药物制剂处方设计前工作和优化技术

《药物制剂处方设计前工作和优化技术》由会员分享，可在线阅读，更多相关《药物制剂处方设计前工作和优化技术（11页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、药物制剂处方设计前工作和优化技术第一节 药物制剂处方设计前工作1. 药物制剂工作程序：1.1 通过实验研究或从文献资料中得到所需科学情报资料：测定和评价药物的物理性状、 熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、物理化学稳定性等。1.2 测定药物与各种有关辅料之间可能发生的相互作用和配伍变化。获得较高的生物利用 度和最佳药效。1.3 选择最佳剂型、工艺和质量控制标准。1.4 制备有效、安全和稳定的药物制剂注意：处方设计前工作要有一定的灵活性收到新敘物要琳的割型决定剂唯所要求的物理与牝学姓质如由于溶解度等烟薙文献检索及取碍所脊可得到的情报选择最稳定的和 嚴适宜的暉式去 进打生物学试

2、验前工作掘告检磴批与批之 间的致性2. 文献检索（迅速、准确、完整）2.1 检索工具及其分类：2.1.1 检索工具：是指用于报道、存贮和查找文献线索的工具。2.1.2 分类：手工检索：书卡式，卡片式检索手段L机器检索：机电、光电和计算机检索（具有存贮量大、检索速度快、效率高、使用方便等优点）厂书卡式卡片式缩微式出版形式 磁带磁盘光盘J目录索引著录形式I文摘70年代联机检索 80年代光盘检索90年代网络信息检索（更是方便、简捷、经济）2.2 光盘检索2.2.1 IPA 光盘检索：IPA （International Pharmaceutical Abstracts）是由 ASHP （美 国医院药

3、剂师学会）1970年推出的药学专业核心期刊，收录了世界750多种杂志的文献， 在药理学、药物评价和药剂学等方面有独特优势。2.2.2 Drugs & Pharmacology 光盘数据库：（D&P）是荷兰爱尔塞维尔科学出版社建立的 EMBASE系统中的药物和药理学数据库，收录了荷兰医学文摘以及其他医学领域中有关药物 和药理方面的文摘151.5万条，每季度更新约3万条记录以反映新进展。内容涉及：药物 及潜在药物的作用和用途，以及药理学、药物动力学和药效学的临床和实验研究，如副作 用和不良反应等各方面内容。2.2.3 Medline光盘数据库：是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使

4、用频 率最高的生物医学数据库，收录了 1966年以来世界上70个国家和地区已出版的生物医学 及其相关学科期刊约4000种。内容涉及：基础医学、临床医学、环境医学、职业病学、营 养卫生学、病理学、解剖学、生理学、微生物学和寄生虫学、毒理学、药理学、卫生教育 和卫生服务管理、精神病学和心理学、兽医学、牙医学、护理学等各学科内容。2.2.4中国生物医学文献光盘数据库：（CBMdisc）是中国医学科学院医学信息研究所研制 的综合性医学文献数据库。收录了1983年以来中文科技资料目录（医药卫生）收录的 900多种中国期刊，以及汇编、会议论文的文献题录，总计96万多条，内容涉及基础医学、 临床医学、预防医

5、学、药学、中医学及中药学等生物医学的各个领域。2.2.5 中国科技期刊光盘数据库：是1989年由中国科学情报所重庆分所建立，收录5000 余种期刊，其中医药期刊800余种，1994年对核心期刊做了文摘题录。2.3 网络检索2.3.1 RxlistThe Internet Drug Index （http:/wwwR ）： Rxlist Internet 网上一项免费的服务。它收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物、产品。该药物数 据库包括药物的商品名称、普通名称和类目等信息。1）药物数据检索 Keyword Search （关键词检索）：单击Keyword Search，进入关键词检索界

6、面检索 时，在Search for框中填入所需查找的药名，单击Search框，即可获得所查药的商品名、 普通药物名称、适应证、副作用和使用方法等信息。 RXlist ID（特征编号检索）：在主页上单击RXlist ID,进入特征编号检索界面。 键入片剂或胶囊的编号，单击Click to Ide nt ify Imprint Code框，即得出检索结果。2）The Top 200（美国排名前 200名的药） 暂分为97年和96、95年两个文档。2.3.2 Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，and Biopharmaceatics homepage （药代 动力学

