中药化学 第十章 生物碱

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1、生物碱生物碱 第一节第一节 生物碱概述生物碱概述 n生物碱的含义是指来源于生物界（主要是植物界）的一类含氮有机化合物。大多数有较复杂的环状结构，氮原子结合在环内；多数具有碱性，可以和酸成盐；大都具有特殊而显著的生理活性。生物体内普遍存在在的含氮有机化合物，氨基酸、蛋白质、核酸、及某些含氮维生素除外。1在植物的各部位都有分布，但多集中在某一器官。n 2植物体内生物碱的含量差别很大，但一般都较低（1%以下），通常把含量在0.01%的植物称为生物碱植物。n3同一植物体内的生物碱，往往是多种生物碱共存，而且母核结构相似。生物碱的分布特点生物碱的分布特点生物碱的存在形式生物碱的存在形式n多数以盐的形式存

2、在（以有机酸盐为主，少数为无机酸盐）；n少数以游离形式存在（主要是一些碱性极弱的生物碱，如酰胺类生物碱）；n 其他尚有以酯、苷及NO化物的形式存在（乌头碱、氧化苦参碱）第二节第二节 生物碱的结构和分类生物碱的结构和分类 n1按植物来源分类:黄连生物碱、苦参生物碱 n2按化学结构类型分类:喹啉类生物碱、吲哚类生物碱等 n3按生源途径和化学结构类型分类.（1）吡咯烷类：水苏碱（益母草）吡咯烷类：水苏碱（益母草）NHNCOOCH3CH3水苏碱 1.鸟氨酸系生物碱鸟氨酸系生物碱（2）莨菪烷类：）莨菪烷类：莨菪碱（洋金花）莨菪碱（洋金花）ORNCH3NOHHHHCH2OCH3OCH3大叶千里光碱（3）吡

3、咯里西啶类：大叶千里光碱吡咯里西啶类：大叶千里光碱（千里光属）（千里光属）NNH蒎啶类：胡椒碱（胡椒）槟榔碱、槟榔次碱（槟榔）NHNCOOCH3CH3NCOOHCH3 2.赖氨酸系生物碱赖氨酸系生物碱 喹诺里西啶类：苦参碱、氧化苦参碱（苦参）喹诺里西啶类：苦参碱、氧化苦参碱（苦参）NN吲哚里西啶类：一叶楸碱（一叶楸吲哚里西啶类：一叶楸碱（一叶楸）NOOH槟榔碱 槟榔次碱 一叶楸碱 3苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱苯丙氨酸和酪氨酸系生物碱 n（1）苯丙胺类：）苯丙胺类：麻黄碱（麻黄）CHOHCHCH3NHCH3麻黄碱（伪麻黄碱）（2）异喹啉类）异喹啉类n小檗碱类：小檗碱（黄连、黄柏）n原小檗碱类：元胡

4、索乙素（元胡）N+N苄基异喹啉类：苄基异喹啉类：罂粟碱（罂粟）厚朴碱（厚朴）NNOMeMeOMeOMeO罂粟碱 双苄基异喹啉类：双苄基异喹啉类：小檗胺（三棵针）汉防己甲素、乙素（防己）蝙蝠葛碱（北豆根）MeOMeONHNOMeOMeOHHCH3CH3O蝙蝠葛碱 吗啡烷类：吗啡、可待因（罂粟）吗啡烷类：吗啡、可待因（罂粟）青风藤碱（青风藤）青风藤碱（青风藤）NCH3NOHMeOOOMeCH3青风藤碱（3）苄基苯乙胺类：）苄基苯乙胺类：石蒜碱（石蒜）NOOOHOH石蒜碱 4 色氨酸系生物碱色氨酸系生物碱（1）简单吲哚类：简单吲哚类：靛青苷（蓼蓝）NHNOHglc靛青苷（2）色胺吲哚类：）色胺吲哚类

