帕金森病治疗策略和进展宣武20119

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1、 帕金森病治疗策略和进展帕金森病治疗策略和进展卫生部北京医院卫生部北京医院神经内科神经内科陈海波陈海波治疗原则治疗原则o 1综合治疗综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。2用药原则用药原则 o 应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、

2、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。抗PD药物的分类 多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴 抗胆碱能制剂：盐酸苯海索 金刚烷胺 多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索 单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋 新型抗PD药物： 腺苷A2A受体拮抗剂：istradefylline 苯并恶唑类化合物抗癫痫药：唑尼沙胺（一）保护性治疗（一）保护性治疗(protective therapy)o保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。原则上，PD

3、一旦被诊断就应及早进行保护性治疗。o目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂司来吉兰及雷沙吉兰。l病因和发病机制病因和发病机制-最为理想最为理想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身 selegiline 机制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变性速率。l实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物desmethy-selegiline(DMS)具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、SOD、BCL-2l推迟残障发生推迟残障发生l延缓运动症状和体征进展延缓运动症状和

4、体征进展l l改善症状的作用改善症状的作用l与与LD合用增加了死亡率合用增加了死亡率l不能阻断疾病进展不能阻断疾病进展l单剂单剂 5mg Bid （早、中）早、中）lLD辅剂辅剂 5mg Qd (老年人）老年人）l单用单用 失眠（代谢物失眠（代谢物Amphetamine)l辅助辅助LD 异动症异动症 精神症状精神症状MAO-B抑制剂雷沙吉兰o第二代、高选择性、不可逆的、强效MAO-BIo增加了纹状体细胞外多巴胺水平o代谢产物1-(R)-aminoindan可改善运动功能及认知o神经保护作用，此作用不依赖MAO-B抑制作用lDATATOP-2000IU/日，未日，未 证明能延缓疾病进展证明能延缓

5、疾病进展l没有没有LD的副作用的副作用l激动多巴胺自身受体，减少多巴胺激动多巴胺自身受体，减少多巴胺合成、释放和代谢合成、释放和代谢l直接的抗氧化作用直接的抗氧化作用l受体介导的抗凋亡作用受体介导的抗凋亡作用l抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋抑制丘脑底核过度活动介导的兴奋性神经毒性性神经毒性动物模型已证实具有保护作用，动物模型已证实具有保护作用，其机制：其机制：l复合体复合体I的辅助因子的辅助因子l抗氧化剂抗氧化剂l胎脑黑质神经元移植胎脑黑质神经元移植l抗炎药抗炎药l雌激素雌激素（二）症状性治疗（二）症状性治疗(symptomatic therapy) oI 早期早期PD治疗治疗（Hoehn-Y

6、ahr I-II级）o1何时开始用药何时开始用药 疾病早期若病情未对患者造成心理或生理影响，应鼓励患者坚持工作，参与社会活动和医学体疗，可暂缓用药。若疾病影响患者的日常生活和工作能力，则应开始症状性治疗。在病人发生运动功能障碍时给药。在病人发生运动功能障碍时给药。功能障碍的含义（应个体化功能障碍的含义（应个体化 ）：）：l症状影响的是优势手还是非优势手症状影响的是优势手还是非优势手l症状影响就业或工作能力症状影响就业或工作能力l少动症状显著、步态障碍、姿势障少动症状显著、步态障碍、姿势障碍者碍者l病人和医生的人生哲学病人和医生的人生哲学左旋多巴左旋多巴o 六十年代后期引入六十年代后期引入PD的

7、治疗的治疗o “金标准金标准” o 延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率左旋多巴左旋多巴l六十年代后期引入六十年代后期引入PD的治疗的治疗l“金标准金标准” l延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率帕金森病患者的寿命明显低于期望值帕金森病患者的寿命明显低于期望值总患者数总患者数N=934生存率生存率确诊后观察年份确诊后观察年份p p0 2 4 6 8 10 12 14 161009080706050403020100期望值期望值实际值实际值不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同不限制（或早期）使用左旋多巴的患者寿命与正常人相同美多芭上市后美多芭上市后565例患

