先天性凝血因子缺乏

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1、血友病A诊疗常规血友病A （Hemophilia A）,也称凝血因子（F）缺乏，是一种由于F基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病，是临床上最常见的遗传性出血性疾病。其发病率占活产男婴的1/5,000-10,000，没有地理、种族及人种的差异。【病因和发病机制】一、 F的基因与蛋白质结构F是一个分子量为320KD的糖蛋白，由一条重链，一个连接区及一条轻链所组成。F主要在肝脏合成，体内生物半衰期为8-12小时，在循环中与von Willebrand 因子（vWF）以非共价键方式结合成复合物形式存在，血浆浓度为0.1-0.2ug/ml。F基因位于X染色体长臂末端（Xq28）。F的功能是作为F的附因

2、子而参与F对FX的激活。F促凝活性（F：C）减少或缺乏是血友病A发病基础。二、 遗传特点血友病A是X-连锁隐性遗传性疾病，几乎特有的在男性中发病，而女性表现为携带者。然而，一些女性也可能表现出很明显的血友病症状。可能因为男血友病患者与女性血友病携带者结婚后，其女儿中有一半为血友病纯合子；另外，正常X染色体的部分或全部的丢失（如Turner综合征）或正常X染色体的偏移失活都可能导致明显的疾病症状。【诊断】男性患者（女性纯合子极少见），有或无家族史，有家族史者符合X性联隐性遗传规律。（一）症状：出血症状是本病主要表现，患者有终身自发、轻微损伤或手术后出血倾向。重型生后即发病，多在2岁内开始爬行时发

3、病，少数延至5-6岁。可表现皮肤黏膜出血、关节腔出血、肌肉及软组织血肿、内脏出血、中枢神经系统出血、创伤或手术后出血。关节腔出血为本病特殊表现，常发生在创伤、行走过久、运动之后，多见于膝、踝及肘关节。（二）体征 各器官、脏器出血的相应体征。（三）实验室检查 1. 筛选实验：APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。 2. 确诊实验：测定F：C水平，正常F：C为50-150%。根据F：C减低程度，将血友病A分为：分型 F：C 出血程度重型 1% 自发性出血，关节、软组织出血中型 1-5% 创伤或手术后出血不止，偶见自发出血轻型 5-25% 中等创伤或手

4、术后出血不止亚临床型 25-45% 大手术或严重创伤后出血不止3、基因诊断对血友病A家系中相关女性进行致病基因携带者诊断。对确诊为携带者的女性在其妊娠早期进行产前诊断，避免血友病患儿的出生。（四）鉴别诊断 l. 血友病B：本病的遗传特征、临床表现、筛选实验与血友病A相同，但FIX：C减低而F：C正常可以鉴别。 2. 血管性假血友病（vWD）：此疾为常染色体显性或隐性遗传，两性均可发病。出血以皮肤、黏膜为主，很少累及关节和肌肉。实验室检查：BT延长，F：C正常或降低，vWF:Ag降低（2N型可正常），vWF：RCo降低（2N型可正常），血浆和血小板vWF多聚体结构缺失或正常。但不典型vWD的男性

5、患者与轻型血友病A有时较难鉴别。3. FXI缺乏症：本病呈常染色体隐性遗传，两性均可发病，自发出血少见，FXI：C降低。4获得性F缺乏：可见于健康的老年人、自身免役性疾病、恶性肿瘤、妊娠及产后状态。儿童少见。由于患者体内产生了抗F抗体而出现F缺乏。临床出血程度较重，皮肤黏膜、软组织出血常见，而关节出血少见。抗F：C抗体滴度升高。 【治疗】1. 预防：参加适宜的体育活动，防止外伤：注意口腔卫生，正确刷牙，并防止龋齿；尽量避免手术，需手术时要补充凝血因子F；尽可能避免肌肉、静脉注射，必须注射时，注射后至少指压5分钟。禁用含有抗血小板功能的药物，如阿司匹林。 2. 出血的治疗：替代治疗制剂选择：新鲜

