糖尿病肾病的综合治疗及展望

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1、糖尿病肾病的综合治疗及展望昆明市盘龙区人民医院 刘可 2007-2008年中华医学会糖尿病学分会在我国选择经济发展中水平不同的14个省市，对糖尿病进行了流行病学调查。结果是：目前我国20岁以上的人群糖尿病发病率达9.7%，推算糖尿病人约为9200万人。糖尿病前期患病率达15.5%，推算处于糖尿病前期者约1.48亿人。注：糖尿病前期即空腹血糖受损或糖耐量受损，或两者同时存在。该结果在3月25日出版的国际著名医学期刊新英格兰医学杂志上发表。据专家介绍，根据这项调查结果，我国糖尿病患者六年翻了两番。（2002年在全国营养状况调查过程中进行的糖尿病流行病学调查表明我国城市糖尿病患病率为4.5%，农村为

2、1.8%）如此浩大的糖尿病人群和“后备军”不得不引起我们的高度重视。在糖尿病患病率急剧增加的背景下，糖尿病肾病（DN)作为糖尿病的重要微血管并发症之一，受到越来越多的关注。DN是导致糖尿病患者残疾和死亡的主要原因之一，在糖尿病人群中，约有1/52/5的患者合并有肾病（包括微量白蛋白尿）。住院糖尿病患者中，约1/3合并肾病。在发达国家，糖尿病已经成为患者接受血液透析的第一位病因。例如，在接受透析治疗的患者中，约有一半患者是糖尿病人。据统计，美国44%的慢性肾衰是由糖尿病引起的。DN在我国的流行趋势可以概括为“三高二低”三高患病率高、致残致死率高、治疗 费用高。二低知晓率低、有效治疗率低。肾脏移植

3、维持生命的患者，医药费用非常昂贵 血液透析的年费用大约在10万元 DN又是可以 预防和治疗的糖尿病慢性并发症。改善DN患者预后的重要措施是：尽早发现 综合治疗 DN的危险因素很多，目前公认的独立危险因素包括：遗传 无法改变 糖尿病病程 高血糖 高血压 可以控制 血脂异常 （改变不良生活习惯、蛋白尿 体育锻炼及药物治疗）吸烟 DN的确切发病机制至今尚不明确。高血糖是DN发生和发展的必要条件。无论是回顾性研究，还是前瞻性研究都已经证明：血糖控制水平和DN的发生风险有密切关系。DCCT研究表明：DN的患病率和进展速度与血糖的控制水平有关。高血糖本身对细胞有直接的毒性作用，会扰乱细胞周期和增殖，影响胶

4、原、纤维素等的合成，引起肾小球细胞外基质的生成增多，最终导致肾小球硬化。高血糖导致肾脏损伤目前有多种假说，比较成熟的包括：蛋白质非酶糖化 二酰基甘油-蛋白激酶C系统 氧化应激 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 细胞因子 诊断要点：1、有确切的糖尿病病史，病程常在6-10年以上；2、尿白蛋白排泄率（UAE）在六个月内连续2次20ug/min或30mg/24h，甚至显性蛋白尿。或有肾病综合征的临床特点：常伴有高血压、眼底可以发现微血管瘤；晚期出现肾功能衰竭。且可以排除其他原因引起的肾损伤，即可考虑DN的诊断。有以下情况需除外其他肾脏疾病，必要时需做肾脏穿刺病理活检明确诊断：1、1型糖尿病病史不足10年

5、，出现尿蛋白 2、无明显诱因而肾功能急剧恶化；3、无糖尿病视网膜病变者；4、有明显血尿者。几乎没有患者接受肾脏穿刺、通过病理学检查来诊断DN。目前公认的早期诊断DN的指标是微量白蛋白尿。Mogensen分期是目前临床广泛采用的DN分期方法（2000年发表在Mogensen CE.Heart），是根据病程及病理生理演变过程将DN分为5期，轻重与肾小球硬化程度呈正相关。期 （肾小球高滤过期）此期无明显自觉症状，仅仅表现为肾小球滤过率（GFR）升高，（肾小球囊的高压力、高滤过、高灌注），可以高达150ml/min；尿白蛋白排泄率正常。病理：肾小球肥大，基底膜和系膜正常。期往往不会引起医生和患者的重视

