内科学教学课件：多发性骨髓瘤

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1、1 12 2 多发性骨髓瘤是骨髓中单克隆浆细胞大量增生所致的恶性疾病，以产生单克隆免疫球蛋白（M蛋白）和溶骨性骨病为特点。3Class switch,VDJ rearrangementSomatic hypermutation4浆细胞病(plasma cell dyscrasia,PCD)l 多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)l 原发性巨球蛋白血症 (Waldenstrom macroglobulinemia,WM)l 原发性淀粉样变性(primary amyloidosis)l 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 (monoclonal gammopathy of undet

2、ermined significance,MGUS)l 轻链或重链病(light or heavy chain diseases)567近年发病率有增加的趋势n发病率增加n人口老龄化n诊断和治疗水平提高发病机理细胞因子异常：IL-6增高发挥中心作用 基因改变：周期素D（Cyclin D）overexpression (associated with 11q13 anomalies)病毒感染：HHV-8(人类疱疹病毒8)8 8Pathogenesis of myeloma10 浆细胞浸浆细胞浸润器官组织引润器官组织引起的症状起的症状11*高粘滞综合征高粘滞综合征 *出血倾向出血倾向*感染感染 *

3、肾脏病变肾脏病变*高钙血症高钙血症 *淀粉样变淀粉样变*神经系统损害神经系统损害1.骨骼疼痛、肿块与病理性骨折骨骼疼痛、肿块与病理性骨折l是MM的主要症状：80%骨痛早期出现，开始轻，呈“风湿样”、游走性，间歇性，活动时加剧。随病情进展而加重，逐渐转为持续性。部位多在腰背部，其次为胸廓和肢体。疼痛剧烈或突然加剧提示病理性骨折，常见部位有肋骨、锁骨、下胸椎和上腰椎。（骨质疏松-溶骨性破坏-病理性骨折）12 骨髓瘤细胞明显增生，浸润骨骼可形成局部隆起的肿块，多见于肋骨、锁骨、胸骨、颅骨。孤立性骨浆细胞瘤(Solitary plasmacytoma of bone):单一骨骼损害1314骨髓瘤骨病(

4、myeloma bone disease)机理 骨髓瘤骨病表现为溶骨性改变，并非是瘤细胞直接侵浊骨质引起的，而是瘤细胞分泌多种细胞因子使破骨细胞数量增加、功能增强而成骨细胞功能受抑、凋亡增加所致。15破骨细胞成骨细胞2.贫血和出血倾向 多数病人在病程中出现程度不一的贫血，早期轻，晚期重 原因：骨髓瘤细胞增生排挤正常造血组织 肿瘤细胞分泌造血负调控因子抑制造血 同时并发的肾功能不全致EPO下降 反复感染 16出血程度不重 多为鼻腔、牙龈和皮肤出血 晚期可发生内脏和颅内出血原因 血小板减少和功能下降(M蛋白吸附)凝血障碍(M蛋白吸附)血管壁损伤17181920nPOEMS综合征：n Polyneu

5、ropathy:进行性、对称性感觉运动损害n Organomegaly：肝大、脾大n Endocrinopathty：生殖腺功能不全、糖尿病n M protein：n Skin change：色素沉着、粗糙增厚5.高粘滞综合征 异常增多的血清M蛋白包裹红细胞，减低红细胞表面负电荷之间的排斥力而导致红细胞发生聚集 异常增多的血清M蛋白直接增加血液粘度，使血流缓慢，组织微循环障碍，出现淤血和缺氧症状。212122C4J ChainIgMJ ChainSecretory PieceIgA23o 视网膜、CNS和心血管系统显著o 头痛、昡晕、眼花、耳呜、视力障碍、嗜睡、意识障碍和癲痫样发作o 视网膜静

6、脉扩张o 常同时有出血倾向6.反复感染细菌感染：肺炎球菌性肺炎、尿路感染和败血症病毒感染：水痘和带状疱疹 原因：正常多克隆浆细胞的分化、成熟受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白生成减少，致机体免疫力降低。2525 单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的轻链沉积于组织器官中，可引起舌肥大、腮腺肿大、皮肤肿块、心肌肥厚和心脏扩大、外周神经病。268.肾脏损害 蛋白尿、本-周(Bence-Jones)蛋白、镜下血尿 最终发展为肾功能不全(多数为慢性和渐进性，少数发生急性肾衰)，是死亡原因之一。原因：1 过多游离轻链可自肾小球滤过，被肾小管重吸收，沉积在肾小管上皮细胞内，使肾小管细胞变性、功能受损。2 高钙血症、高尿