6、冰冻血浆，F浓缩制剂。剂量：输入F浓缩剂 1 u/Kg可使血浆循环中F升高2%。简单的剂量公式为：F需要量=（需要达到的F浓度-病人基础F浓度）*体重（kg）*0.5由于F的半衰期为8-12小时，故在首剂给予之后，应每8-12小时输注首剂一半，直到出血停止或伤口结痂。1ml新鲜冰冻血浆中含F1u。在严重出血时，要达到有效止血浓度需血浆量大，从而造成循环负荷过重，故严重出血时F浓缩制剂成为首选。下表列举了不同出血情况下F需要量，以供参考：出血部位期望达到F水平（%）口腔黏膜、鼻出血20-40关节出血30-50肌肉出血30-50血尿30-50胃肠道出血50-100喉部出血50-100中枢神经系统出

7、血50-100腹膜后出血50-1003. 其他药物辅助治疗DDAVP（1-去氨-8-d-精氨酸-加压素）：可增加F的血浆水平，用于轻型血友病患者。剂量为0.3-0.5g/kg.次静点，12小时可重复一次，每疗程2-5次。此药也可经鼻腔滴入，剂量约为静脉给药量的10倍。抗纤溶药物(氨基己酸）：可用于轻型患者，亦可与替代治疗同时使用。对口腔、拔牙引起的出血效果好，在血尿、肾功能不全时不主张常规使用。【并发症及处理】 抗F抗体:血友病治疗过程中，25-30%重型血友病患儿可产生抗F抗体。该抗体对F：C有特异的中和反应。治疗上可选用大剂量F浓缩剂及肾上腺皮质激素、环磷酰胺、IVIG，凝血酶原复合物或重

8、组活化因子（rFa）。也可使用血浆置换。 血友病B诊疗常规血友病B （Hemophilia B）,也称凝血因子（F）缺乏，是一种由于F基因突变所引起的X-连锁隐性遗传性疾病,其发病率占活产男婴的1/25,000-30,000。【病因和发病机制】三、 F的基因与蛋白质结构F是一种维生素K依赖凝血因子，在肝脏合成，分子量为57KD。F基因位于X染色体长臂的末端，基因长度为34kb，它的蛋白产物是维生素K依赖蛋白的一种，也是这一家族中最大的基因及位于X染色体上的唯一基因。在正常人血浆中，F以酶原形式存在，只有在被凝血酶或内源性凝血途径中形成的Fa激活或外源性凝血途径中的组织因子/Fa复合物激活为Fa

9、才能发挥凝血作用。四、 遗传特点血友病B是X-连锁隐性遗传性疾病，与血友病A遗传方式相同。【诊断】（一）症状、体征：血友病B的临床表现与血友病A类似，临床分型也相似。但重型血友病B患者较血友病A为少；此外，女性携带者发病比血友病A高，也有出血倾向。（二）实验室检查 1. 筛选实验：APTT延长，延长的APTT可以被等量正常新鲜血浆纠正；BT、PT、血小板计数均正常。 2. 确诊实验：测定F：C水平，正常F：C为50-150%。根据F：C减低程度，将血友病B分为：重型（1g/L。 （二）、遗传性异常纤维蛋白原血症【病因和发病机制】遗传性异常纤维蛋白原血症（hereditary dysfibrin

10、ogenemia）于1958年首次被报道，是由于纤维蛋白原结构基因内的多种异常导致纤维蛋白原的分子结构和功能缺陷，而血浆纤维蛋白原含量正常。本病多呈常染色体显性遗传，男女均可发病，多数有近亲婚配史。大多数遗传性异常纤维蛋白原血症患者的纤维蛋白原基因缺陷为单碱基突变，插入性突变和缺失性突变少见。基因的单碱基突变导致纤维蛋白原分子相应位置上氨基酸的置换，其中精氨酸被置换尤为常见。【诊断】（一）症状、体征：遗传性异常纤维蛋白原血症临床表现不同，约一半患者可无任何症状，25%患者有出血表现，包括皮肤淤斑、鼻出血、关节出血、创伤及术后出血，部分患者表现伤口愈合延迟和创面愈合差，形成瘢痕挛缩。大约有20%

11、患者有血栓形成，可见于下肢静脉血栓、血栓性静脉炎、肺栓塞、动脉血栓等。部分患者有联合表现，既有出血又有血栓形成，既有出血又有伤口愈合差。 （二）实验室检查 1. 常规检查：一般TT或爬虫酶时间延长，延长的TT不能被或不完全别甲苯胺蓝或鱼精蛋白所纠正。个别病人出现TT缩短。 2. 血浆纤维蛋白原活性/含量测定：遗传性异常纤维蛋白原血症患者的血浆纤维蛋白原活性降低，但含量正常，功能/含量比值降低（多数在1：2以下）。 3.异常纤维蛋白原测定：纤维蛋白原电泳、碳水化合物含量测定、聚丙烯酰胺凝胶电泳、纤维蛋白原寿命测定等方法。4.基因诊断： （三）鉴别诊断 l. 遗传性低（无）纤维蛋白原血症：多为常染

