATP1B3的底物。类似于紫杉醇，没有多西紫杉醇 的药代动力学变化与迄今在编码区发现的OATP1B3基因多态性有关7677。这些负面的研究 结果可能通过其他具有重叠的底物特异性转运蛋白的补偿得到部分解释。有趣的是，

30、携带新 型内含子SNP的患者相对于野生型的患者有显著更高的多西紫杉醇AUC （1.6倍），而该清 除率被衰减了相同的程度 78。重要的是，携带这种变异的患者在多西他赛引起的白细胞和 中性粒细胞减少的形式的不良事件的风险较高。此外，一份报告表明健康志愿者杂合的 IVS12-5657A G内含子SNP与野生型等位基因携带者相比替米沙坦的AUC增加79。遵循 SLCO1B3广泛的测序没有发现与奥美沙坦的药代动力学和OATP1B3遗传变异的显着差异单核苷酸多态性c.334T G和c.699G A被发现与霉酚酸的药代动力学有关，即变种携带者之间的曝光显著高于野生型肾移植患者81。然而，最近Picard等

31、人在肾移植患者发现 相反的趋势 60。作者认为，这种曝光的变化与由于携带变异基因型的患者肝脏摄取受损的 霉酚酸肝肠循环的减少有关。c.334T G SNP最近也与34个日本CML患者的伊马替尼清除 率增加有关82。的确，还需要进一步研究来界定个人OATP1B3基因多态性对其他药物底物 的影响。OATP2B1不像OATP1B1和OATP1B3,除了其对肝细胞的基底外侧膜表达，OATP2B1也表达于 肠上皮细胞的顶膜，在那里它可以调节它从肠腔吸收底物83。OATP2B1也表达于肺，卵巢， 胎盘和肌肉。虽然其底物特异性似乎与OATP1B1和OATP1B3类似，底物谱较窄15 （表1） 有趣的是，OA

32、TP2B1在酸性pH值下表现出与转运活性增加的pH依赖型转运体84。虽然 pH-依赖性的这一机制不清楚，肠腔的生理pH是弱酸性的，表明其在肠细胞转运和表达可 能具有重要的临床意义。OATP2B1的遗传变异：体外和体内数据：与遗传变异OATP1B1和OATP1B3报告的丰 度相比，远不如在体外和体内 OATP2B1 的多态性数据的情况（表2 ）。迄今为止， SLCO2B1 基因中只有少数几个变种已描述。最初描述的变体中的一个是SLCO2B1* 3,表明在体外转 运活性减少的c.1457C T的非同义多态性15。与SLCO2B1* 1野生型在转运系统中的表达 相比， OATP2B1 蛋白的表达水平

33、归一化后底物 E3S 的摄取显著降低 4228。 SLCO2B1*3 体外转运动力学的功能特性显示Vmax下降，而亲和力不变，SLCO2B1*3的内在转运活性 低于 SLCO2B1*1 的一半。遵循在日本人群中 60 毫克口服给药，该等位基因对非索非那定 的药代动力学的影响进行评价85。观察到基因剂量对AUC的影响，由此变异SLCO2B1*3 个人的 AUC 值显著减少。另外，变种个体的 Cmax 较低，而达到 Cmax 和清除率的时间不 变，表明c.1457C T基因型可能赋予改变肠道的吸收。同样，观察到的B-阻断剂塞利洛尔 相同的趋势，从而使野生型c.1457C T的个体在基因型组中具有最

34、高的血浆浓度86。然而， 报告表明c.1457C T变体载体表现出S-非索非那定更高的血浆浓度，这表明与野生型相比 c.1457C T增强转运活性87。因此，这些相互矛盾的研究结果值得用其他底物进一步研究 来评价SLCO2B1* 3等位基因的体内效果。另一个在SLCO2B1描述的变种是c.935G A,导致体外白三烯受体拮抗剂孟鲁司特降 低转运除了降低患者血药浓度 88。实际上，携带变异等位基因的个体与野生型的患者相比 表现出的症状改善下降和治疗效果降低。一些 SLCO2B1 的变体效果评估， c.601G A， c.935G A和c.1457C T,显示对直接肾素抑制剂0ATP2B1底物al