6、，不能被早期诊断。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖一致，还未出现明显的肾脏结构改变。如果患者在此期得到及时诊断和治疗，能有效减少DN的发生和发展。（此期是可逆的，经过治疗可以恢复，但是不一定能完全恢复正常）所以，对于糖尿病患者每年应至少进行一次血肌酐检查，以评估其GFR，对于GFR高者，如果除外其他引起高过滤的常见原因（如高血糖、糖尿病酮症、高蛋白饮食等），就应该警惕期的可能。期 （正常白蛋白尿期）GFR增高或正常，UAE正常（20ug/min或30mg/24h）,应激后可以升高，休息后可以恢复；血压可以正常或轻度升高。病理：肾小球毛细血管基底膜增厚和系膜基质增加。对于伴有间歇性微量白蛋白

7、尿的糖尿病患者，应该注意鉴别常见引起糖尿病患者出现间歇性蛋白尿的因素：尿路感染 糖尿病酮症 剧烈运动 化验误差 对于运动性蛋白尿患者，应该警惕期的可能性，此时应结合GFR、糖尿病病程、家族史等特点进行鉴别。对于可疑诊断者，应该密切观察：尿微量白蛋白 血压 眼底变化等 期、期糖尿病肾病由于病理改变较轻，如果早期识别并给予积极有效治疗，就能在一定程度上减轻或延缓DN的发生和发展。干预手段：有效控制血糖和血脂 治疗：尽早使用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）或ARB（血管紧张素受体拮抗剂）类药物。但应注意监测血压，避免血压过低。强化血糖控制是DN治疗的重要手段。主张控制血糖达标，空腹血糖在6mmol

8、/L以内，不达标等于没有治疗。不稳定的血糖可引起肾脏早期隐匿性不可逆的损害。糖尿病控制和并发症试验（DCCT）英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）已经证实：强化血糖可以显著降低1型和2型糖尿病患者肾脏并发症的发生率。与常规治疗组相比，血糖强化治疗组使 微量白蛋白尿的发生减少39%，白蛋白尿的发生减少54%，同时提示：HbA1c8%不足以保护糖尿病患者减少并发症的危险，应尽量控制在接近正常水平。积极降糖，减少并发症的发生。HbA1c每降低1%，微血管并发症的发生可以减少37%;糖尿病相关的死亡可减少21%;全因死亡可减少14%。期（早期糖尿病肾病期）GFR大致正常（130ml/min)，UAE持续

9、在30-300mg/24h或20-200ug/min，部分患者可出现轻度血压升高。降低血压可以部分减少能微量白蛋白的排出。病理改变：可见肾小球基底膜明显增厚，小动脉壁玻璃样变性。并已经开始出现肾小球荒废。此期多发生在病程5年的糖尿病患者。有资料表明：T2DM患者微量白蛋白尿患病率为39%治疗重点：有效控制血糖、血脂、降低尿蛋白 降糖调脂参照指南合理选用降糖方案及相应的调脂药物。由于此期患者GFR尚无明显改变，选择降糖、调脂药物无需特别注意。降低尿蛋白 ACEI或ARB 长期、足量（保证血压不低于120/60mmHg的前提下）中药制剂：黄芪注射液、川芎注射液、复方丹参注射液、蚓激酶注射液、血府逐

10、瘀胶囊、龙血竭胶囊、活血降糖片等 对于期患者应该每2-3个月复查尿蛋白，同时密切监测血压变化，特别是夜间血压的变化。每年至少应进行1-2次眼底检查，以早期发现可能伴发的视网膜病变。其转归有三：-恢复正常蛋白尿（经积极治疗后）-长期维持在微量蛋白尿水平-发展为大量蛋白尿，直至出现慢性肾功能不全，终末期肾病。决定其转归的主要因素 除了与积极治疗有关外，也受遗传因素的影响。期（临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期）GFR下降，平均每月下降1ml/min,大量蛋白尿，UAE 200ug/min,或持续尿蛋白0.5g/24h,为非选择性蛋白尿。大约30%患者可以出现典型的DN“三联征”-大量蛋白尿、水肿和