12、色体隐性遗传，临床以出血为主要表现，血浆纤维蛋白原含量显著降低，对输注纤维蛋白原或血浆显著效果。纤维蛋白原电泳正常可以鉴别。2.获得性异常纤维蛋白原血症：本病常继发于严重肝脏疾病，相关的肝脏功能检查异常，无阳性家族遗传病史，除异常纤维蛋白原血症外，尚有原发病表现。 【治疗】大多数病人无临床出血表现，无需治疗。有出血时可选择富含纤维蛋白原的血浆、冷沉淀或纤维蛋白原浓缩剂。对于伴有血栓形成的患者，合理的抗凝或溶栓治疗可以起到有效的防治作用。基因治疗尚在研究中。 二、遗传性凝血酶原缺陷症【病因和发病机制】凝血酶原又称为凝血因子（F），是维生素依赖性酶原。遗传性凝血酶原缺陷症是由于凝血酶原基因异常导致

13、血浆凝血酶原水平降低和（或）功能异常，而导致凝血障碍的一种遗传性疾病。遗传方式为常染色体隐性遗传，发病率约为1/200万。本症分为2种表型：型为F促凝活性（F：C）和抗原（F：Ag）含量同时减低。称先天性凝血酶原缺乏症；型为F：C减低而F：Ag多正常，称为异常凝血酶原血症。【诊断】（一）症状、体征：临床表现轻重不一。纯合子常有较严重出倾向，表现鼻出血、皮肤出血、创伤或手术后持续出血，偶见关节及肌肉出血。杂合子出血倾向轻或无症状。 （二）实验室检查 1. PT、APTT均延长，后者比前者延长更明显。 2. 血浆凝血酶原测定：纯合子的F：C为正常水平的2-20%，杂合子F：C为正常水平的43-75

14、%。型患者的F：C和F：Ag均减少；型患者的F：C减少而F：Ag多正常。3、基因诊断：凝血酶原基因的缺陷主要位于外显子8-14。（三）鉴别诊断 l. 获得性凝血酶原缺乏症：由于维生素K缺乏、严重肝病以及抗凝药物所致。除凝血酶原缺乏外，还合并其他多种凝血因子的缺乏，并有原发病的表现。 【治疗】出血时可选择新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物（PCC）或F浓缩剂治疗。F在体内半衰期为72小时，当血浆中F水平达到正常的40-50%时，即可达到止血目的。外科手术时，术前2天输注PCC40U/kg/d，术后10-20U/kg/d，直到拆线为止。维生素K对本病患者无效。三、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】此

15、疾于1943年在挪威发现，由Owren等首先报道，又称Owren病。本病罕见，发病率约为1/100万，呈常染色体隐性遗传，男女均可患病。部分患者可合并其他先天凝血因子异常（如凝血酶原和F缺陷）。本症分为2种类型：遗传性凝血因子缺乏症：FV促凝活性（FV：C）和抗原（FV：Ag）同时减低；遗传性凝血因子异常症：FV：C减低而FV：Ag正常。 F是一辅助因子，在凝血过程中，F被凝血酶激活，Fa与FXa、Ca2+于磷脂表面形成凝血酶原酶，从而激活凝血酶原，生成凝血酶。当F基因缺陷时，凝血过程发生障碍。【诊断】（一）症状、体征：纯合子有出血倾向，可表现轻微。且与血浆中FV水平无关。表现鼻出血、皮肤淤斑

16、、月经过多，偶见关节或内脏出血。随年龄增长，部分患者出血倾向减轻。杂合子通常无出血倾向。此外，有FV Leiden突变的患者有血栓形成倾向。 （二）实验室检查 1. PT、APTT均延长，少数患者BT延长。杂合子各项检查均可表现正常。2. 血浆FV测定：血浆FV：C的正常值为50-150%，FV：Ag的正常值为5-10mg/L。纯合子的FV：C多小于10%，杂合子FV：C常为30-60%。3、基因诊断：FV基因的缺陷主要发生于外显子，发生在内含子的较少。（三）鉴别诊断 l. 获得性凝血因子V缺乏症：多见于严重肝脏疾病、原发性纤溶、DIC等继发性纤溶亢进、血循环中有FV抑制物存在以及输入大量库存