5、：吴茱萸碱（吴茱萸胺）（吴茱萸）NNH2HNHNNOCH3吴茱萸碱（3）半萜吲哚：）半萜吲哚：麦角新碱（麦角菌类）（4）单萜吲哚：利血平（萝芙木）、士的宁（番木鳖）NHNHHHMeOH3COOCOMeOCOOMeOMeOMe利血平 5邻氨基苯甲酸系生物碱邻氨基苯甲酸系生物碱 喹啉类：白鲜碱（白鲜皮）丫啶酮类：三油柑碱（鲍氏三油柑）NNOH6组氨酸系生物碱组氨酸系生物碱 咪唑类生物碱：毛果芸香碱（毛果芸香）NNHONNOCH3CH3单萜类生物碱：龙胆碱（龙胆科）倍半萜类生物碱：石斛碱（石斛）二萜类生物碱：乌头碱（乌头、附子）三萜类生物碱：少NOONCH3CH3OOCH3龙胆碱 石斛碱 7萜类生物

6、碱萜类生物碱8甾体类生物碱甾体类生物碱 环常绿黄杨碱环常绿黄杨碱D（黄杨科）（黄杨科）NOHHNCH3HCH3H常见氮杂环类生物碱基本母核类型：常见氮杂环类生物碱基本母核类型：NHNHNNHNNNH吡咯 四氢吡咯 咪唑 吡咯里西啶 吲哚里西啶 吲哚 NHNNNNHHCH3NNNNNH蒎啶 吡啶 吡嗪 莨菪烷 喹喏里西啶 嘌呤类 NNNONN噻嗪类 丫啶酮类 喹啉 异喹啉 NNCH3NN吗啡烷类 苄基异喹啉 原小檗碱型 小檗碱型 形态：多呈结晶状态，有一定熔点；n有的呈液态（小分子、无氧或氧呈酯键-菸碱、槟榔碱）。n个别小分子固体生物碱有挥发性-麻黄碱。n升华性-咖啡因、川 嗪1性状性状 n颜色

7、：大多无色。小檗碱呈黄色、具黄绿色荧光；血根碱呈红色（共轭体系）。n气味：苦。个别具甜味（甜菜碱）。n旋光性：大多有旋光（不对称碳原子或不对称中心），且多呈左旋性。活性-+1性状性状 2溶解性溶解性 n（1）游离水 酸水 碱水、甲（乙）醇、苯 乙醚 CHCL3、CCL4石油醚 亲水性生物碱：-+-+（+）-亲水性生物碱：+-n（季铵碱、离子型）n（含N O配位键 氧化苦参碱)n（小分子或液体生物碱 菸碱、麻黄碱、苦参碱）n 酰胺类生物碱-秋水仙碱、咖啡碱n两性生物碱（含酚羟基-吗啡、青藤碱）：NaOH+（隐性酚羟基-汉防己乙素）NaOH -(具脂溶性生物碱通性)n羧基生物碱-槟榔次碱：NaHC

8、O3+n内酯型生物碱(喜树碱)：热NaOH+（碱水解、皂化）n内酰胺生物碱-苦参碱：2溶解性溶解性（2）盐（离子型、极性大）：）盐（离子型、极性大）：+-+-n在水中的溶解度与酸有关：n无机酸盐的水溶度大于有机酸盐的水溶度。n无机酸盐中，含氧酸盐的水溶度大于卤代酸盐。n卤代酸盐中，盐酸盐的水溶度最大，氢碘酸盐的水溶度最小。n有机酸盐中，小分子有机酸盐的水溶度大于大分子有机酸盐（沉淀）。n多元有机酸盐的水溶度大于一元有机酸盐。n1 生物碱盐不溶于水（小檗碱盐酸盐、麻黄碱草酸盐），而能溶于氯仿（盐酸奎宁）。n2 游离生物碱难溶于有机溶剂而溶于水（石蒜碱；吗啡难溶于氯仿、乙醚，可溶于碱水；n喜树碱不

9、溶于一般有机溶剂，而溶于酸性氯仿）。n3 碱性极弱的生物碱（酰胺类生物碱）和酸生成的盐不稳定，其酸水溶液用氯仿萃取时，n生物碱可转溶于氯仿而被分离。n应用：可用于生物碱的提取和分离。n注：+示易溶；+示可溶-示不溶或难溶。注意事项：有些生物碱或盐不符合上述规律注意事项：有些生物碱或盐不符合上述规律n3 碱性碱性 7 1S2 2S2 2P3 来源 N：H+(接受质子或提供电子)碱性强弱的表示方法：pka(碱共轭酸解离常数的负对 数)，其值的大小与碱性呈正比。pKa=-lgKa Ka越小（碱的共轭酸 越稳定），pKa越大，碱性越强。3 碱性碱性(1)氮原子的杂化方式：SP3SP2SP1NHNRCN