8、者例患者生存率生存率p p确诊后观察年份确诊后观察年份p p0.02920.02920 2 4 6 8 10 12 14 16期望值期望值实际值实际值1009080706050403020100治疗时间（月）治疗时间（月）平均分数平均分数BUPDRS运动能力评分平均分数周数4540353025201510500 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100普拉克索左旋多巴CUPDRS日常生活能力评分日常生活能力评分平均分数454035302520151050周数0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100普拉克索左旋多巴左旋多巴Levodopa罗平尼咯Rop

9、inirole40322416800 50 100 150 200 250周数运动能力评分N Engl J Med 2000;342:1484-1491.l运动波动运动波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象l异动症异动症 剂峰异动症剂峰异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍ConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNPutamenSNcPutamenConrtexGPeSTNVLGPiSNrPPNSNc疾病进展疾病进展疾病进展：疾病进展：多巴胺能细胞减少多巴胺能细胞减少存活的黑质神经元调节多

10、巴存活的黑质神经元调节多巴胺释放的胺释放的 能力下降能力下降脑贮备能力下降脑贮备能力下降, ,突触间隙多突触间隙多巴胺水平下降巴胺水平下降, ,缓冲能力下降缓冲能力下降脉冲给药：脉冲给药：受体后机制受体后机制- - 短的半衰期致脉冲刺激纹状短的半衰期致脉冲刺激纹状体多巴胺受体，使受体暴露体多巴胺受体，使受体暴露于交替升高和降低的多巴胺于交替升高和降低的多巴胺环境环境- - 导致基因表达和神经元的点导致基因表达和神经元的点燃下调，导致燃下调，导致运动并发症运动并发症运动并发症的发生机制Obeso et al. 2000050010001500200025003000350040004500500

11、0090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常l间歇性给予灵长类间歇性给予灵长类PD模型模型L-dopa，引起引起了疗效减退。了疗效减退。lL-dopa和短效的多巴胺激动剂比长效多和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在巴胺激动剂在MPTP处理的猴模型中更处理的猴模型中更易引起异动症。易引起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方同样短效的多巴胺激动剂，当按持续

12、方式给药时，异动症消失。式给药时，异动症消失。l在猴在猴PDPD模型中，脉冲样给予模型中，脉冲样给予L-dopaL-dopa，使得与异动症的发使得与异动症的发生有关的基因（如生有关的基因（如Preproenkephalin Preproenkephalin 和和FosB)FosB)上调。上调。Prevalence of Length of Study, yearcomplicationstudy (years)Method of evaluationPoewe et al. 198652% wearing off 6 Webster scale 54% dyskinesias Modified

13、 Columbia ScaleHely et al. 1994 41% wearing off 5 Modified Columbia Scale 55% dyskinesiasdyskinesias physician evaluationMontastruc et al. 1994 34% wearing off 5Columbia Scale, UPDRS 48% dyskinesias Dupont et al. 1996 59% fluctuations 5 UPDRS, part IV 41% dyskinesiasDATATOP. 199650% wearing off 2 Ph

14、ysician evaluation 30% dyskinesiasUPDRS, part IVRascol et al. 2000 45% dyskinesias 5 UPDRS, dyskinesia scalePSG. 2000 30% dyskinesias 2 Physician evaluationRajput et al. 2002 15% dyskinesias 2.6Physician evaluation 31% dyskinesias 6.4l改用控释片，加用长半衰期改用控释片，加用长半衰期的激动剂。的激动剂。l加用加用COMTIl寻找交叉点：取得较好疗效又寻找交叉点：取