7、、药效学、生物药剂学主页）（http:/griffin.vcu.edu/gkrishna/PK/ph. html ）该网址提供有关这些学科的网上资源、医药公司等方面的信息。现选几项介绍如下：1）Drug Metabolism （药物代谢）：列出Cytochrome P450s各亚型、及其相对应的底 物、诱导剂和抑制剂。2）PK/PD Resources （药动学、药效学资源）：提供PK、PD其他网上资源的相关链接。3）PK Equations （药动学公式）：单击 PK Equations 进入 PK Solutions 2.0 页面， 它提供了药动学数据的非房式模型的分析手段。2.3.3 V

8、irtual Library Pharmacy （虚拟药学图书馆）（http:/www.Pharmacy.org ）1）DrugDB （药物数据库）：该库在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物，以 每月23次的速度不断更新。 单击Databases on the WWW,进入药学数据库页面。 单击 Pharmaceutical Information Associates PharmaInfoNet , 进 入 PharmaInfoNet 主页面。 单击Drug Information下的DrugDB，进入药物数据库。 该数据库分普通药物名称数据库和商品名称数据库两部分，按首字母索引，从每

9、个入口均可得到如下信息：Generic Name；Trade Name；Manufacturer；Therapeutic Class；Indication （s）；Links to articles and archives on PharmaInfoNet。2）Journals （期刊）：Virtual Library提供了近50种药学电子期刊。具有出版速 度快，可进行检索查询及建立多种连接的优点。它还提供出版社的各类信息，用户还可直 接向编辑部投稿；部分杂志提供原文及参考文献，并可链接至各篇参考文献，直接获取信 息。 单击Virtual LibraryPharmacy主页中的Journal

10、s and Books项，进入药学期刊 书籍页面。 单击Journal of Pharmacy and Pharmacology进入该出版社主页面。 单击红封面的1998期。 单击页面中左下框的March Rational Drug Design,在右下框中即出现其内容。 单击第一篇文献Rational drug Design,即出现该文章及参考文献、还可继续链接 至参考文献。2.3.4 期刊网：2.3.5 万方数据期刊网：2.3.6 超星数字图书馆：3分析方法研究建立一个简单、灵敏、专属性强的分析方法，用得较多的方法有紫外光谱法、荧光分 析法和高效液相色谱法、薄层色谱法。3.1 UV光谱法如

11、果药物分子结构中含有双键，一定有紫外吸收。可制备溶液，于190390nm波长范围进行扫描，得光谱图。一般可用甲醇作溶剂，甲醇在UV区透明，同时能溶解大多数极性和非极性药物，而且 由于甲醇无水，还可阻止药物的水解。3.2荧光分析法灵敏度比紫外法高。芳香族及具有芳香结构的化合物，因有n共轭体系容易吸收光能， 在紫外光照射下大多能发生荧光，都可采用荧光法作初步鉴别及含量测定。3.3高效液相色谱法 低沸点、高沸点的、各种极性的、对热稳定与不稳定的、分子量大小不同的有机化合物都可用高效液相色谱法（HPLC）测定，操作又较简便，对ng水平以上的绝大多数有机物 都能达到分离检测目的，HPLC法已作为首选的专

12、属性的及准确的定量方法。3.4 薄层色谱法应用最广的方法之一，具有操作简便、仪器简单、分离速度快、分离能力强、灵敏度 高、显色方便等优点，适用于微量样品的分离鉴定，特别适用于药物降解产物的分离鉴定。 4 处方前工作中的药物理化性质的测定对新药的理化性质研究主要包括pKa、溶解度、熔点、多晶理、分配系数、表面特性以 及吸湿性等的测定。4.1溶解度和pKa解离常数对药物的溶解特性和吸收特性很重要，因为大多数药物是有机的弱酸和弱碱，其 在不同pH值介质中的溶解度不同，药物溶解后存在的形式也不同，即主要以解离型或非解 离型存在，对药物的吸收可能会有很大影响。一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被 吸收

13、，而非解离型的药物往往可有效地通过类脂性的生物膜。4.2分配系数Hansch等发现巴比妥同系列化合物的相对催眠活性与其辛醇/水的分配系数密切相关。4.2.1 概念： 分配系数（Par tition coefficien t，P） 代表药物分配在油相与水相中的 比例。厂在油相中的药物浓度尸在水相中的药物浓度4.2.2测定分配系数的用处：1. 预测同系列药物的体内吸收2. 有助于药物从样品中特别是生物样品（血、尿）中的提取。3. 有助于选择HPLC的色谱柱、TLC薄层板和流动相等。4.2.3 测定分配系数的方法：是用V ml有机溶剂提取V ml的药物饱和水溶液，测得平衡时V中的浓度为C ,水相中2

