曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总

曲妥珠单抗辅助治疗研究汇总,仅供医学、药学专业人士参考2016, 02Herceptin-ACE-2014,02,声 明,本幻灯片仅以学术交流为目的，内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为：HER2 过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。乳腺癌辅助治疗：单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗（如果适用）后的HER2 过度表达乳腺癌的辅助治疗。,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,Lapatnib Approved,Preoperative trials of Dual Blockade,HER2+ 乳腺癌: 主要研究进展,1998,Trastuzumab Approved,2002,First Preoperative Trials Reported Paving The Way For Use in Early Stage Disease,2005,2005,Three Large Adjuvant Trials Reported,2007- 2008,2010,Initial Trials of T-DM1, Pertuzumab, Neratnib,Pertuzumab Approved,2012,2013,T-DM1Approved,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究,HERA: 研究设计,Gianni L, et al. 2011; Smith I, et al. 2007; Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005,HER2阳性侵袭性 EBC (N=5102)*,随机分组,*分层因素: 淋巴结状态, 辅助 CT 方案, 激素受体状态和 内分泌治疗, 年龄, 区域,观察(n=1698),1年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每3周用法(n=1701),手术 + (新)辅助CTRT,交叉,(n=885),127 vs 220P0.0001,218 vs 321P0.0001,369 vs 458P0.0001,无病生存（DFS）获益,不同时间点的1年组对照观察组的DFS ITT分析总结,Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013.,2005(0%),2006(4.3%),2008(33.8%),0.54,0.64,0.76,中位随访(% 选择性交叉后的随访时间),1年期曲妥珠单抗对照观察组的DFS事件数量,中位随访 1 年,中位随访 4 年,中位随访 2 年,1年期曲妥珠单抗更优,观察组更优,总生存获益,不同时间点的1年组对照观察组的OS ITT分析总结,中位随访(% 选择性交叉后的随访时间),1年期曲妥珠单抗对照观察组的死亡事件数量,29 vs 37P=0.26,59 vs 90P=0.0115,182 vs 213P=0.1087,2005(0%),2006(4.1%),2008(30.9%),0.76,0.66,0.85,中位随访 1 年,中位随访 4 年,中位随访 2 年,Aron Goldhirsch et al. Lancet Oncol. 2013.,中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。,中位随访8年的1年组对照观察组的DFS 和OS分析总结,HERA: 4年随访不良事件和心脏研究终点,*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无症状或有轻微症状,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠单抗治疗心脏不良事件发生率低,HERA: 8年随访不良事件和心脏研究终点,*交叉患者从开始曲妥珠单抗治疗始被删失; 不包括心脏死亡20 纽约心脏协会II和13 纽约心脏协会III和IV 无症状或有轻微症状,Gianni L, et al. 2011,曲妥珠单抗治疗心脏不良事件发生率低,HERA: 小结,中位随访8年时的HERA研究，无论是否经过选择性交叉，在意向性治疗（ITT）分析结果显示：接受1年曲妥珠单抗治疗对比观察组在DFS和OS上获得持续且显著的获益。本研究表明1年的曲妥珠单抗辅助治疗是HER2阳性早期乳腺癌患者的标准辅助治疗方案。