15、得较好疗效又 不引起异动不引起异动l增加服用次数，每日剂量不变增加服用次数，每日剂量不变l改用控释剂型，但需增加剂量改用控释剂型，但需增加剂量30% l加用其他药物，减少多巴用量加用其他药物，减少多巴用量l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl发病年龄轻者。发病年龄轻者。70岁以上发病者岁以上发病者则很少发生则很少发生l美国美国LD+卡比多巴卡比多巴=sinemetl 标准片，水溶片，控释片标准片，水溶片，控释片l欧洲欧洲LD+苄丝肼苄丝肼=美多巴美多巴l 标准片，水溶片，标准片，水溶片，HBSl从小剂量开始逐渐增加，从小剂量开始逐渐增加，以避免近期副作用。一般以避免近期副作用。一般

16、原则：以最小的剂量获得原则：以最小的剂量获得满意的临床疗效满意的临床疗效l尽量空腹以避免食物蛋白尽量空腹以避免食物蛋白对对LD吸收的影响吸收的影响l使用方法：饭前饭后一小使用方法：饭前饭后一小时时l恶心、呕吐恶心、呕吐-吗丁啉；或与吗丁啉；或与饭同服饭同服l直立性低血压直立性低血压-缓慢改变体缓慢改变体位；随时间逐渐缓解位；随时间逐渐缓解 2. 多巴胺激动剂多巴胺激动剂l多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初构可能部分与多巴胺相似。最初作为作为 LD 的辅助用药用于晚期的辅助用药用于晚期出现运动并

17、发症的患者。出现运动并发症的患者。l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为PD后首先后首先使用激动剂使用激动剂麦角类衍生物麦角类衍生物 溴隐亭溴隐亭(bromocriptine) 培高利特培高利特(pergolide) 麦角乙脲麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭二氢麦角隐亭(-DHEC，Cripar) 卡麦角林卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物非麦角类衍生物 普拉克索普拉克索(pramipexole，森福罗，森福罗) 吡贝地尔吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达）缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡阿朴吗啡(APOKYN，Apomo

18、rphine)：针剂：针剂 罗替戈汀罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）：硅树胶贴剂（透皮贴片）多巴胺受体激动剂分类多巴胺受体激动剂分类多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂单药治疗单药治疗显著改善早期显著改善早期PD患者患者ADL和运动功能和运动功能l非麦角类非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂l临床研究显示，疗效肯定，但略低临床研究显示，疗效肯定，但略低于于LD。在早期在早期PD患者中疗效与患者中疗效与LD相当相当l50%的对的对Ropinirole单药治疗有满意单药治疗有满意疗效的疗效的PD患者疗效可持续患者疗效可持续3年以上，年以上，30%可持续可持续5年以上年以上l

19、Ropinirole起始治疗者不管是否加用LD，异动症的发生率（20%）明显低于LD（45%）起始治疗者。l单用Ropinirole者异动症的发生率（5%）明显低于单用LD组（36%）Shannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.Pramipexole (n=163)Placebo(n=170)Mean Change (%) From Baseline in UPDRS III (Motor) Scores Baseline 31 weeksPramipexole18.814.1*P*Improvement in ADL Total Score at

20、 Final VisitShannon KM et al. Neurology. 1997;49:724-728.352515505Pramipexole (n = 163) Week0 1 2 3 4 5 6 7 11 15 19 23 31Placebo (n = 170) TitrationBaselineMean Improvement (%)P0.05, weeks 2-31Total ADL Score“On” Periods*P=0.004P=0.01Total Motor Score“On” PeriodsData on file.*Patients taking pramip

21、exole have reported falling asleep while engaged in activities of daily living, including the operation of a motor vehicle, which sometimes resulted in accidents. 比较早期帕金森病患者应用普拉克索或左旋多巴治疗多巴胺能并发症包括剂末现象、异动症、“开-关”现象的发生情况Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938. Data on file.左旋多巴左旋多巴/卡比多巴卡比多巴+ 安慰剂