11、高血压的肾病综合征特点，血压增高。病理：肾小球基底膜明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加，残余的肾小球代偿性肥大。此期约30%患者可以出现“三联征”大量蛋白尿（3g/24h）水肿高血压此期特点 控制血糖：以胰岛素为首选，或选择经肾排泄较少的口服药物，如糖适平、瑞格列奈等。（尿蛋白明显升高的患者往往已经开始出现GFR的下降）严格控制血压：从长期获益来看，严格的血压控制甚至超过对血糖控制的要求。24h/尿蛋白1g时，理想血压130/80mmHg以下 24h/尿蛋白1g时，理想血压125/75mmHg以下 首选的降压药物：ACEI或ARB 应长期、大剂量。但是应该注意：血压不应120/60mmH

12、g 大量循证医学结果表明：血压低于120/60mmHg时，不仅肾病的发生率未降低，反而使心血管事件增加。因此血压控制也不宜过低。控制蛋白尿的进展：对于DN大量蛋白尿目前还缺乏疗效确切的治疗手段。ACEI或ARB长期、大剂量才有效，由于多种因素影响，很多患者难以长期坚持，使其降蛋白的疗效大打折扣。免疫抑制剂的疗效尚处于探索阶段。由于蛋白尿既是DN的临床表现，同时也是DN发展的独立危险因素，因此，对蛋白尿的治疗也是此期治疗中的重中之重。期（肾功能衰竭期）GFR进行性下降（大多10ml/min）；尿蛋白增多或可因肾小球荒废而减少，血尿素氮和肌酐增高；伴严重高血压、低蛋血症、水肿以及尿毒症症状。、病理

13、：肾小球广泛硬化、荒废，多灶性肾小管萎缩伴肾间质广泛性纤维化。治疗原则同慢性肾病完全一样，多因素综合干预。降糖治疗尽量选用胰岛素 不能用胰岛素时，应选用经肾排泄少的口服降糖药，避免因肾功能减退导致药物在体内蓄积，造成低血糖反应。还要应该 注意调整药量，常常因为胃肠道症状导致饮食不固定。透析患者应警惕低血糖休克。特别是透析当日，可以少用或不用胰岛素。（使用无糖透析4h，葡萄糖丢失25-30g,机体对胰岛素的敏感性改善，加之透析引起胃肠道反应影响进食，这些因素往往使胰岛素用量明显减少）降压治疗对于轻度肾功能不全患者，ACEI和ARB仍是首选药。但是服药期间应该密切监测血肌酐和血钾的变化。凡是出现以

14、下情况，应该慎用或禁用ACEI和ARB：血肌酐265umol/L(3mg/dl)高钾血症 肾动脉狭窄 正在使用大剂量利尿剂或脱水剂 高龄且伴严重全身动脉粥样硬化 调脂治疗对于有效延缓病情进展具有重要意义。参照指南选择调脂药物。注意选择经肾排泄较少的药物。不论他汀类，还是贝特类，均应该注意药物的蓄积反应，高度警惕“肌毒性”和“肝毒性”DN的不同阶段，因其病理改变和临床特点不同，治疗也略有区别。在降糖治疗时应该注意：1、避免用有肾毒性的药物。2、充分考虑肾功能变化对降糖药半衰期和清除率的影响，防止造成药物体内蓄积。3、注意药物经肾排泄率，避免加重已经受损的肾脏负担。4、同时也要注意到肾功能与胰岛B

15、细胞功能之间的相互影响。在降压治疗中应该注意：一方面要使血压维持在适当的波动范围内，血压过高或过低都会对机体造成不良影响；同时在选择ACEI或ARB类降压药时，既要保证有效剂量，也要注意其肾脏安全性。降糖、降压、调脂、降蛋白 贯穿于DN治疗的始终 血糖、血压、血脂 控制目标“低些更好”尿蛋白治疗原则“越低越好”生活方式干预 饮食疗法和运动疗法是糖尿病的基础治疗。有研究发现这两种治疗手段在降低DN患者肾脏氧化应激水平方面同样也有有利作用。动物研究实验表明：高脂饮食可以升高糖尿病大鼠肾脏氧化应激水平，而适当的饮食干预则可以获益。（肥胖雌鼠在4周时给予富含抗氧化剂的饮食，16周后肾小球滤过率升高，而