14、 1 2 2的剩余药量“I，则分配系数可用下式求得：如果药物在二相中都是以单体存在，则分配系数变成药物在二相中的溶解度之比，只要测定二个溶剂中药物的溶解度即可求得分配系数。4.2.4测定油/水分配系数可用的有机溶剂（表2 2）： n 辛醇用得最多。其主要原因是 由于极性和溶解性好4.3 熔点和多晶型4.3.1多晶型（polymorphism）：药物常存在有一种以上的晶型，称为多晶型。1. 化学成分相同，晶格结构不同，某些物理性质，如密度、熔点、溶解度、溶出速度 等不同。2. 如一个化合物具有多晶型，其中只有一种晶型是稳定的，其它的晶型都不太稳定， 为亚稳型或不稳定型，它们最终都会转变成稳定型，

15、这种转变可能需要几分钟到几年的时 间。亚稳型实际上可以说是药物存在的一种高能状态，通常熔点低，溶解度大，溶出速度 亦大，因此，。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。其制剂学重要性取决于转 变到稳定型的快慢及转变后的物理性质。如无定形的新生霉素吸收很好，但是它在混悬液 中会转变成吸收很差的晶型，说明，如果忽视多晶型现象可能引起麻烦。因此，处方前工 作要研究药物是否存在多晶型，包括存在多少种晶型，亚稳型的稳定性如何，能否稳定， 有否无定型存在，每一种晶型的溶解度等。研究多晶型药物最广泛使用的方法有： 1溶出速度法： 亚稳态晶型具有较快的溶出速度，因此可以检测出来。2. X射线衍射法：由于每

16、一种晶型代表不同的晶格排列，因此，可以从X射线谱观察到不 同晶型的差异。3. 红外分析法： 不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。4. 差示扫描量热法和差示热分析法： 从一种多晶型物转变到另一种多晶型物涉及到能量 的改变，因此，能用这些量热仪器检测出来。5. 热台显微镜： 当加热到相转变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表的变化。当发现一个药物有几种多晶型物存在时，必需仔细研究生成每一种晶型的条件。这样， 批与批之间都能保持一定的结晶条件，以保证原料药物具有均匀一致的晶型。重结晶用溶 剂、结晶速率或其它因素的改变可能导致一种晶型占优势的现象（图 26）。这时，可采 用X射线衍射法与

17、红外线光谱法有效地研究由于结晶条件的改变而生成的多晶型物。（1）在混悬液中与霜剂中结晶的生成，使产品的均匀度、外观和（或）生物利用度降低。 例如，制备注射用醋酸可的松混悬剂，如果用错了多晶型物，就会结块。（2）不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来。（3）由于不易溶解的多晶型物使生物利用度降低，例如植入大白鼠体内的稳定态氟氢泼尼 松植入剂比亚稳态的吸收率低。（4）由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变，使剂型的物理性质与生物学性质发生变化。（5）化学稳定性差，例如，无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低。4.4 吸湿性能从周围环境空气中吸收水分的药物具有吸湿性（hygroscoPicity），般，吸

18、湿程度 取决于周围环境中相对湿度（RH）的大小。随着天气和温度的不同，周围环境中的RH可有 很大变化，从而可能导致露置于空气中的药物和辅料的含水量始终不断地在变化。绝大多 数吸湿性药物，在RH 30%45%（室温）时与周围大气中的水分达平衡状态，在此条件 下贮存的物质最稳定，其水分含量不变，因此，药物最好置于 RH 50以下的条件。泡腾 制剂对水分特别敏感，应在RH低于40%的条件下制备和贮存。对于制剂产品，如片剂、 胶囊剂，既要求其具有亲水性，以有利于润湿、崩解和溶解，对其吸湿性又有一定限制， 以保证制剂在各种气候条件下的稳定性。此外，采用合适的包装也可在一定程度上防止水 分的影响。因此，处