10、四氢异喹啉（SP3 pKa9.5）异喹啉（SP2 pKa5.4）氰类（SP 中性）电效应影响碱性强弱的因素影响碱性强弱的因素(2)、诱导效应：、诱导效应：供电诱导效应（烷基）：可使氮原子周围电子云密度增加，碱性增强。吸电诱导效应（含氧基团，双键，苯环）：电子云密度降低，碱性减弱。CHCHCH3OHNHCH3CHCHCH3OHNH2CH2CHCH3NH2 麻黄碱（pKa9.58）（甲基供电诱导效应）去甲基麻黄碱（pKa9.00）（羟基的吸电诱导效应）苯异丙胺（pKa9.80）（无羟基的吸电作用）(3)共轭效应共轭效应 n苯胺型：P？共轭，氮原子周围电子云密度下降，碱性降低。n酰胺型：P？共轭，氮

11、原子周围电子云密度下降，碱性降低。n胍基型：供电基和氮原子上未共享电子对共轭，碱性增强（共轭酸的高度共振稳定性,使共轭酸稳定，Ka小，则pKa大，碱性强）。NH2NH2CNH2NHNH2OOMeOMeMeOMeONHCOCH3OOCHCHCHCHCON 环己胺（pKa10.64）苯胺（pKa4.58）胍（pKa13.6）秋水仙碱（酰胺共轭 pKa1.84）胡椒碱（酰胺共轭 pKa1.42）(4).空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱空间效应：阻碍质子靠近氮原子，使碱性降低（莨菪碱和东莨菪碱）。和东莨菪碱）。NHC H3O C OCC H2OHHNC H3HOO C OCC H2O

12、HH莨菪碱（pka9.65）东莨菪碱（环氧位阻pka6.20）(5)、氢键效应：氮原子周围的羟基所处的位置有利、氢键效应：氮原子周围的羟基所处的位置有利于生物碱共轭酸的分子内氢键形成，则共轭酸稳定于生物碱共轭酸的分子内氢键形成，则共轭酸稳定,碱性增强。碱性增强。NHCH3HC6H52CH3H+OHH1NHCH3HC6H52CH3H+1HOH麻黄碱共轭酸（稳定性差）pKa9.58（碱性弱）伪麻黄碱共轭酸（稳定）pKa9.74（碱性强）常见生物碱碱性规律常见生物碱碱性规律 胍胍 季铵碱季铵碱 烷胺类（仲胺，叔胺）烷胺类（仲胺，叔胺）芳胺类（芳杂环）芳胺类（芳杂环）酰胺类酰胺类 （pKa13.6）小

13、檗碱（小檗碱（11.5）四氢异喹啉（四氢异喹啉（9.5）异喹啉（异喹啉（5.4）（pKa 11 为强碱（胍、季胺碱）pKa 7 11 中强碱（脂肪胺类仲胺、叔胺）pKa 2 7 弱碱 （芳胺、芳氮杂环）pKa 山 东（6.20）和樟 （无 羟基 环氧位阻）用于莨菪碱和东莨菪碱的分离（NaHCO3）。用于莨菪碱和东莨菪碱的鉴别，（和氯化汞加热，莨红色沉淀、东白色沉淀）。3、与生物碱沉淀试剂产生沉淀。莨、山、东；樟 Vitali反应（莨菪酸特有）：阳性 阴性 n过碘酸氧化乙酰丙酮缩合反应：阴性 阳性（羟基莨菪酸特有）4、极性：东和樟山 莨（阿）n水可溶（热水易）难溶 nCCL4难溶 可溶 n可用于

14、莨菪碱和东莨菪碱的分离（CCL4）注：莨莨菪碱；阿阿托品；山山莨菪碱；樟樟柳碱。NHCH3OCOCCH2OHHNCH3HOOCOCCH2OHHNHCH3OCOCCH2OHHHONHOCH3OCOCCH2OHOH莨菪碱（阿托品）东莨菪碱 樟柳碱 山莨菪碱 黄连 黄连生物碱 小檗碱（黄连素）苄基异喹啉类生物碱（原小檗碱型）性质具有明显抗菌作用1 2 3 4三棵针 所含化学成分同黄连，尚含小檗胺（叔胺碱，具生物碱的通性）工业提取原料 n1、黄色针晶，无旋光，具黄绿色荧光。n2、水溶液呈强碱性（季铵碱，pKa 11.5）n3、与大多数生物碱沉淀试剂呈阳性反应。n在碱性条件下与丙酮加成，生成黄色结晶型加