16、血糖和平均动脉压降低。提示：抗氧化剂可以用于治疗DN）人们在临床和研究中观察到，高蛋白饮食可增加肾小球的血流量和压力，加重高血糖所引起的肾血流动力学改变。对没有尿蛋白的患者要求每天的蛋白摄入量为每公斤体重0.8克，而对有尿蛋白的病人要求每天每公斤体重不超过0.6克，应以优质动物蛋白为主。在保证胰岛素的前提下，可适当增加碳水化合物的摄入量，以保证有足够的热量，避免蛋白质和脂肪分解增加肾脏的排泄负担。目前也有不少研究涉及运动在治疗DN中的作用。2型糖尿病小鼠经过每天持续1小时，为期7周的适度运动后，尿蛋白排出减少，肾小球扩张减轻。临床研究也发现运动可以减少2型糖尿病患者餐后氧化应激水平。运动对DN

17、有肯定的益处。DN患者的自我管理 自我管理措施也是DN综合治疗的重要组成部分。1、检测和控制血糖；2、控制血压；3、增加营养；4、戒烟；5、锻炼和遵从医嘱。辩证分型 本证 1、阴虚燥热证 症状：口干欲饮，易饥多食，心烦失眠，尿频、便秘，舌红、苔黄或少苔，脉弦数或细数。治则：滋阴清热 方药：六味地黄丸、杞菊地黄丸等 2、气阴两虚证 症状：倦怠乏力，心悸气短，头晕耳鸣，自汗盗汗，腰膝酸痛，舌淡红，少苔或花剥，脉细数无力或濡细。治则：益气养阴 方药：生脉散或合杞菊地黄丸 3、脾肾气虚证 症状：小便频数或清长，或浑浊如脂膏，纳呆乏力，腰膝酸软，或面色苍白，或少尿，肢体浮肿，舌淡胖，苔薄白，脉细滑。治则

18、：补肾健脾 方药：参苓白术散合肾气丸，4、阴阳两虚证 症状：精神萎靡，形寒肢冷，面浮肢肿，泄泻、阳痿、遗精，或腰酸耳鸣，面色苍白，舌淡，苔白，脉沉迟或沉细无力。治则：调补阴阳 方药：济生肾气丸或合八珍益母汤。标证 1、湿证 湿热证 症状：脘腹胀满，纳呆恶心，或渴不多饮，口臭，肢体重着，头重如裹，舌红，苔黄腻，脉滑数。治则：清热利湿方药：黄连温胆汤 寒湿证 症状：脘腹胀满，便溏泄泻，面色无华，形寒肢冷，舌淡，苔白腻，脉沉迟无力。治则：利湿祛痰 方药：五苓散或苓桂术甘汤。2、瘀证 症状：面色黧黑，肢体麻痛，胸闷心痛，唇甲紫暗，舌紫暗或有瘀斑，苔薄，脉沉涩或迟缓。治则：活血化瘀 方药：血府逐瘀汤 D

19、N发生发展中，始终存在淤血阻滞表现，也是加重肾脏损伤的重要原因，因此，活血化瘀要贯穿始终。痰瘀证症状：胸闷心痛，头晕目眩，肢沉体胖，或嗜睡，气短，痰多，肢体酸痛，舌暗边有齿痕，苔腻，脉弦滑。治则：利湿祛痰，活血化瘀方药：二陈汤合血府逐瘀汤 对于DN的中医治疗，不论何期何型均用大黄、丹参、川芎、益母草等活血化瘀药。大黄不仅活血化瘀，也是通腑泄浊之良药。现代研究表明：大黄灌肠给药可以减少肠道内NH3等有害物质吸收，降低血尿素氮和血肌酐，扩张血管，使肾动脉灌流量增加，改善肾功能，达到排毒护肾的目的。丹参有效成分丹参酮改善肾血流量，降低尿素氮和血肌酐，清除自由基，保护肾功能。抗氧化剂 氧化应激反应在D