1年的 曲妥珠单抗辅助治疗耐受好 4年随访后显示总心脏事件发生率低,Gianni L, et al. 2011,1年曲妥珠单抗治疗是所有HER2-阳性 EBC患者的基础治疗,6 x T + C,ACT,ACTH,TCH,1年的曲妥珠单抗,HER2阳性淋巴结阳性 or 高风险 淋巴结阴性 EBCN=3222按淋巴结及激素受体状态分层,4 x AC,4 x T,1年的曲妥珠单抗,BCIRG 006: 研究设计,4 x AC,4 x T,AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂)C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂, 然后 2 mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,Slamon D, et al. 2011,存活且无疾病(%),ACTHTCH ACT,n107410751073,事件185214257,BCIRG 006:5年随访后DFS,自随机开始，年,Slamon D, et al. 2011,ACTHTCH ACT,HR0.640.75 1 (ref),95% CI0.530.780.630.90,P值0.0010.04,两个方案中曲妥珠单抗治疗的显著 DFS 获益,BCIRG 006:5年随访后OS,存活 (%),自随机开始，年,Slamon D, et al. 2011,ACTHTCHACT,ACTHTCH ACT,n107410751073,事件94113141,HR0.630.77 1 (ref),95% CI0.480.810.600.99,P值0.0010.038,长期随访曲妥珠单抗的显著OS获益,BCIRG 006: 5年随访疗效研究终点总结,185 vs 257,0.64 (0.530.78),No. 事件曲妥珠单抗 vs 观察,HR (95% CI),214 vs 257,0.75 (0.630.90),0.0,0.5,1.0,1.5,DFS,OS,ACTH,TCH,ACTH,TCH,94 vs 141,0.63 (0.480.81),113 vs 141,0.77 (0.600.99),HR (95% CI),Slamon D, et al. 2011,支持曲妥珠单抗,支持观察,曲妥珠单抗联合含蒽环和非含蒽环方案显示持续的疗效获益,BCIRG 006: 3/4级非血液学不良事件,*统计学上显著较少事件,Slamon D, et al. 2011,5年随访后不同治疗组间3/4级非血液学 AEs发生率低,BCIRG 006: 3/4级血液学不良事件,Slamon D, et al. 2011,*统计学上显著较少事件,5年随访后不同治疗组间3/4级血液学 AEs发生率相似,BCIRG 006:心脏死亡和CHF(独立调整),Slamon D, et al. 2009; Slamon D, et al. 2011,长期随访显示稳定CHF率,P=0.0121,P50% 长期维持且TCH组功能恢复好,59,62,63,65,66,0,60,48,58,24,12,64,61,60,时间（月）,LVEF 点 (%),ACT(n=1014),ACTH(n=1042),TCH(n=1030),36,BCIRG 006: 小结,1年曲妥珠单抗治疗提供显著的临床获益，且该获益5年随访后依然保持显著的DFS和OS获益长期随访后依然保持曲妥珠单抗和多西他赛同时使用有效且耐受好无论联合蒽环或非蒽环化疗，曲妥珠单抗治疗持续获益两种联合耐受性好非蒽环为基础化疗不良事件 (包括心血管事件) 发生率更低,曲妥珠单抗 可以联合含蒽环或非蒽环 (TCH) 治疗, 提供了灵活的选择,Slamon D, et al. 2011,NCCTG N9831: 研究设计,Romond EH, et al. 2005,HER2阳性EBCN=2614,随机分组,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(qw x 12),紫杉醇(qw x 12),曲妥珠单抗(qw x 52),紫杉醇 (qw x 12) + 曲妥珠单抗 (qw x 52),NCCTG N9831 用于比较联合或序贯曲妥珠单抗和紫杉醇的方案,A组,B组,C组,注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除,n=819,n=981,n=814,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52,NSABP B-31: 研究设计,Romond EH, et al. 2005,HER2阳性EBCN=2043,随机分组,AC (q3w x 4),AC (q3w x 4),紫杉醇(q3w x 4 or qw x 12),紫杉醇(q3w x 4 或 qw x 12) + 曲妥珠单抗 (qw x 52),组 1,组 2,n=1024,n=1019,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52,= AC (多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w 