19、方前对药物和各种辅料吸湿性的研究，可以为优良、稳定的处方设计 和辅料的选择提供依据。不同药物和辅料具有不同程度的吸湿性。常用稀释剂中，除了微晶纤维素（MCC）稍有 吸湿性外，磷酸钙、乳糖等都不吸湿。片剂崩解剂如淀粉、羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂 如HPMC、PVP都具有一定的吸湿性，但由于它们各自所具有的促进颗粒分散和药物溶出的 作用，且一般在片剂中用量很小（2%5%）,对片剂质量影响不大，因此仍用作片剂的辅 料。对于胶囊制剂，由于囊壳具有吸湿性，情况比片剂复杂，文献报道硬胶囊壳在RH为 100%时，吸水37 5%； RH为80%时，吸水20%； RH为45%时，吸水10%。湿度大时， 囊壳易变

20、软，而空气干燥时，囊壳会变脆。对于胶囊剂，使内容物处方组成的吸湿性和胶 壳的吸湿性相接近很重要，囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移的方向，如内容 物吸湿性大，则容易吸收囊壳中的水分增加药物的水解不稳定性，同时使囊壳变脆，反之 则囊壳吸收内容物的水分而变软等等。在外界RH高时，囊壳对具有吸湿性的内容物也无保 护作用，在24C、RH为100%时，水分通过明胶囊壳扩散的时滞只有4小时。由于制剂的 吸湿性近似于其所含成分吸湿性之和，所以，了解处方组成中每一成分的吸湿性，可以预 测制剂的吸湿行为。理想的情况应该是处方的吸湿行为和囊壳一致。由于制剂辅料的选择 很有限，因此，药物的吸湿性往往决定不同R

21、H时，制剂的水份含量。可将药物置于已知相 对湿度的环境中（贮于具有饱和盐溶液的干燥器中）进行吸湿性实验。不同的饱和盐溶液 具有一定的相对湿度，以一定的时间间隔称重，测定吸水量（增重）。4.5 粉体学性质药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动 性、润湿性和吸湿性等。无疑，它们对药物制剂的处方设计、制剂工艺和制剂特性产生极 大的影响。如流动性、含量、均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出速度和吸收速度等无不 受药物粉体学性质的影响。即使是用于固体制剂的辅料如填充剂、崩解剂、润滑剂等也需 要测知它们的粒度及其大小分布，因为辅料与药物之间的配伍可能与它们的表面接触程度 有关

22、。新药开发研究时，对于新合成药物的结晶粒度大小和形状变化应有记录，包括显微观 测图，以便在制剂处方设计和产品开发过程中出现制剂的性质前后不一致时，这些记录可 能有助于解决问题。5 稳定性研究处方设计前工作的一个重要内容是对新药的物理化学稳定性和影响药物稳定性的因 素进行测定。热、光、氧气、水分、pH及辅料等对药物的稳定性都可能产生重大影响。任 何一个药物制剂产品都应至少达到2年的有效期，在所要求的贮藏条件下，药物含量或效 价都应保持在标准要求的限度以上。通过对药物本身稳定性的研究，可对处方组成、制剂 工艺、辅料和稳定性附加剂的选用和合适的包装设计起重要指导作用，这样才能保证研制 出优质的制剂产

23、品，才能保证临床用药的安全性、有效性。大多数药物属于下列四种类型之一.：在大多数条件下都是稳定的；如处理正确是 稳定的；即使作特殊处理也表现出中等程度的不稳定性；很不稳定。可以根据不同的 稳定性，采取不同措施解决。6 药物配伍研究 药物与辅料相互作用的配伍研究有助于处方设计时选择合适的辅料，使药物具有恒定 的释放速率和生物利用度，提高药物稳定性。（一）固体制剂的配伍研究（二）液体制剂药配伍研究1. pH反应速度图对液体进行配伍研究最重要的是建立pH 反应速度关系图，以便 在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。对药物溶液和混悬液，应研究其在酸性、碱性、高氧、高氮环境以及加入

24、螫合剂和稳 定剂时，不同温度条件下的稳定性。2液体制剂对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常 是含重金属（同时含有或不含螫合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究， 目的是了解药物和辅料对氧化、暴光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计 提供依据。对口服液体制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这 类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能，作出药物降解反应的阿累尼乌斯图。7 药物的生物药剂学特征与处方前工作生物药剂学主要研究药物的理化性质、剂型因素、用药对象的生物因素与药效之间的 关系，探讨制剂服用后，从释药、吸收进入体内、分布、

