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1、药物基因组学与个体化药物治疗,主要内容,研究背景,药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释,基因与药物作用的关系原理,基 因,蛋白合成,举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶CYP2C19 其基因最主要的两个突变位点 CYP2C19*2:第5外显子681位 GA CYP2C19*3:第4外显子636位 GA,基本概念,药物遗传学基础 从单基因角度，研究基因突变位点分子结构的改变，阐述药物作用发生异常的遗传学机制。 药物基因组学发展、应用 在基因组水平上，应用基因组学的信息和研究方法，通过分析DNA的遗传变异和监测基因表达谱，以阐明药物反应差异的遗传学本质； 以药物效应和安全性为主要目标，
2、研究药物体内过程差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，从而研究开发新的药物和合理用药方法,主要内容,药物基因组学与个体化药物治疗,基因多态性与药物作用相关性研究现状 单基因单因素分析 基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状 多基因多因素应用分析,基因多态性与药物作用相关性研究现状,相代谢酶CYP450超家族,共涉及1000种药物的代谢 12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3 15个亚家族：AQ 如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等,CYP2C9涉及120种左右的药物代谢,代表药物 华法林 CYP2C9*1正常剂量 CYP2C9*2（36等）代谢减
3、慢，需降 低药量 其他药物 苯妥英、氟西汀、磺胺甲基异恶唑等,CYP2D6涉及多于150种药物代谢,主要代谢抗抑郁药、精神类药物 共有75个等位基因，一半以上在我们中国人中出现 亚洲人群中*10位点突变频率较高 利用基因芯片技术可测得CYP2D6的29个等位基因,CYP2C9*1正常剂量 CYP2C9*2（35等）代谢加快，需增加药量,相代谢酶,TPMT硫嘌呤S-甲基转移酶（代谢硫嘌呤类药物） 高 活 性TPMT野生纯合子90人群 中等活性TPMT突变杂合子10人群 极低活性TPMT突变纯合子 酶缺失 UGT尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶 UGT1A1具有30个基因突变位点，*28在个人群中分布广
4、UGT1A6突变降低对丙戊酸代谢,药物转运蛋白MDR1(多药耐药基因) 调控许多药物吸收、分布和排泄过程 与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIV型蛋白抑制剂有关 药物靶蛋白ADRB2 编码人2肾上腺受体 人类白血球抗原HLA-B HLA-B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应,Obama (2007.3) 基因和个体化医疗法案 个人基因信息服务公司 23andme 提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务 特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告 DNA Direct 虚拟的基因医药店 给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议 Navige
5、nics 为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划 特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值 黄卡专利,基于遗传信息的个体化服务 大势所趋,基于遗传信息的个体化药物治疗研究现状,个体化药物治疗涉及多因素 遗传因素只占60%左右 还包括年龄、性别、体重、生理与病理机能（如血红蛋白值等）、用药剂量、用药方案等 药物体内过程往往受多基因影响 丙戊酸钠：CYP2C9、2C19、2A6、UGT1A6 华法林：CYP2C9、VKORC1,单独分析某一变量的影响并不可靠，多因素分析结果更接近真实情况,问题： 研究工作多为国外，样本多为国外，且数量和深度有限，由于种族差异，国外
6、研究结果对国内临床用药指导意义有限 研究结果多停留在定性分析上，可供临床使用的定量化方案少 单位点、单因素分析占主要地位；基因型分析多于单体型分析，缺少多基因（多位点）多因素定量化的分析与方案 多数研究停留在实验室，缺少适于临床工作的个体化方案 缺乏能提供该类专业药学服务的临床药师,个体化药物治疗方案的类别,定性,定量,单位点,多位点,单因素,多因素,方案1,方案2,方案4,方案3,方案5,方案6,方案7,方案8,临床上可使用,临床上可参考,西妥昔单抗,单位点、单因素、定性方案,基因拷贝数增高,治疗获益明显,多位点、单因素、定量方案,CYP2C19、CYP2C9基因3个位点 与丙戊酸用量,CY
7、P2C19*2 G681A,CYP2C19*3 G636A,CYP2C9*3 A1075C,A,A,G,G,A,A,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,G,A,A,G,A,G,G,A,C,G,G,G,A,A,A,各单体型体重剂量(mgkg-1)的显著性差异,25.07.1,25.07.1,26.08.2,18.43.9,22.66.7,18.43.9,100,100,100,74,90,74,方案7,多位点、单因素、定量方案,癫痫患儿,681GA-636GG-1075AC 正常剂量的74,681AA-636GG-1075AA 正常剂量的90,其他基因型患者 正常剂量,6
8、岁 标准剂量的10074 74,612岁 标准剂量的9274 68,12岁 标准剂量的7874 58,6岁 标准剂量的10090 90,612岁 标准剂量的9290 83,12岁 标准剂量的7890 70,6岁 标准剂量,612岁 标准剂量的92,12岁 标准剂量的78,正常剂量：药品在野生型中的正常用量，25.0mgkg-1 标准剂量：药品在6岁以下野生型儿童中的用量，25.8mgkg-1,挑战：多因素环境下遗传因素的影响,血药浓度,显 著 相 关,基因 多态性,基因 多态性,其它1,其它2,其它n, ,血药浓度,直接胆红素水平,挑战：多因素环境下遗传因素的影响,环孢素谷浓度,显 著 相 关
9、,CYP3A5*3 MDR1 C3435T (单因素) (多因素,血红蛋白值,用药剂量,肾移植 手术时间 POD,1周,2周,3周2月,3月半年,显 著 相 关,血红蛋白值,用药剂量,显 著 相 关,血红蛋白值,用药剂量,显 著 相 关,半年,不同三联疗法,血红蛋白值,用药剂量,显 著 相 关,MDR1 C3435T (单因素,主要内容,FK506（他克莫司）肾移植患者的抗排斥反应 不同肾移植患者基因多态性他克莫司初始剂量范围的研究 单基因单因素定量方案研究 前瞻性、多中心、开放性研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作,三、我们在药物基因组学方面做的工作,丙戊酸钠抗癫痫一线药 CYP2C19 CYP2C9 CYP2A6 UGT1A6 下一步工作的方向： 多基因多因素定量化方案研究,三、我们在药物基因组学方面做的工作,抗肿瘤药物 氟尿嘧啶胸苷酸还原酶，二氢嘧啶脱氢酶 铂类X线交叉修复互补基因，核苷酸切除修复互补基因 分子靶向药物 表皮生长因子受体单抗（K-ras基因） 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（表皮生长因子受体） 吉西他滨（胞嘧啶脱氨酶） 紫杉醇（CYP2C8，CYP1B1） 伊立替康（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶） 下一步的工作方向 运用基因芯片技术检测抗肿瘤药物相关的基因多态性，以此指导肿瘤的个体化治疗,Thanks,欢迎各位批评与指正
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