4)= T(紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)= T(紫杉醇 175 mg/m2 q3w 4 or 80 mg/m2 qw 12)= H(曲妥珠单抗 4 mg/kg 首剂，然后 2 mg/kg qw 52),联合分析: 研究设计,Perez EA, et al. 2011,对照 组 (n=2017): ACT,NCCTG N9831 A组(n=971),NSABP B-31 1组(n=1046),曲妥珠单抗 组 (n=2028): ACTH,NCCTG N9831 C组(n=973),NSABP B-31 2组(n=1055),T,H,AC,T,T,H,AC,T,AC,AC,同时使用曲妥珠单抗和紫杉醇,联合分析: 4年随访后DFS,随访 (年),存活且无疾病(%),395,702,1132,1881,495,891,1300,1952,No.at risk,1756,1652,4年时分层 HR = 0.52 (95% CI: 0.450.60); P0.001因素: 淋巴结, 激素受体状态, 紫杉醇用法, 研究,73.7%,86.8%,79.0%,85.7%,92.4%,88.0%,ACT,ACTH,Perez EA, et al. 2011,所有时间点曲妥珠单抗治疗显示显著的 DFS 获益,存活 (%),4年时分层HR = 0.61 (95% CI: 0.500.75); P3个阳性(497)肿瘤大小(cm)0-2(1771)2-5(1294)5(242)激素受体阴性(1412)阳性(1968)化疗序贯(1428)同期联合(1952),1.78（0.704.53）1.32（0.951.84）1.38（0.952.01）1.08（0.751.54）1.31（0.931.84）1.27（0.901.78）1.22（0.851.75）1.00（0.711.42）1.46（1.091.95）1.23（0.752.00）1.32（1.011.74）1.23（0.921.65）1.39（1.051.85）1.17（0.891.54）,亚组,HR (95% CI)ER and Chemotherapy modalities,1.57 (1.08 - 2.28)1.25 (0.81 - 1.91)1.10 (0.73 - 1.65)1.23 (0.83 - 1.82)1.28 (1.05 - 1.56),ER - Sequential (676)ER + Sequential (850)ER - Concomitant (786)ER + Concomitant (1118)All patients (3380),0,1.15,2,Favors 6 months,Favors 12 months,亚组森林图,由于风险比95%CI的下界与预先设定的1.15的非劣效界值相交叉，故无法证明6个月的曲妥珠单抗疗程相对于12个月疗程的非劣效性。亚组分析显示ER-的序贯治疗亚组影响最终的研究结果PHARE 更长期的随访结果 & PERSEPHONE, SHORTHER & SOLD研究结果值得期待目前研究结果显示，一年曲妥珠单抗辅助治疗依旧是HER2阳性早期乳腺癌患者标准治疗方案。,研究结论,观察组n=1698,局部确诊HER2-阳性侵入性早期乳腺癌的女性,手术 + (新)辅助化疗 放疗,病理标本确诊为HER2 IHC 3+ 或 FISH+ 并且 LVEF 55%,随机分组,曲妥珠单抗治疗1年8 mg/kg 6 mg/kg每3周疗程n=1703,曲妥珠单抗治疗2年8 mg/kg 6 mg/kg每3周疗程n=1701,ASCO 2005年会后可选择改为曲妥珠单抗治疗组,HERA 研究设计 Accrual 2001 2005 (n=5102),无病生存 (%),自随机分组起的年数,89.1%,86.7%,81.0%,81.6%,75.8%,76.0%,无病生存（DFS）,激素受体阴性2.8% 接受了内分泌治疗,激素受体阳性92.6% 接受了内分泌治疗,自随机分组起的年数,无病生存 (%),不同激素受体状态的DFS,90.3%,89.6%,83.1%,82.9%,76.1%,77.2%,无病生存 (%),87.8%,83.8%,80.1%,78.9%,75.4%,74.7%,自随机分组起的年数,总生存率 (%),中位随访8年的总生存率,97.4%,96.5%,91.4%,92.6%,86.4%,87.6%,自随机分组起的年数,两组总生存类似，风险比1.05 (95% CI 0.86-1.28; P=0.6333)。远处再发时间（TTDR）结果也类似。,不良反应事件（安全性分析人群）,1 NYHA级或级，经心脏专科医生确诊, 以及左室射血分数较基线下降 10% 50% ，或心源性死亡.2由重复评估诊断的左室射血分数较基线下降 10% 50%，（除外主要心脏终点的患者）。,两组主要心脏终点相似(2年组0.96% vs 1年组0.83%)，但次要心脏终点在2年组更高(7.17% vs. 4.10%)。,作为化疗后序贯治疗，曲妥珠单抗给药2年对照给药1年未获得长期获益。次要心脏终点和其他不良反应事件在2年组中增多。 