17、血时。除凝血因子V缺乏外，还可合并其他多种凝血因子的缺乏，并没有阳性家族史，但有原发病的表现。 【治疗】出血时可输注新鲜冰冻血浆治疗。FV在体内半衰期为12-36小时，一般认为，当血浆中FV水平达到正常的25%时可达到止血目的。四、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】遗传性凝血因子缺陷症较为少见，发病率约为1/50万，属于常染色体隐性遗传，18%的患者父母有近亲婚配史。本症分为2种类型：遗传性凝血因子缺乏症： F：C和F：Ag同时减低；遗传性凝血因子异常症：F：C减低而F：Ag正常。F是在肝脏合成的维生素K依赖性凝血因子，是外源性凝血途径中的凝血因子，能被Fa、Fa、Fa和凝血酶所激活。F和

18、/或Fa与组织因子（TF）形成复合物（F/Fa-TF），后者可以激活F和F，沟通内源性和外源性凝血途径。当F基因缺陷时，凝血过程发生障碍而导致出血。【诊断】（一）症状、体征：临床表现轻重不一。纯合子常有较严重出倾向，表现鼻出血、牙龈出血、皮肤淤斑、创伤或手术后持续出血。男性易并发关节和肌肉出血，女性可表现严重月经过多。致命的颅内出血并不少见，新生儿出生时脐带出血亦常见。杂合子一般无出血倾向。 （二）实验室检查 1. PT延长，可被正常血浆所纠正。APTT正常。 2. 血浆凝血因子F测定：纯合子的F：C水平小于10%，杂合子F：C为40-60%。 3、基因诊断： （三）鉴别诊断 l. 获得性凝血

19、因子缺乏症：由于维生素K缺乏、严重肝病以及血浆中存在F抑制物。除F缺乏外，还合并其他多种凝血因子的缺乏，并有原发病的表现，。 【治疗】出血时可选择新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物（PCC）或重组Fa。F在体内半衰期为4-6小时，当血浆中F水平达到正常的10-20%时，即可达到止血目的。维生素K对本病患者无效。五、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】此疾又称Stuart-Prower因子缺陷症。本病罕见，发病率约为1/50万-100万，呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，50%患者父母为近亲婚配。F在肝脏合成，为维生素依赖性凝血因子。本症分为2种类型：遗传性凝血因子缺乏症：F促凝活性（F：C）和抗原

20、（F：Ag）同时减低；遗传性凝血因子异常症：F：C减低而F：Ag正常。 F处于内源性和外源性凝血途径的共同通路。经过内源性（Fa-Fa）和外源性(Fa-TF）凝血途径的激活，F转化为Fa，Fa与FVa形成凝血酶原酶复合物，激活凝血酶原，使之成为具有酶解活性的凝血酶。 【诊断】（一）症状、体征：纯合子常有出血症状，脐带出血为早期表现之一，其他可有鼻出血、皮肤淤斑、血尿、月经过多，偶见关节及肌肉出血。杂合子通常无出血倾向。 （二）实验室检查 1. 纯合子PT、APTT均延长，杂合子可以均正常。 2. 血浆F测定：纯合子的F：C常小于10%，而杂合子的F：C大多可达40-60%。3、基因诊断： （三

21、）鉴别诊断 l. 获得性凝血因子缺乏症：可见于少数全身性淀粉样变的患者，除PT、APTT延长，血浆F水平明显降低外，其他凝血因子水平正常。本病发病机制未明，维生素K、输注新鲜血浆或凝血酶原复合物无效，少数患者对大剂量化疗有效。 【治疗】出血时可输注新鲜冰冻血浆、PCC或F浓缩剂治疗。F在体内半衰期为24-40小时，故每天输入1次即可。一般认为，当血浆中F水平达到正常的10-40%时可达到预期止血目的。维生素K对本病患者无效。六、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】此疾曾称为血友病C、血浆凝血激酶前质（PTA）缺乏症。本病呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，也均可遗传，女性常多见于男性。本病罕见