22、安慰剂(n = 150)研究药物研究药物Pramipexole+ 安慰剂安慰剂(n = 151)第第24个月允许调整个月允许调整研究药物剂量研究药物剂量第第10周滴定到最大剂量周滴定到最大剂量 11周后允许增周后允许增加左旋多巴加左旋多巴第第10周周24月月48月月300/75 mg,450/112.5 mg,or 600/150 mg 1.5 mg, 3.0 mg, or 4.5 mg普拉克索普拉克索 左旋多巴左旋多巴(n=151)(n=150)Age (yrs)61.5 (10.1)60.9 (10.5)男性PD诊断年限1.5 (1.4)1.8 (1.7)已服左旋多巴 (%)2620已服H

23、oehn Yahr分级 (患者%UPDRS总分32.5 (12.7)31.1 (12.8)MMSE29.2 (1.4)29.3 (1.1)Parkinson Study Group. JAMA. 2000;284:1931-1938.MMSE = Mini-Mental State Exam; UPDRS = Unified Parkinsons Disease Rating Scale.Values represent mean (SD).l非麦角类D2和D3受体激素l一项对比研究（2年，双盲随机） Pramipexolemg/d 48%加用开放性LD剂量264mg/d LD组 平均剂量50

24、9mg/d （36%加用开放性LD）l试验终点时运动波动发生率 Pramipexole组 28% LD组 51%l试验终点时异动症发生率 Pramipexole组 10% LD组 31%12 34 Probability (%)84%67%54%41%Survival analysis, open-label extension of 11-wk dose-ranging study, which evaluated the long-term tolerability and efficacy of pramipexole when given without levodopa.Data o

25、n file.100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 YearsScan Interval (mo)% Change from Baseline -30-20-1001001020304050LevodopaPramipexoleRopiniroleLevodopaCALM-PD CITREAL PETMarek K. JAMA 2002; 287: 1653-1661Whone AL. Ann Neurol 2003 ;54 (1) :93 -101. l近期副作用近期副作用-与与LD相似相似 恶心、呕吐，直立性低血压恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出

26、和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。现，数天至数周后逐渐消失。l胃肠道胃肠道-吗丁啉吗丁啉l直立性低血压直立性低血压-米多君，缓慢米多君，缓慢改变体位改变体位l精神症状精神症状-抗精神病药抗精神病药红斑性肢痛症，肺和腹膜后红斑性肢痛症，肺和腹膜后纤维化，雷诺样现象，主要纤维化，雷诺样现象，主要见于麦角类激动剂见于麦角类激动剂l近来在近来在pramioexole和和ropinirole治疗的治疗的PD病人中出病人中出现不可控制的睡眠发作，没现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。均

27、可诱发睡眠发作。l尚不清楚，可能为尚不清楚，可能为PD患者睡患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。药物的镇静作用等有关。l多数医生选择从小剂量开始多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用免各种近期副作用。举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为举例说明：溴隐亭与泰舒达之间的换算率为1:6 1:6 （文献直接证据）（文献直接证据） 溴隐亭与培高利特之间的换算率为溴隐亭与培高利特之间的换算率为10:110:1（文献直接证据）（文献直接证据） 泰舒达与培高利特的换算率为泰舒达与培高利特的换算率为6060：1

28、1 （等价换算）（等价换算）溴隐亭溴隐亭泰舒达泰舒达培高利特培高利特普拉克索普拉克索罗匹尼罗罗匹尼罗Thobois S. Proposed dose equivalence for rapid switch between dopamine receptor agonists in Parkinsons disease: a review of the literature. Clin Ther.2006 Jan;28(1):1-12托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期 50%50%增加LD曲线下面积 75%75%LD峰浓度下降下降达LD峰浓度时间不变不变lC

29、OMT-I的使用增加了的使用增加了LD平均血平均血浆浓度，但降低了峰浓度水平，浆浓度，但降低了峰浓度水平，因此因此LD和和COMTI合用产生了平合用产生了平稳的血浆稳的血浆LD水平，与单用水平，与单用LD相相比，大脑获得更为持续的受体刺比，大脑获得更为持续的受体刺激。激。合并使用脱羧酶抑制剂后合并使用脱羧酶抑制剂后-减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺减少左旋多巴在外周代谢为多巴胺COMTDDC左旋多巴单独使用左旋多巴单独使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴左旋多巴/DDC 抑制剂抑制剂COMTDDC3-OMDLevodopa