本研究提出在激素受体阴性人群中2年治疗组可获得短期DFS获益，并需要通过受体状态来说明结果。,总结：2年组对照1年组,目前，1年曲妥珠单抗治疗仍为国内外指南优先推荐的标准治疗,1.NCCN Guidelines:Breast Cancer.2013 v3.www.NCCN.com.2.中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013;(8)：210-246.,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,BETH试验设计,Slamon et al. SABCS 2013,主要研究终点：总人群IDFS,中位随访38个月,总体研究人群 OS,在HER2+早期乳腺癌辅助中使用含曲妥珠单抗的有效性,1. Romond et.al.NEJM 2005 2.Slamon et.al.NEJM 2011 3. Untch et.al.Ann Oncol 2005,研究结论：,有效性结果：化疗加曲妥珠单抗联合额外一年的贝伐单抗，并未延长HER2阳性早期乳腺癌患者的IDFS（HR 0.99，95% CI 0.79；1.25，p=0.961）TCH是一种HER2阳性早期乳腺癌的有效辅助疗法，其在中位随访时间38个月的IDFS率为92%安全性结果：未发现新的或非预期的安全性事件贝伐单抗组：更高的SAE、3度及以上AEs和特殊关注的AEs发生率贝伐单抗组中更多患者因AE导致中止治疗致命性不良事件发生率低，各组中发生率相似,APT试验设计,入组,12周期 单周方案,T 6mg/kg*,13周期 三周方案,*剂量可调整为2mg/kg IV 单周 持续40周*完成紫杉醇化疗后可开始放疗及内分泌治疗,DFS,不同肿瘤大小DFS,不同HR状态DFS,心脏毒性,*两患者在中止曲妥珠单抗治疗后左室射血分数均恢复至正常*13例患者中11例在中止曲妥珠单抗治疗后可恢复使用曲妥珠单抗,结论,中位随访3.6年，3年DFS率98.7%在406例中仅10例发生DFS事件：2例远处复发； 4例侵袭性局部/区域复发；3例对侧HER2阴性乳腺癌； 1例因卵巢癌死亡极少的严重不良事件 2例有症状的充血性心衰局限性单臂、非随机试验约20%为T1a期肿瘤，多数会有较好预后HR阳性肿瘤比例（67%）较既往曲妥珠单抗辅助治疗试验比例高（约50%），可能导致较高的晚复发随访仍然有限,密集剂量AC-TH,J Clin Oncol 26:1216-1222,试验设计,MUGA,放射性核素血管造影(MUGA)提示左室射血分数;,主要观察指标,基线期-18个月的左心室射血分数,治疗期间的住院情况,研究结论,密集剂量AC-P方案基础上联合曲妥珠单抗没有增加心脏的不良事件的发生率;,目录,曲妥珠单抗一年辅助治疗研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA)AC-T vs AC-TH vs TCH (BCIRG 006)AC-T vs AC-T-H vs AC-TH (NCCTG N9831)AC-T vs AC-TH (NSABP B-31)曲妥珠单抗长短疗程研究FinHerPHARE研究曲妥珠单抗+标准化疗 (HERA),曲妥珠单抗辅助治疗化疗方案优化BETHAPT 密集剂量AC-TH曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗HER-2阳性小肿瘤HER-2阳性小叶癌（ILC）,曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题延迟治疗,赫赛汀与化疗：序贯未获益？FNCLCC-PACS 04,若HER2阳性随机进入赫赛汀治疗 或 观察,手术后随机进入多西他赛 或 非多西他赛,Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.,赫赛汀与化疗：序贯未获益？FNCLCC-PACS 04,中位随访47个月后，化疗后序贯1年赫赛汀未能显示出生存获益,Spielmann M, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36):6129-34.,FNCLCC-PACS 04曲妥珠单抗序贯未获益原因,26例(10%)患者由于不同原因没有接受曲妥珠单抗治疗,38例患者接受曲妥珠单抗治疗不超过6个月,本研究的例数较少,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-病人分布,观察组1698人,无病且存活1354人,不适合交叉344人,DFS事件275人,存活275人,交叉至曲妥珠单抗885人DFS事件 84人OS事件 13人失访 8人,留在对照组885人DFS事件 99人OS事件 35人失访 23人,OS事件 95人失访 10人,失访 69人,死亡 70人失访 7人,中位随机至使用曲妥珠时间22.8个月中位诊断至使用曲妥珠时间30.9个月（2.5年）, Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗非方案延迟-HERA研究交叉人群分析-DFS,年度几率,自随机化的时间（月）,维持观察选择交叉至曲妥珠单抗, Published