chapter 8 核苷酸代谢

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1、1第 八 章核 苷 酸 代 谢Metabolism of Nucleotides 核酸核酸核苷酸核苷酸核苷核苷磷酸磷酸戊糖戊糖碱基碱基2第一节第一节 核苷酸的分解代谢核苷酸的分解代谢第二节第二节 核苷酸的合成代谢核苷酸的合成代谢嘌嘌呤呤腺嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤嘧嘧啶啶胸腺嘧啶胸腺嘧啶胞嘧啶胞嘧啶尿嘧啶尿嘧啶3第一节 核苷酸的分解代谢4 核酸酶是指所有可以水解核酸的酶。依据底物不同分类n DNA酶酶(deoxyribonuclease,DNase)n RNA酶酶(ribonuclease,RNase)依据切割部位不同分类 核酸内切酶：核酸内切酶：限制性核酸内切酶 非特异性核酸内切酶 核酸外切酶：

2、核酸外切酶：53或35核酸外切酶。核酸的分解5EcoRI限制性内切酶：限制性内切酶：可识别DNA上的专一性位点，将两条链同时切开，可形成粘性末端（如EcoRI）或非粘性末端（如 HaeIII）。NGAATTCN3535NGAATTCNNG53AATTCNAATTCN35NG基因工程中就象一流外科大夫手中的手术刀基因工程中就象一流外科大夫手中的手术刀6(一)核苷酸的分解核苷核苷 +磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶核苷酸核苷酸 +H2O碱基碱基 +戊糖戊糖核苷酶核苷酶 +H2O水解水解7碱基碱基 +1-磷酸磷酸-戊糖戊糖核苷核苷 +H3PO4核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶磷酸解磷酸解8（二）嘌呤核苷酸的分解代谢

3、H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤碱磷酸戊糖途径R-1-PR-5-P补救途径氧化尿酸磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸 2条途径条途径9途径一途径一10AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）X（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶脱氨酶脱氨酶脱氨酶脱氨酶途径二途径二嘌嘌呤呤11嘌呤代谢终产物嘌呤代谢终产物1.尿酸尿酸：灵长类、鸟类、爬行动物、昆虫；灵长类、鸟类、爬行动物、昆虫；2.尿囊素尿囊素：其他哺乳动物；其他哺乳动物；3.尿囊酸尿囊酸：硬骨鱼；硬骨鱼；4.尿素尿素：软骨鱼、两栖动物；软骨鱼、两栖动物；5.NH4+：海洋无脊椎动物。海洋无脊椎动物

4、。12痛风症的治疗机制鸟嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇别嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol别嘌呤醇别嘌呤醇次黄嘌呤次黄嘌呤人血清中尿酸含量人血清中尿酸含量为为2060 mg/L，当超过，当超过80 mg/L时时，尿酸，尿酸盐晶体在关节、软组织、软骨、肾等处沉淀，导致痛风、盐晶体在关节、软组织、软骨、肾等处沉淀，导致痛风、尿路结石及肾疾病。尿路结石及肾疾病。13每100g食物含嘌呤的mg数14（三）嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧

5、啶核苷酸嘧啶核苷酸嘧啶核苷嘧啶核苷核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶15H2OH2OH2NCH2CH2CO O HH2NCH2CHCO O HCH3NNHONH2H2ONH3HNNHOOCH2CH2NH2NHOHO O CHNNHOOCH3CH2CHNH2NHOHO O CCH3胞 嘧 啶尿 嘧 啶胸 腺 嘧 啶-脲 基 丙 酸CO2+NH3-丙 氨 酸-氨 基 异 丁 酸-脲 基 异 丁 酸16第二节 核苷酸的合成代谢17l从头合成途径(de novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸的

6、途径。l补救合成途径(salvage synthesis pathway)利用体内游离的碱基或核苷，经过简单的反应过程，合成核苷酸的途径。18核苷酸的从头合成概况5-磷酸核糖PRPPAspCO2+Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳单位一碳单位一碳单位一碳单位CO2Asp磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸19 （一）嘌呤核苷酸的从头合成 合成部位合成部位:肝肝、小肠和胸腺的、小肠和胸腺的胞液胞液。嘌呤碱合成的元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺

7、基）201.从头合成途径HNNNNOR-5-PPRPP(PRA)(IMP)R-5-PATP AM PPRPP合 成 酶G ln G lu酰 胺 转 移 酶5-磷 酸 核 糖 胺9 步 反 应次 黄 嘌 呤 核 苷 酸磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸焦磷酸腺苷酸腺苷酸(AMP)鸟苷酸鸟苷酸(GMP)21HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPG ln酰 胺 转 移 酶5-磷 酸 核 糖 1-焦 磷 酸 （PR PP）5-磷 酸 核 糖(R-5-P)PR PP合 成 酶5-磷 酸 核 糖 胺G lu(PRA)谷氨酰胺谷氨

8、酰胺IMP的生成22HOH2NCCCNCHNOR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-POOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly转甲酰基酶ADP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶5-5-磷酸核糖胺磷酸核糖胺甘氨酸甘氨酸一

9、碳一碳单位单位谷氨酰胺谷氨酰胺CO2谷氨谷氨酰胺酰胺23HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）环水解酶转甲酰基酶N10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸(SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶天冬氨酸天冬氨酸一碳单位一碳单位次黄

10、嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸24AMP和GMP的生成HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH+H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）AMPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脱氢酶黄嘌呤黄嘌呤核苷酸核苷酸次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸鸟苷酸鸟苷酸腺苷酸腺苷酸25嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H

11、+NADP+NH3次黄嘌呤次黄嘌呤核苷酸核苷酸黄嘌呤黄嘌呤核苷酸核苷酸26AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶27l由由5-磷酸核糖焦磷酸磷酸核糖焦磷酸（PRPP）供给核苷酸的磷酸与核糖）供给核苷酸的磷酸与核糖部分；部分；l嘌呤碱的合成是嘌呤碱的合成是以以PRPP为基础为基础，添加原子或基团，形成，添加原子或基团，形成嘌呤的基本框架结构；嘌呤的基本框架结构；l嘌呤的合成先由嘌呤的合成先由Gln、Gly、一碳单位形成闭合的、一碳单位形成闭合的五元环五元环，再由再由CO2、天冬氨酸和一碳单位形成闭合的、天冬氨酸和一碳单

12、位形成闭合的六元环六元环；l嘌呤的合成嘌呤的合成首先合成次黄嘌呤核苷酸（首先合成次黄嘌呤核苷酸（IMP），然后再转，然后再转变为变为AMP和和GMP。2.嘌呤核苷酸从头合成特点283.嘌呤核苷酸从头合成的调节调节方式：反馈调节和交叉调节反馈调节和交叉调节调节的意义：既满足需要，又不致于浪费；既满足需要，又不致于浪费；维持维持ATP与与GTP浓度的平衡。浓度的平衡。29嘌呤核苷酸的补救合成 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)（1）参与补救合成的酶 细胞利

13、用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌细胞利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸的过程称为补救合成。呤核苷酸的过程称为补救合成。部位：动物的肝脏中。部位：动物的肝脏中。30（2）补救合成过程腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷AMPATPADP腺腺苷苷激激酶酶（3）补救合成的生理意义l补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗；补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗；l体内某些组织器官，如体内某些组织器官，如脑、骨髓脑、骨髓等只能进行补救合成。等只能进行补救合成。31嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物等的类似物

14、。主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代主要以竞争性抑制干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，从而进一步谢，从而进一步阻止核酸以及蛋白质的生物合成。阻止核酸以及蛋白质的生物合成。32次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)（1）嘌呤类似物：主要有6-巯基嘌呤 (6-Mercaptopurine，6-MP)6-MP6-MP核苷酸从头合成途径补救合成途径HGPRT PRPP酰胺转移酶IMPAMP 和 GMP-33（2）氨基酸类似物n氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸 (AS)是Gln的类似物，干扰谷氨酰胺在嘌呤类似物，干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤

15、核苷酸的合成。34（3）叶酸类似物n氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和氨甲蝶呤和氨甲蝶呤(MTX)能竞争性抑制能竞争性抑制FH2还原酶，还原酶，使使叶酸不能还原成叶酸不能还原成FH2和和FH4，从而抑制嘌呤中，从而抑制嘌呤中C8和和C2原子中原子中一一碳单位的供应。碳单位的供应。MTX35合成部位：主要是主要是肝细胞胞液。肝细胞胞液。（二）嘧啶核苷酸的生物合成 特点：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连；先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连；先合成先合成UMP，再转变成，再转变成dTMP和和CTP。嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln361.从头合成途径（1）尿嘧啶核