20、N的发生发展中起了重要作用，无论是动物模型还是DN患者，其氧化应激水平都是升高的。降低氧化应激水平已成为治疗DN的另一主要目标。a硫酸锌：是临床上最常用的一种抗氧化剂。作用：可以清除自由基，抑制脂质过氧化反应。对DN患者肾脏可能有潜在的保护作用。有研究证明a硫酸锌可以通过清除局部的氧自由基，减少继发性炎症反应，从而减轻肾脏组织的损伤。维生素E：是目前常用的抗氧化剂。动物实验证明：维生素E治疗可以降低1型DN大鼠肾组织的丙二醛（MDA）和诱生型一氧化氮合成酶，升高血清谷胱甘肽过氧化酶。与胰岛素联用时其效果更明显。有学者应用抗氧化剂如维生素E和维生素C、六味地黄丸等，对没有出现DN和已经出现DN的

21、患者进行干预治疗，收到良好疗效。谷胱甘肽作为一种抗氧化剂也进入了对DN防治的研究之中。除了常用的抗氧化剂外，还有其他天然的植物萃取物和新型的抗氧化剂也有抗氧化作用。芝麻酚是一种天然的抗氧化剂。1型糖尿病大鼠模型经治疗8周后，肾脏的细胞质和细胞核的脂质过氧化作用、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和 总一氧化氮（NO）均有所降低。该研究表明：芝麻酚可以对抗DN的氧化应激。牛磺酸：也是具有抗氧化应激和保护肾脏的作用。研究发现牛磺酸能降低糖尿病兔血浆、肝脏和肾皮质的羟自由基。因此可以用于治疗2型DN。虾青素：是一种类胡萝卜素。存在于多种植物体内，如海藻和海产品等。虾青素可以减轻高糖对肾小

22、球近端小管细胞的氧化损伤。某些用于其他治疗的药物近来也被证实有抗氧化应激的作用。如万艾可也有减轻应激对肾脏的损伤作用。虽然目前已经发现越来越多的新型药物具有抗氧化作用，但是这些药物除了a硫辛酸和维生素E外，其他大部分仍然处于动物实验研究或临床试验阶段，对应用这些药物的利弊仍需进行更深入的研究。内皮素拮抗剂：肾脏内许多细胞都合成和分泌内皮素（ET)，在糖尿病状态下，肾脏组织中的ET合成和分泌增加，从而促进肾内细胞生长和增殖、肥大以及细胞外基质的分泌，ET系统的异常，参与糖尿病高血压大鼠的肾脏病变。内皮素对DN的进展有一定的作用。非选择性内皮受体拮抗剂波生坦对糖尿病高血压大鼠的肾脏有保护作用，为临

23、床缓解DN进展提供另一条可能的途径。糖基化终末产物抑制剂：糖基化终末产物（AGE）是糖尿病患者长期高血糖后脏器损伤的主要原因。动物和临床实验都显示AGE抑制剂能够减少高糖诱导的AGE形成增多，保护糖尿病的肾脏，延缓DN的进展。氨基胍作为一种蛋白非酶性糖基化终末产物抑制剂，在高糖的条件下可以有效地防止AGE生成，同时还可以通过影响一氧化氮（NO）生成调节糖尿病早期的血管功能失调，但是由于氨基胍的副作用，故临床应用受限。过氧化物增殖体激活体受体：即噻唑烷二酮类（TZD）药物，目前国内上市的有罗格列酮和吡格列酮，是治疗2型糖尿病的药物，主要作用是提高胰岛素的敏感性。动物实验证明：TZD类药物可以降低

24、早期DN患者的尿白蛋白排泄率，减少肾小球基底膜足细胞的损伤，减慢DN的进程。蛋白激酶C(PKC)抑制剂：PKC参与了糖尿病的血管病变。被高糖激活的PKC对DN和糖尿病其他血管并发症都有不良影响 研究表明：PKCB抑制剂LY333531能明显减轻DN肾小球系膜扩张、肾小管间质损伤及肾小球硬化。此外，LY333531还可以减少尿白蛋白排泄率，降低糖尿病大鼠肾脏PKCB、r型胶原蛋白及纤维连接素的过度表达，改善DN的症状。交感神经阻滞剂：交感神经似乎在DN的发展中起作用，因此，交感神经阻滞剂可能被用于DN的治疗。减轻血管病变药物：DN患者的红细胞聚集能力增强，而变形能力降低，易导致肾小管微血栓形成，