February 25, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(11)70033-X,延迟使用vs不使用曲妥珠单抗人群,抗HER2治疗时间安排-延迟治疗方案延迟-NCCTG N9831序贯vs联合-DFS,0,20,40,60,80,100,存活且无疾病(%),0,1,2,3,4,自随机开始，年,837830,788766,740705,676641,5,456418,No.at risk,*预先定义的显著性P值为P=0.00116,84.2%,89.1%,79.8%,85.7%,Perez EA, et al. 2009,同时联合治疗 DFS 获益未达到预设的统计学差异*,ACTH,ACTH,95% CI0.600.94,n949954,事件138174,HR0.75,P值*0.0190,949954,抗HER2治疗时间安排小结,3大国际指南都推荐1年曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗的关键研究支持1年曲妥珠治疗FinHer研究的9周曲妥珠治疗未获得生存优势延迟使用比不使用抗HER2可以获得DFS优势,曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题HER-2阳性小肿瘤的预后,曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤(大宗HER2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗临床汇总),曲妥珠单抗关键临床研究亚组分析提示:曲妥珠单抗在大于1cm肿瘤大小患者中获益一致目前针对小于1cm肿瘤的随机对照研究尚无数据发表,Annals of Oncology 2011;22: 1723,乳腺癌小肿瘤,乳腺癌AJCC 分期T 原发肿瘤T0 没有原发肿瘤证据T1 肿瘤1mm,5mm,10mm,20mm,50mmT4 肿瘤侵犯胸壁或/和皮肤N 0：N0 无区域淋巴结转移M 0：无远处转移,小肿瘤,1. European Guidelines for Quality Assurance in Breast Cancer Screening and Diagnosis, 4th edition. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities 2006.2. J Clin Oncol 2009; 27: 57005706.3. Ann Oncol 2004; 15: 16331639.,曲妥珠单抗用于HER2阳性小肿瘤NCCN指南推荐,NCCN guidelines for breast cancer 2013 v3,T1a,b, 可考虑使用曲妥珠单抗，需平衡获益/风险,也有部分专家认为HER2阳性肿瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗,曲妥珠单抗辅助治疗其他相关问题HER-2阳性小叶癌（ILC）的治疗,HERA：HER2+小叶癌的曲妥珠单抗治疗,J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):1954-60,HER2阳性侵袭性 EBC (N=5102)*,随机分组,*分层因素: 淋巴结状态, 辅助 CT 方案, 激素受体状态和 内分泌治疗, 年龄, 区域,观察(n=1698),1年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每3周用法(n=1703),2年的曲妥珠单抗8 mg/kg6 mg/kg每3周用法(n=1701),手术 + (新)辅助CTRT,交叉,(n=885),HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征,HERA：HER2+小叶癌vs导管癌患者基线特征,ER/PR/HER2状态中心评估,*Allred score for both ER and PgR: 0 or 2, negative; 3-5, poor; 6-8, rich.,ILC与ICD的无病生存期（DFS）,所有患者,0,ILC与ICD的无病生存期（DFS）的风险比（HRs）分别为：0.63（95% CI, 0.34-1.15）vs 0.77（95% CI, 0.67-0.89；相互作用的P=0.49,ILC与ICD的总生存期（OS）,所有患者,0,ILC与IDC的总生存期（OS）的风险比分别为：0.60（95% CI, 0.27-1.31）vs 0.86（95% CI, 0.71-1.06；相互作用的P=0.29）。,研究结论,在使用曲妥珠单抗进行辅助治疗的过程中，ILC队列的患者和IDC队列的患者并没有不一样的获益。这提示，曲妥珠单抗对ILC患者和IDC患者治疗效果相似,谢谢,