25、代谢直至排出体外整个过程的规 律，指导剂型的选择和处方设计，确定合适的给药方法和生产工艺，使药物制剂不仅在体 外有好的质量，而且应用于人体后安全、有效，因此处方设计前的工作包括了解、研究药 物的生物药剂学特性，即它的吸收、分布、代谢、排泄的特性及其影响因素。（一）药物的吸收、分布与消除ra胶囊剂颗粒剂散剂代谢肝1 -1射作用部做图2亡各种制型中药物的休内过程二）药物的生物利用度和体内动力学参数生物利用度I主要指制剂中药物吸收的速度和程度。药物制剂的剂型因素可大大地影响药 物的吸收，从而影响到药效。同一药物、同一剂量、同一种剂型，药效可完全不一样。至 70年代，药物制剂存在有生物利用度的问题已被

26、普遍承认，因此在新剂型、新制剂的设计 过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学的研究，以保证用药的安全性和有效性。生物利用度的研究所涉及到的主要参数为吸收速度常数（ka）、达峰时间（Tm）、峰浓 （Cm），血药浓度一时间曲线下面积（AUC）和吸收百分数。其中前面三个参数主要涉及吸 收的速度，后面三个参数则表明吸收的程度。了解和研究影响药物生物利用度的主要因素,包括用药对象的生理因素和药物的剂型因 素。生物因素主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传性差异以及生理、病理条件等，剂 型因素则不仅是指注射剂、片剂、软膏剂等狭义的剂型概念，而是广义地包括与剂型有关 的药物理化因素、辅料与附加剂等的性质及用

27、量、制剂的工艺过程、操作条件及贮存条件 等。药物的理化性质包括粒径、晶型、溶解度、溶出速度、化学稳定性、药物的配伍及相 互作用等。作为处方前工作，主要是涉及到药物本身的体内动力学特性和参数的测定，以便以后 针对药物本身体内分布、消除特性，结合其物理化学性质，设计合适的给药途径和剂型。 药物在体内的动力学特性可以大大地影响药物的有效性，肝脏对药物的代谢作用，可能使 某些药物因口服后在肝脏大量代谢而降低药效甚至失效，许多生理因素如生物膜、体液的 pH 和酶都能使药物降解而降低有效性，通过处方前的研究，获得这方面的信息，可以采取 各种措施和设计合理的剂型加以克服。（三）药物与制剂的溶出固体药物口服后

28、，必须先溶解，才能被机体吸收，因此，片剂、胶囊剂等固体制剂服 用后，制剂中的药物只有在释放、溶解转入胃肠液中以后，才能吸收，产生药效。可见， 固体制剂中药物的吸收包括一系列过程，即首先崩解成小粒子，溶解，最后透过生物膜， 吸收进入血液循环。整个过程的速度取决于其中速度最慢的过程。除了缓释、控释制剂， 一般固体制剂的崩解比溶出和吸收快得多。对于水溶性差的药物，其溶出过程往往最慢， 成为吸收过程中的限速过程，影响药物的吸收。为此，研究、了解药物的溶出特性是处方 前工作的一个很重要的环节。1. 体外溶出试验2. 半体内试验 半体内试验目的是进行临床试验前，检查一下生物吸收特性。通常是 通过囊反转技术

29、进行，将一段大鼠小肠反转，囊内填入不含药物的生理盐水，二端扎紧， 然后放入含药的缓冲液中，于37C保温，并恒定供氧气。于一定时间间隔测定囊内药量。 也可用另一方法，即先麻醉大鼠，然后在其回肠和十二指肠插管作取样和加入液体进行实 验。3. 体内试验作为处方前工作，可在新药报批临床前研究阶段用大鼠、狗或其他动物进 行一些生物体内动力学试验，对一系列血药浓度曲线进行分析。如试验某一药物相同剂量 的静脉注射剂（I）, 口服溶液（II）和口服片剂（III）得三条不同的血药浓度一时间曲线,第二节 药物制剂的优化设计一、概述 优化技术对处方和工艺因素可以提供深入的了解，并确定其最佳范围。一般，先通过 适当预