35、iskren没有变化89。SLC02B1* 2 (c.1175C T)的SNP被描述为与野生型相比在体外被赋予雌酮-3 -硫酸 酯的吸收减少28。另外，最近的一份报告描述了一个OATP2B1调控区域的多态性，g-282G A影响OATP2B1mRNA的表达，从而可以转化为OATP2B1蛋白在组织中表达的个体间的 差异。然而，这些SNP的临床相关性需要在人体中进一步评估。总体而言， OATP2B1 可能是其药物底物(表 5)肠道吸收的重要决定因素，以及此转 运的遗传多态性有助于在药物处置和疗效的个体差异。重要的是，既然OATP2B1表达于多 种组织和器官，在这些位点对疗效和毒性的评估可能阐明额外

36、的机制和转运体的相关度。有 趣的是，在肌肉表达的OATP2B1被确定转运他汀类药物，这表明肌肉毒性可能是部分解释 了 OATP2B1介导的他汀类药物的肌肉内积累90。OATP1A2OATP1A2也已经显示在肠上皮细胞的顶膜上定位，并且可以调节对其药物底物的摄取 和吸收 91。然而， OATP1A2 在小肠细胞中的表达水平一直存有争议，而且与表达丰富的 OATP2B1相比对它表达的主题讨论很低或可忽略不计92。此外，OATP1A2蛋白表达已在 脑组织额叶皮层中找到，这表明这种转运可能对药物底物的脑渗透性有影响6993。OATP1A2遗传变异性：体外和体内数据：Iida等人已经在SLCO1A2基因

37、的5-调控区 确定了几个SNP位点；但是，在OATP1A2蛋白及其功能性后果尚未被评估69。随后，我 们小组确定了六个外显子变异被确定在混合种族背景的人口即三个确定的 SNP 导致底物(表2)的摄取功能上的差异94。具体地说，SLCO1A2 c.404A T(SLCO1A2* 6)和c.516A C(SLCO1A2* 3)减少雌酮-3 -硫酸酯啡肽II和DPDPE的摄取，而c.559G A(SLCO1A2* 4)变体只有在HeLa细胞表达系统中降低啡肽II的摄取。在另一个民族杂居人口，11个 SNPs进行了体外鉴定和表征95。在外显子1，SLCO1A2 c.38TQSNP (SLCO1A2*

38、2)增加 雌酮-3 -硫酸酯和氨甲喋吟的吸收。在研究中发现的这种新变种c.502C T显示减少底物摄 取的转运功能。然而，研究了两组6种SNP的功能后果在转运功能有差异，可能是由于使 用不同型号的功能分析。迄今为止，只有少数报告了遗传变异SLCO1A2 (表5)的临床后果。已经证明，通过 OATP1A2的伊马替尼转运在SLCO1A2外显子的基因变异(SLCO1A2* 3，*5和* 6)的存 在下被废除96。有趣的是，OATP1A2启动子多态性及其与伊马替尼的药代动力学的关系的 分析显示，SLCO1A2 G.-366GA，G.-1105GA和G-1032GA变异导致34个慢性粒细胞 白血病日本患

39、者药物的清除降低97。然而，这些结果不能在随后的研究中被复制9698。这 种差异可能是除变异疾病人群的小尺寸和统计力量不足部分相关。因此，需要有足够的样本 量的研究来划定OATP1A2多态性与底物药代动力学的遗传药理学关系。结论在药物暴露和疗效不可预测的变化对与药物有关的毒性和不充分的治疗反应一直是一 个显著的贡献。因此，并不奇怪，大量的研究都集中在识别影响药代动力学，药效和毒性的 单核苷酸多态性。载体介导的过程中，以促进细胞的药物进入和流出的广泛地称为药物转 运蛋白现在被广泛地理解为观察药物的药代动力学和药效变化的关键决定因素。事实上，国 际运输者协会（ITC）已成立已形成以更好，更好地规范

40、和传播药物转运蛋白对药物反应和 毒性反应的作用，11。此外，还有对于一些药物在临床上使用OATP功能和人体药代动力学 和药物不良反应之间的联系99。各种变体药物转运中，很显然OATP家庭摄取转运体是临 床相关的。此外，在OATP1B1, OATP1B3，OATP2B1和OATP1A2内能改变转运功能和表 达的遗传因素显著影响许多广泛的处方药物的药代动力学。功能多态性的减少往往会导致恶 性药物的全身暴露量;可能导致可引起药物蓄积和器官毒性的药物效果的恶性延长。持续的 对OATP的研究在各种临床环境使用体外功能分析相结合，以及在生物体内的人类研究中的 作用将是促进我们对变体在药物反应的分子和遗传因素的了解至关重要的因素。此外，集成 的环境和临床变量，如人口结构，现有的疾病状态和与遗传变量相结合的药物相互作用的可 能有助于传递个性化药物，而在同一时间减少不良反应的发生率。