7、酸血症、高粘滞综合征、淀粉样变性及肿瘤细胞浸润。27骨质破坏使钙逸向血中、浆细胞产生甲状旁腺激素相关蛋白血钙2.58mmol/L头痛、呕吐、多尿、便泌、严重者急性肾功能衰竭、心律紊乱、昏迷2828292930nCRABlHyper-calcemia(高钙血症)lRenal insufficiency(肾功能损害)lAnemia(贫血)lBone lesions(骨病变)Typical clinical manifestations(4 categories)31non-CRAB manifestations(10 categories)nNeuropathy(because of spinal

8、 cord compression,nerve root compression,or peripheral neuropathy)nExtramedullary involvement nHyperviscosity syndrome nConcomitant amyloidosis(eg,nephrotic syndrome or cardiopathy)nHemorrhage/coagulopathy32nSystemic symptoms(eg,fever or weight loss)nPrimary plasma cell leukemia nInfectionsnCryoglob

9、ulinemia nSecondary gout33实验室和辅助检查血象骨髓象M蛋白尿液生化X线检查34 1.血常规和血涂片v贫血，白细胞和血小板可正常或减少贫血，白细胞和血小板可正常或减少v红细胞呈缗钱状排列红细胞呈缗钱状排列，可伴少量幼粒、幼红细胞，可伴少量幼粒、幼红细胞35v血沉明显增快，血沉明显增快，80100/h(异常球蛋白包裹红细胞表面使红异常球蛋白包裹红细胞表面使红细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集细胞表面负电荷之间排斥力下降而相互聚集)v晚期骨髓瘤细胞大量出现于外周血中，晚期骨髓瘤细胞大量出现于外周血中，2109/L 时为时为浆细胞白血病浆细胞白血病362.骨髓细胞学和组织

10、病理学检查骨髓细胞学和组织病理学检查 增生性骨髓象增生性骨髓象 浆细胞异常增生，至少占有核细胞总数的浆细胞异常增生，至少占有核细胞总数的15%15%，多者可达，多者可达80%95%骨髓组织病理敏感性更高：浆细胞散在或成片骨髓组织病理敏感性更高：浆细胞散在或成片 部分患者部分患者(特别在早期特别在早期)，骨髓瘤细胞呈灶性分布，单个部，骨髓瘤细胞呈灶性分布，单个部位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞，应作多部位骨髓穿刺位骨髓穿刺不一定检出骨髓瘤细胞，应作多部位骨髓穿刺或活检，自骨压痛部位穿刺可提高阳性率或活检，自骨压痛部位穿刺可提高阳性率 37383.免疫表型o 肿瘤性浆细胞不同于正常或反应性浆细胞肿瘤

11、性浆细胞不同于正常或反应性浆细胞 轻链限制性轻链限制性（light chain restriction)：表达单一类型轻链（表达单一类型轻链（或或）CD19CD19-、CD20CD20-CD38CD38和和CD138CD138低水平表达低水平表达 CD56CD56+CD45CD45dimdim39l血液白血液白/球蛋白球蛋白 球蛋白增高或降低，白蛋白减少或正常，球蛋白增高或降低，白蛋白减少或正常，A/GA/G倒置倒置l免疫球蛋白（免疫球蛋白（G G、A A、M M、D D、E E）测定）测定 免疫球蛋白增高：一种明显升高，而其他均下降免疫球蛋白增高：一种明显升高，而其他均下降 免疫球蛋白降低：

12、见于轻链型，不分泌型免疫球蛋白降低：见于轻链型，不分泌型l 轻链（轻链（、）测定）测定 或或轻链明显增高轻链明显增高405.异常球蛋白-M蛋白鉴定血清蛋白电泳(PEL)：蛋白质的分子量和带电荷不同从而电泳位置不同免疫固定电泳(IFE)：用已知的抗体鉴定未知的抗原（、和、）4141单克隆蛋白多克隆蛋白FLC产生机理轻、重链由不同染色体基因编码，氨基酸数量差别大，合成速度不一。正常情况下合成一条重链约需18min合成一条轻链约需10min组成一条完整的免疫球蛋白（H2L2）则有一条以上的轻链过剩444445正常人正常人sFLC形成简图形成简图l MM时，Ig合成速度加快，合成一条重链和一条轻链的时