30、试验的方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化 设计。设计一个处方，常常要求制剂的各种特性符合规定的控制限度，使制剂的物理化学稳 定性、生物利用度、成本等都能达到最佳设计要求。描述制剂特性的参数为应变量，如片 剂硬度、崩解度、溶出度等，决定制剂特性的因素为自变量。药学工作者的任务常常涉及 到确定一个或几个自变量，使产品符合每一个制剂特性的限制条件和要求。一般，优化技术的进行是从制剂处方和工艺开始，通过改变某些因素观察制剂特性的 变化，根据实际数据建立数学模式，然后，应用建立的数学模式所获得的制剂特性变化进 行优化，获得各因素的最佳水平。采用优化技术有如下的优点：1 省

31、时，降低成本以达到产品设计的要求。2 提高最佳或近似最佳产品设计的可靠性。3 提高和保证最终产品的质量。二、优化参数优化参数一般有二种类型，即限制性和非限制性参数，例如，对于一个片剂，可以说 制备尽可能硬的片剂，这是非限制性参数，但如果要求制成尽可能硬的片剂，但又必须在 15分钟内崩解，这就成为限制性参数。在制剂中，非限制性参数几乎不存在，处方设计人员对制剂总是有一定的限制，而且 这些限制性参数往往又是相互制约，例如，上面提到的非限制参数“尽可能硬的片剂”，此 时，也可能是压片压力和推片力都最小，同时崩解和溶出也最快。但有时候，为了达到某 一个制剂特性要求，可能要放弃另一个特性，因此，优化并不

32、是绝对优化，而是使每一个 制剂 特性获得预先确定的或要求的结果。药物产品的设计开发常常是通过相互有制约特性 的有效协调，既能获得最佳处方设计要求又能在一定的限制条件下制成制剂。此外，制剂处方常常不是一个简单的体系，而是包含许多组成分和变量，这些组成分 和变量还可能相互间有作用，从而产生一些预料不到的结果，因此，处方和相应工艺的研 究过程常常涉及多个变量，从数学上讲有自变量和应变量，自变量是处方设计人员可直接 控制的变量，如处方中某一成分的用量，或某一工艺过程的混合时间等。应变量即是所得 制剂的特性，对处方和工艺进行任何变动都会直接改变制剂特性。变量越多，优化所涉及 的工作越复杂。三、正交试验设

33、计正交试验设计（orthogonal experiment design ）是- 一种用正交表安排多因素多水 平的试验，并用普通的统计分析方法分析试验结果，推断各因素的最佳水平（最优方案） 的科学方法。用正交表安排多因素多水平的试验，因素间搭配均匀，不仅能把每个因素的 作用分清，找出最优水平搭配，而且还可考虑到因素的联合作用，并可大大减少试验次数。在应用正交试验设计法寻求最优化方案时，还可利用已有的试验数据，求出因素与指 标之间的关系式，即回归方程式（回归正交试验），然后再根据所得回归方程进一步优化（调 优正交试验）获得最佳参数。四、均匀设计均匀设计法（ uniform design ）也是一

34、种多因素试验设计方法，它具有比正交试验 设计法试验次数更少的优点。进行均匀设计必须采用均匀设计表和均匀设计使用表。五、单纯形优化法单纯形优化法（ simplexoptimizationmethod ）是近年来应用较多的一种多因素优 化方法。它是一种动态调优的方法，方法易懂，计算简便，不需要建立数学模式，并且不 受因素个数的限制。基本原理是：若有n个需要优化试验的因素，单纯形则由n + l维 空间多面体所构成，空间多面体的各顶点就是试验点。比较各试验点的结果，去掉最坏的 试验点，取其对称点作为新的试验点，该点称为“反射点”。新试验点与剩下的几个试验点 又构成新的单纯形，新单纯形向最佳目标点更靠近

35、。如此不断地向最优方向调整，最后找 出最佳目标点。六、拉氏优化法（）简介 拉氏优化法（ Lagrangian ）是一种数学技术。前面已提到，对于有限制的优化问题，其 函数关系必须在服从对自变量的约束条件下进行优化。此法是把约束不等式转化为等式。此法具有以下优点： 直接确定最佳值，不需要搜索不可行的实验点， 只产生可行的可控变量值， 能有效地处理等式或不等式表示的限制条件， 可处理线性和非线性关系。第三节 新药制剂的研究与申报一、新药的分类1. 一类新药一类新药系指我国创制的原料药品及其制剂，或国外未批准生产仅有文献 报道的原料药品及其制剂。2. 二类新药是国外已批准生产，但未列入一国药典的原料