15、成物，有一定熔点。n酸水液加漂白粉（或通氯气），溶液即变樱红色。n4、游离小檗碱易溶于热水和热乙醇，难溶于苯，氯仿，丙酮。n生物碱盐的水溶度与酸有关：n硫酸盐的水溶度较大（1：30），可用于小檗碱提取。n盐酸盐的水溶度较小（1：500），可用于小檗碱的沉淀分离。n大分子的有机酸盐水溶度都很小（黄连与甘草，黄芩，大黄配伍，在剂改时值得注意）。NOOMeOMe+OH-NOMeOMeMeO+OHNMeOMeOOMeOMe+NOOOO+小檗碱小檗碱 药根碱药根碱 巴马丁巴马丁 黄连碱黄连碱 NHH3COHOMeOMeNHOMeOOCH3小檗胺（叔胺碱）苦参 苦参生物碱 苦参碱、氧化苦参碱 喹喏里西啶（

16、双稠哌啶）性质消肿利尿抗肿瘤 碱水解（内酰胺）S水 小 大S乙醚溶 不溶（可用于二者的分离）叔胺碱（中强碱，16N呈酰胺状态，几无碱性）具生物碱的通性（溶解性，沉淀反应）NNONONONNONONO苦参碱苦参碱 氧化苦参碱氧化苦参碱 极性：极性：苦参碱 氧化苦参碱（N O半极性配位键）延胡索 生物碱 延胡索乙素（dl四氢巴马丁、外消旋体）原小檗碱型生物碱（异喹啉类）非酚性叔胺碱，具生物碱的通性黄藤（掌叶防己碱巴马丁，季铵碱）华千金藤（l四氢巴马丁，习称颅通定）镇 痛提取制备原料 MeOMeONOMeOMeNMeOMeOOMeOMe+延胡索乙素（四氢巴马丁）掌叶防己碱（巴马丁）乌头乌头生物碱（萜

17、类生物碱）乌头碱（双酯型生物碱）乌头原碱（醇胺型）麻辣味，亲脂性强，毒性很强，人口服4mg即致死 镇痛，麻醉，消炎，降压 加热（100C,1kg/cm2,40min）水解,除去乙酸，苯甲酸（酯碱水解乌头、附子的炮制原理）亲水性较强，毒性降低 镇痛，消炎作用 OMeOMeHOH5C2OHH3COCH2NOCOOCOCH3OHOMeOMeOMeOMeHOH5C2OHH3COCH2NOOHCOOH乌头碱 乌头次碱 加热 OMeOMeOMeHOH5C2OHH3COCH2NOHOHOHNOHHHH12ONRR乌头原碱乌头原碱 马钱子碱 R1=R2=OCH3士的宁 R1=R2=H马钱子 马钱子生物碱 极强

18、毒性 马钱子碱、番木鳖碱（士的宁）兴奋中枢神经（硝酸盐）吲哚类生物碱 生物碱沉淀试剂呈现阳性士的宁与浓硫酸，重铬酸钾显蓝紫色，马钱子碱无 马钱子碱与浓硝酸显深红色；士的宁呈淡黄色 无色晶体味极苦 性 质叔胺碱（一元碱、中强碱）（吲哚氮几无碱性）具生物碱的通性 马钱子硫酸盐的水溶度小 士的宁盐酸盐的水溶度小（可作为二者分离的依据思考题思考题 n分析生物碱硅胶色谱时Rf值很小或拖尾或形成复斑的原因，如何解决？n影响生物碱碱性强弱的因素都有哪些？n分析中药酸水提取液进行生物碱沉淀反应时出现假阳性的原因，如何克服？n莨菪碱的变旋现象在实际生产中有何意义。n举例说明药典在乌头、附子或含乌头、附子的方剂或中成药中，对双酯类生物碱进行限量检出的意义何在？n简述生物碱溶解性的一般规律，结合生物碱的存在状态，说明生物碱提取的一般方法及原理。