13、间分别为2.5min和1min，因此，每合成一分子Ig则会剩余3条轻链。46FLC正常值FLC 3.319.4 mg/lFLC 5.726.3 mg/l （FLC/0.261.65）4747 7.尿尿M蛋白蛋白 MM时，浆细胞合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白，时，浆细胞合成和分泌大量单克隆免疫球蛋白，且重链和轻链的合成比例失调，使血中轻链浓度明显且重链和轻链的合成比例失调，使血中轻链浓度明显升高。轻链的相对分子量仅升高。轻链的相对分子量仅2300023000，可通过肾小球滤过，可通过肾小球滤过排出。排出。1.1.定性试验：尿本定性试验：尿本-周周(Bence-Jones)(Bence-Jones

14、)蛋白蛋白 尿加热至尿加热至40-6040-60时会产生沉淀，继续加热至时会产生沉淀，继续加热至100100时沉淀溶解，再冷却至时沉淀溶解，再冷却至40-6040-60时沉淀重新出现。时沉淀重新出现。48482.2.尿免疫固定电泳：尿免疫固定电泳：3.3.尿轻链定量：尿轻链定量：正常人尿中有正常人尿中有和和两种轻链，含量均很低。尿中出现大量单一两种轻链，含量均很低。尿中出现大量单一轻链，而另一种轻链含量很低甚至检测不出，是轻链，而另一种轻链含量很低甚至检测不出，是MM的特征之一。的特征之一。例如例如 2000mg/L 2000mg/L 20mg/L 35g/L,IgA20g/L,IgM15g/

15、L,IgD2g/L,IgE2g/L，尿轻链1g/24h3 存在任何骨髓瘤相关的终末器官损伤（CRAB）骨髓瘤分型及特点 IgG型：最多见，50%左右。易感染IgA型：15%-20%。三高(高钙、高尿酸、高粘滞血症)轻链型：15%-20%。血清电泳无M蛋白，但尿中有大量轻 链。骨骼破坏及肾功能损害较重。预后差IgD型：2%。诊断需依靠IgD定量和免疫电泳5959IgE型：少见IgM型：易引起高粘滞综合征双克隆或多克隆型：1%。IgM+IgG;IgM+IgA.轻链多属同一类型不分泌型：1%。骨髓中恶性浆细胞增生骨质破 坏，骨痛，正常免疫球蛋白减少，但 血清中无M蛋白，尿中无本周蛋白。6060MM的

16、临床分期临床分期反映病程的早晚，与治疗反应和预后有密切关系病程的早晚主要取决于患者体内的肿瘤细胞的总数量瘤细胞的总数与血清M蛋白水平、尿中轻链含量、血红蛋白水平、骨质破坏程度、血钙值等有密切关系 (Hb/Serum Ca/M component level/radiology)61616262经典分期方法：Durie-Salmon分期63636464l1 反应性浆细胞增多 由慢性炎症、伤寒、SLE、肝硬化、转移癌等引起。浆细胞15%，无M蛋白l2 其它伴有M蛋白的疾病 意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)单纯M蛋白，无其它相关疾病 浆细胞和M蛋白较低，无溶骨病变。巨球蛋白血症 M蛋白为Ig

17、M，无骨破坏 低度恶性B细胞淋巴瘤（CLL、FL、MALToma）l3 3 其它伴有骨骼破坏的疾病其它伴有骨骼破坏的疾病 转移癌的溶骨损害转移癌的溶骨损害 溶骨缺损周围有骨密度增加溶骨缺损周围有骨密度增加 血清碱性磷酸酶增高明显血清碱性磷酸酶增高明显 老年性骨质疏松老年性骨质疏松 甲状旁腺机能亢进甲状旁腺机能亢进656566治疗并发症治疗并发症治疗骨髓瘤本身治疗骨髓瘤本身治疗67骨髓瘤骨病骨髓瘤骨病疼痛疼痛贫血贫血 高钙血症高钙血症肾功能不全肾功能不全骨髓瘤骨病骨髓瘤骨病 双膦酸盐双膦酸盐(Bisphosphonates)(Bisphosphonates)是破骨细胞激活抑是破骨细胞激活抑制剂，

18、可预防和治制剂，可预防和治疗骨骼并发症疗骨骼并发症 6868氯屈磷酸盐(Clodronate,洛屈)300 mg/次 静脉点滴,至少3小时，一月一次。帕米磷酸盐（pamidronate）90 mg/次 静脉点滴,3-4小时，一月一次。脞来磷酸(zoledronic acid，天睛依泰)4mg/次 静脉点滴,至少15分钟,一月一次。(脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍)伊斑磷酸(Ibandronate,邦罗力)(2-4)mg/次 静脉点滴,至少15分钟,一月一次。肾脏耐受性好 6969疼痛-WHO疼痛阶梯治疗 剂量 治疗间隔(小时)可待因 180-200mg 3-4吗啡 10-30mg 3-4