36、药品及其制剂。3. 三类新药是西药复方制剂、中西药复方制剂。4. 四类新药是天然药物中已知有效单体用合成或半合成方法制取者；国外已批准生 产，并已列入一国药典的原料药品及其制剂；改变剂型或改变给药途径的药品。5. 五类新药是增加适应证的药品。二、申请新药需上报的项目 每类新药及其制剂要求上报审批材料的项目多寡不一。凡西药申请进行临床研究，最 多需上报 19 项材料，申请生产时需另外多上报 7 项材料。三、申报新制剂的四个主要内容（一）处方工艺、辅料等生物药剂学已证实，同一原料制成不同剂型，其作用开始时间、强度、持续时间均有 显著差异；同一剂型，当辅料成分、工艺方法改变时也会影响到作用强度与持续

37、性。为此 制剂的处方、制备工艺和辅料规格、来源及其质量对制剂的药效影响很大，必需进行深入 细致的研究。只有确定了制剂这些条件后，其他试验项目才能进行研究。（二）稳定性试验 原料药物制成制剂后；稳定性常不如原料药好。因此对制剂必需进行稳定性试验。包 括自然存放和化学动力学试验的结果。化学动力学试验是加速试验的理论依据。该试验是在较高的温度条件下，用较短的时 间获得结果,推算出在室温条件下制剂能保持原有浓度（或含量）的90 %所需的时间（t 9。溶液型（包括注射剂）制剂应用加速试验法求室温的有效期在理论和实践上都较为成 熟，在结果方面也比较可信，例如40C加速试验三个月，大致可相当于室温25C贮存

38、2 年。加速条件的确定是根据化学动力学原理导出的。固体制剂药物的降解规律比较复杂，但仍有若干方法可以采用。固体制剂中的辅料有 时可影响药物的稳定性，例如硬脂酸镁可加速乙酰水杨酸的水解，蔗糖等易吸湿性成分可 严重影响某些药物的质量。因此，用什么辅料组成处方最好，应进行一些初步试验。通常 可在不同温度（如40C、60C）、不同RH% （如75%、90%）,强光照射（如200040001X ） 进行加速试验，定期取样，观察结果。（三）溶出度试验 溶出度是指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质中的累计百 分率。溶出速度系指药物从固体或半固体剂型中溶解、扩散到周围溶出介质的速度过程。溶

39、出速度是剂型释药规律的一种反映。不同剂型、制剂、药物原料、辅料、处方组成以及生 产工艺都可能改变释药规律。药物释放的快慢和持续时间的长短均将影响药物的吸收及药 效的发挥。各种速效、长效制剂有时可以通过控制剂型中药物的溶出速度以获得预期的药 效。溶出速度可以用来评价或在生产中控制制剂的内在质量。一般认为凡属下列情况： 难溶或难以吸收的药物；治疗量与中毒量接近的药物；要求速效或长效的制剂；用 于治疗严重疾病或急救用的药物；都需要进行溶出速度的试验。因这些药物释药规律不稳 定，容易发生生物利用度问题或影响药效。（四）生物利用度通常，以静脉注射的生物利用度定为100 ，该药的其它制剂与静脉注射剂比较所

40、得 的生物利用度，称为绝对生物利用度；若某药的一种非静脉给药制剂与该药的另一种制剂 或同种制剂不同生产批号、牌号相比较，称为相对生物利用度。生物利用度常用血液中药 物的浓度 C 对时间 t 的曲线与坐标围成的面积 AUC 表示。血药峰值 C 、达峰时 t 也 和生物利用度的大小有关。总体上说，吸收速度受溶出速度限制的药物，其生物利用度与溶出速度有较好的相关 性。以上就是申报新制剂的四个主要内容及其试验方法概要。溶出度是体外试验，但与生 物利尼度紧密相关，其目的是保证制剂的有效性。稳定性试验则是保证制剂体外的稳定性。 所有这些体内、体外试验都必需有优良的处方、工艺为基础，才能获得满意的结果。原料 辅料是构成制剂的基础物料。原料的纯度、晶型、粒度、溶出度都与制剂质量关系密切。 辅料的来源、纯度、高分子辅料的聚合度、分子量、溶解度、水溶液的粘度等也与制剂的 质量紧密相关。所以新制剂的申报要求是严格的，内容是丰富的。必需以科学的态度、严 谨的作风、实事求是的精神认真对待。