22、，发病率约为1/10万-100万，在犹太人后裔中发病率较高。 F在肝脏合成，不依赖维生素K。 经典的凝血瀑布理论中，F由Fa接触活化而激活。近年来的研究进一步证实，血小板表面是生理条件下F活化的部位，并且凝血酶是比Fa更为重要的F激活物。【诊断】（一）症状、体征：F缺乏及F：C下降并不是决定F缺乏患者出血症状轻重的唯一决定因素，出血症状的轻微与否还与所累及的组织有关，在纤溶活性高的组织出血症状较为严重。出血部位多以黏膜为主，包括鼻出血、月经过多、血尿。本病可与其他凝血因子缺陷并发，如FV、F缺乏或vWD。 （二）实验室检查 1. PT正常、APTT延长。 2. 血浆F测定：F正常参考范围是72

23、-130%。纯合子的F：C在1-15%之间，杂合子的F：C水平在20-70%之间。大多可达40-60%。3、基因诊断： （三）鉴别诊断 l. 血友病A、B：临床出血倾向常较F缺乏严重，男性患病，女性患者极少，血浆F或F减低可以鉴别。 【治疗】由于F很少弥散到血管外，生物学半衰期为40-48小时，在4下稳定，因此可以用储存血浆进行替代治疗。输入血浆7-20ml/kg，可使F水平提高到25-50%。 七、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】本病最早于1955年报道，又称Hageman因子缺陷，呈常染色体隐性遗传，男女均可患病，亚洲人发病率稍高。本症分为2种类型：遗传性凝血因子缺乏症：F促凝活性（

24、F：C）和抗原（F：Ag）同时减低；遗传性凝血因子异常症：F：C减低而F：Ag正常。 F是凝血反应中第一个启动的凝血因子，激活F，也激活纤溶系统，增加血管通透性。 【诊断】（一）症状、体征：本病患者平时没有出血倾向，甚至在手术时一般也没有出血情况发生，甚至一些患者有血栓形成倾向。 （二）实验室检查 1. PT正常、APTT延长。 2. 血浆F测定：纯合子的F：C常小于10%，而杂合子的F：C大多可达40-60%。3、基因诊断： （三）鉴别诊断 l. 获得性凝血因子缺乏症：可见于肝硬化、重症肝炎等肝脏疾病，DIC或血浆内存在F抑制物的情况下。 【治疗】患者一般无出血症状，无需治疗。有出血表现时可

25、予替代治疗。 八、遗传性凝血因子缺陷症【病因和发病机制】本病为常染色体隐性遗传,发病率约为1/200万，男女均可患病，患者父母往往为近亲婚配。 F又称纤维蛋白稳定因子，在凝血酶和Ca2+作用下，F分子发生构象改变，变为有活性的Fa，后者可使可溶性纤维蛋白单体变为不溶性的纤维蛋白，使出血停止。 【诊断】（一）症状、体征：杂合子一般无自发性出血，纯合子可有明显出血倾向。80%患者早期表现为脐带出血，其次为创伤后伤口血肿。颅内出血发生率可达25%。皮肤淤斑、鼻出血、关节肌肉出血、血尿少见。手术后出血极少见，多因为手术中常规输血，仅少量F就可满足止血需要。25%患者伤口愈合异常，外伤或手术后数小时才出

26、现出血症状，这是F缺乏所特有的临床表现，表明患者即刻止血功能正常，但在形成血栓过程中，纤维蛋白呈可溶性，故止血后又出血。（二）实验室检查 1. 常规凝血实验正常，但血凝块脆弱，可溶于5mol尿素、2%醋酸或1%单氯醋酸。 2. 血浆F测定：纯合子的F：C常小于5%，杂合子的F：C水平在30-60%之间。3、基因诊断： （三）鉴别诊断 l. 获得性凝血因子缺乏症：常继发于肝脏疾病、肠炎、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、自免溶贫、SLE、DIC、尿毒症或血浆中存在F抑制物。 除F缺乏外，有原发病的相应表现，治疗原发病后，血浆F水平恢复正常。【治疗】F的半衰期较长，一般为9-10天，血浆F水平提高到10%就可达到止血目的。新鲜冰冻血浆、冷沉淀或F浓缩剂可作为选择。 参考依据：1.王振义主编 血栓与止血基础理论与临床.2.黄绍良主编 小儿血液病临床手册.3.邓家栋主编 临床血液学.4.Scott H.Goodnight,MD Disorders of Hemostasis & Thrombosis: A Clinical Guide 第 16 页 共 16 页