25、加重肾脏损伤，同时还存在明显的微循环及凝血机制障碍，肾脏血流速度减慢，易造成肾脏组织供血不足，促进DN的进展。研究显示：应用抗血栓药物如阿司匹林或双嘧达莫、活血化瘀中药等，能延缓部分DN的进展。己酮可可碱：有报道：该药可以扩张肾血管，增加肾脏血流，改善糖尿病的血液高凝状态，从而减少尿蛋白，改善肾功能。还有报道：能降低肿瘤坏死因子，减少DN的蛋白尿，短期内对肾功能无不良影响，可以延缓肾功能损害进程。但是缺乏大样本、多中心循证医学证实。肝素和低分子肝素：大量实验证明：肝素和低分子肝素能有效降低DN的蛋白尿。糖尿病患者的血管内皮损伤，血小板聚集异常和血液流变学紊乱，可以导致高凝倾向，促进血栓形成。D

26、N和凝血机制异常之间起着相互促进作用，因此抗凝治疗在DN治疗中显得尤为重要。低分子肝素可以改善DN的肾小球微循环，防止肾小球微血栓产生 胰激肽原酶：有扩张血管、改善微循环作用；启动纤溶酶、降低血粘度；同时可以启动磷脂酶A2，防止血栓形成等药理作用。用于治疗早期DN，能有效减少尿白蛋白排泄，从而有利于保护肾脏。前列腺E1：有报道：前列腺E1用于防治糖尿病慢性并发症，特别是在慢性动脉闭塞症、微循环障碍以及DN等方面疗效显著。中成药 葛根素：葛根素注射液-野葛的干燥根提取的天然药物。其主要成分为葡萄糖异黄酮。主要作用：1、抑制血小板聚集，降低血粘度 2、改善微循环；3、具有醛糖还原酶抑制剂作用；4、

27、具有B-受体阻滞剂作用 葛根素：从而能降低血压，改善肾脏血液动力学异常，改善肾小球和肾小管功能。临床观察到：葛根素能够减少早期DN患者尿a1微球蛋白，对肾功能具有保护作用。冬虫夏草-百令胶囊（含人工发酵冬虫夏草菌粉）药理作用：1、抑制醛糖还原酶；2、减轻早期肾小球高滤过，阻止向肾小球硬化发展；3、降低炎症反应，减少免疫复合物沉积；4、抗脂代谢紊乱；高脂血症直接刺激细胞增殖和系膜基质生成，引起肾小球硬化。冬虫夏草制剂可以降低血脂，纠正高脂血症造成的肾小球滤过膜通透性增加，血液凝固性增加等，具有良好作用。5、修复受损的肾小管上皮细胞；冬虫夏草能促进肾脏内表皮生长因子（EGF）增多，而EGF在肾脏损

28、伤时具有促进肾小管细胞再生及修复作用。6、抑制肾小球系膜细胞增殖；7、对成纤维细胞与生长因子的抑制作用 冬虫夏草对肾脏的保护作用可能与抑制醛糖还原酶、减轻早期肾小球高滤过、调节免疫力、降低炎症反应、抗脂代谢紊乱、降低血糖水平、促进肾小管上皮细胞再生、抑制肾小球系膜细胞增殖和抗氧化反应等作用有关。随着对冬虫夏草研究的不断深入，必将为冬虫夏草及类似物在DN治疗中的作用提供更加充分的依据。黄芪制剂：临床应用已经证实：黄芪对DN疗效确切，如能在糖尿病患者有微量蛋白尿出现时进行治疗，效果最好。黄葵胶囊：具有消炎、利尿、扩血管、抗血小板聚集、降低血粘度的作用。临床应用证明对早、中期DN能改善肾小球缺血和微循环障碍，降低尿微量白蛋白，有效阻止DN肾功能衰减的进程。谢 谢 ！