16、苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+NCNCCC123456AspCO2GlnGlnCO2氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸37HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氢氢乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰转转移移酶酶Asp二二氢氢乳乳清清酸酸脱脱氢氢酶酶 UT

17、P磷磷酸酸核核糖糖转转移移酶酶脱脱羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氢氢乳乳清清酸酸38（2）CTP的合成 是在三磷酸水平上进行的。是在三磷酸水平上进行的。UTPCTPGln+ATPGlu+ADP+PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPPCDPCMP磷酸酶磷酸酶39（3）途径的特点l首先合成嘧啶环首先合成嘧啶环（区别于嘌呤核苷酸的合成），（区别于嘌呤核苷酸的合成），再再与与PRPP结合；结合；l嘧啶环上的原子或基团来自嘧啶环上的原子或基团来自氨甲酰磷酸氨甲酰磷酸和和天冬氨酸天冬氨酸；l首先合成首先合成UMP，再由，再由UMP转化成其它核苷酸。转化成其它核苷酸。4

18、0（4）从头合成的调节氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP+CO2+GlnPRPPUTPCTPATP+R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳动物细菌412.嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶嘧啶 +PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 +PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 +ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 +ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP423.嘧啶核苷酸的抗代谢物（1）嘧啶类似物5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)是胸腺嘧啶的类似物，是胸苷合成酶的抑制剂，抑制TMP的合成。胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶HNNHOOFHNNHOO

19、CH3thymine5-FU435-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破坏破坏 RNA的结构的结构44（2）氨基酸类似物如如氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸类似谷氨酰胺，可以抑制类似谷氨酰胺，可以抑制CTP的合成。的合成。如如氨甲喋呤氨甲喋呤抑制叶酸代谢，使抑制叶酸代谢，使dUMP不能利用一碳单不能利用一碳单位甲基生成位甲基生成dTMP。（3）叶酸类似物FH2FH4FH2 还原酶叶酸NADPH+H+NADP+NADPH+H+NADP+AP 或 MTX-FH2 还原酶氨蝶呤氨蝶呤氨甲喋呤氨甲喋呤45（4）核苷类似物NNNH2Oara-cOHOHHHCH2OHHOHNNNH2Ocyt

20、osineOHOHOHHCH2OHHH阿糖胞苷胞嘧啶阿糖胞苷阿糖胞苷能抑制CDP还原成dCDP，是重要的抗癌药物抗癌药物。46UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷氨甲碟呤氨甲碟呤氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸47（三）脱氧核糖核苷酸的生成l体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸体内脱氧核糖核苷酸是通过相应的核糖核苷酸还原还原生成的。生成的。l这种还原反应是由这种还原反应是由核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDP）水平）水平上进行的。上进行的。48ADPGDPCDPUDPNADP+dADPdGDPdCD

21、PdUDP核糖核苷酸还原酶还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白还原酶NADPH+H+SS脱氧核糖核苷酸的生成49SSH2OMg2+NADPHNADP+SHSH硫氧化还原蛋白核糖核苷酸还原酶 NDP（N=A,G,C,U）dNDPdNTPATPADP激酶O碱基CH2HOHOPPO碱基CH2OHOHOPPFAD硫氧化还原蛋白硫氧化还原蛋白还原酶+H+1.脱氧核糖核苷酸的生成过程50 核糖核苷酸还原酶的调节CDPdCDPdCTPATPUDPdUDPdTTPGDPdGDPdGTPADPdADPdATP512.dTMP或TMP的生成 是在一磷酸水平上进行的。是在一磷酸水平上进行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+H+FH2胸腺嘧啶核苷酸合成酶胸腺嘧啶核苷酸合成酶52嘌呤核苷酸合成小结53嘧啶核苷酸合成小结54复习题：1.核苷酸的从头合成。2.讨论核苷酸在体内的主要生理功能。3.讨论PRPP（磷酸核糖焦磷酸）在核苷酸代谢中的重要性。4.试从合成原料、合成程序、反馈调节等方面比较嘌呤核苷酸与嘧啶核苷酸从头合成的异同点。