19、丁丙诺啡 0.2mg 6-8吗啡控释片 90-120mg 6-12芬太尼贴剂 25-100ug/h 727070贫血l输红细胞l刺激红细胞生成-红细胞生成素(EPO)指征：Hb低于100g/L，或低于120g/L但有贫血症状 剂量：10000u,一周三次或30000u-40000u，每周一次起效：五周左右，如治疗6周仍无效可将剂量加倍7171高钙血症诊断：轻度(4mmol/L):高钙危象治疗措施 水化和利尿:36 L/d 双磷酸盐：23天可降至正常 降钙素：2小时起效 皮质激素：7272肾功能不全避免各种诱发肾功能衰竭的因素 感染、脱水、造影剂、NASIDs血浆置换 尽快将肾毒性轻链从体内移出

20、肾替代治疗(透析)肾功能衰竭不影响治疗反应7373骨髓瘤治疗传统化疗新药治疗造血干细胞移植7474MMMM的传统化疗方案的传统化疗方案MP（老年患者，有效率老年患者，有效率5070%）MPL 5mg/m2 po d1-7 PDN 40mg/m2 po d1-7VAD（肾功能不全肾功能不全,高钙血症高钙血症,难治性，难治性，7585%）VCR 0.4mg/m2 vd d1-4 ADM 9mg/m2 vd d1-4 DEX 40mg vd d1-4,9-12,17-207575MM的新药治疗沙利度胺(Thalidomide,反应停)雷那度胺（lenalidomide）蛋白酶体抑制剂（proteas

21、ome inhibitor）7777沙利度胺(Thalidomide,反应停)作用机理(1)抑制肿瘤和基质产生的细胞因子和增殖因子(2)直接抗肿瘤作用(3)活化抑制性T细胞和NK细胞(4)抑制骨髓瘤细胞和基质细胞 的相互作用(5)抗血管新生7878l单药单药：剂量剂量：200400mg/日，口服日，口服 疗效疗效：3050有效有效l联合治疗联合治疗l 沙利度胺沙利度胺+地塞米松（地塞米松（TD）l 沙利度胺沙利度胺+MP（MPT）l TD+环磷酰胺（环磷酰胺（CTD）l TD+顺铂顺铂+阿霉素阿霉素+环磷酰胺环磷酰胺+依托泊苷（依托泊苷（TD-PACE）7979沙利度胺的副反应致畸作用血栓-深

22、静脉血栓/肺栓塞(DVT/PE)预防方法：阿斯匹林、华法令、低分子肝素(初治病人至少三个月)神经毒性：外周神经病（感觉、运动和自主神经受损）便秘嗜睡8080雷那度胺（lenalidomide）Lenalidomide is 50 to 2000 times more potent in inhibiting cytokines production81雷那度胺+地塞米松（RD）lenalidomide:25 mg/d,oral,d1-21 Dexamethasone:40 mg/d oral,d1-4,9-12,17-20RD+阿霉素（RAD）RD+环磷酰胺（RCD）MP+雷那度胺（MPR）8

23、28284单用或联合地塞米松 Velcade 1.3mg/m2,d1,4,8,11 Dexamethasone 40mg,d1,4,8,1185不良反应血小板减少：暂时性周围神经病变：感觉神经(腿痛，麻木、感觉异常、烧灼)胃肠道反应：恶心、腹泻、便秘、呕吐发热、皮疹8687造血干细胞移植uAuto-HSCT：标准治疗方法，适合年龄65岁的病人 马法兰(140200)mg/m2+Auto-PBSCT（双次HSCT、HSCT前后加入新药物如硼替左米)u清髓性或非清髓性Allo-HSCT 试验性治疗88放疗在MM的治疗中起姑息或辅助治疗作用u 缓解局部骨痛，特别是脊柱受累的疼痛u 孤立性骨髓瘤或髓外浆细胞瘤传统化疗、新药与移植联合骨髓瘤的进程和治疗可以跨度许多年，有些患者可以有一个疾病惰性期，但最终进展到疾病活动期，必须要治疗。随治疗的进行，缓解时间不断缩短。9191Take-home messages多发性骨髓瘤是克隆性浆细胞异常增生性疾病临床表现由增生的浆细胞及其分泌的M蛋白所引起，主要有CRAB骨髓浆细胞增多，血或尿M蛋白及骨病是主要诊断依据常规化疗，蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及自体造血干细胞移植是主要治疗手段929293