30、DopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂/COMT抑制剂抑制剂COMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC左旋多巴左旋多巴/DDC抑制剂抑制剂3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入加入 COMT抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为抑制剂减少左旋多巴在外周代谢为 3-OMD050010001500200025003000350040004500500009018027036045054063

31、0720常规治疗常规治疗加入恩他卡朋加入恩他卡朋(左旋多巴的剂量减少左旋多巴的剂量减少 30%)时间时间 (min)血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴 (ng/ml)Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.左旋多巴左旋多巴正常CDS的理念的理念-持续性的多巴胺能刺激持续性的多巴胺能刺激l加用托卡朋加用托卡朋“开开”的时间增加了的时间增加了15-25%，“关关”的时间减少了的时间减少了26-40%，一天开的时间增加了，一天开的时间增加了1.5小时。小时。l减少了减少了LD用量约用量约16%*SEESAW: Parkin

32、son Study Group, 1997Change in proportion of on time (%)Time (weeks) Withdrawal2 4 8 16 24051015*Change in daily on time (h)*B 2 481624WithdrawalTime (weeks)0NOMECOMT: Rinne et al. 1998Entacapone Placebo01Hours* UK-IRISH: Brooks et al. 2003Time (weeks)CELOMEN: Poewe et al. 2002On time (h)B 261624910

33、1112*Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placeboRinne et al. 1998Larsen et al. 2003从早晨第一剂左旋多巴开始即可获得益处Hours of benefit from morning levodopa dose23Nomecomtdouble-blindNomesafeopenbaseline603122436*Wash- out Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebol临床研究临床研究稳定的病人中，加用稳定的病人中，

34、加用托卡朋治疗，降低了托卡朋治疗，降低了ADL和运动和运动障碍积分，减少了障碍积分，减少了LD用量。用量。l问题：是否在起始使用问题：是否在起始使用LD时就时就加用加用COMTI以获得平稳的血浆以获得平稳的血浆浓度，降低发生运动并发症的可浓度，降低发生运动并发症的可能性？能性？l平均ADL UPDRS 分数改善 点Poewe et al. 2002 Brooks et al. 2003l与安慰剂相比，左旋多巴的剂量平均减少2240 mgLevodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placeboCombined Celomen and UKI

35、rishChange in levodopa dose (mg) Time (months)0246-30-20-1001020304050*Celomen UKIrish Combined ADL change-101*l使用大剂量使用大剂量LDl长期使用长期使用LDl起病年龄轻者起病年龄轻者左旋多巴使用的原则左旋多巴使用的原则 细水长流，不求全效细水长流，不求全效图1：LCE组发生异动症的几率显著高于LC组，危险度是 A.服用激动剂随机到LCE组的患者发生异动症的几率高于LC组；B.没有服用激动剂、随机到LCE组的患者发生异动症的几率与LC组无差异。FIRST-STEP设计的不足：未能达到

36、CDS 1. 每日3次服药，间隔5小时。 2. LCE t1/2 3. 餐中服用尽管如此 1. LCE组剂末13.9%， LC组 20.0%， 2. LCE组异动7.4% LC组 5.3%， 该研究的目的是应用复方左旋多巴（左旋多巴+卡比多巴，LC）加上恩他卡朋（LCE）与LC组对比，探讨其运动并发症的发生时间与频率。 为时134周、747名PD患者、随机双盲对照研究， 服药方法为每天4次，每次间隔个小时。 l1. 终点设计异动症 在帕金森病早期，最常见的异动症形式是剂峰异动症。 原因-剂峰血药浓度超出了治疗窗水平。该研究两组患者的左旋多巴剂量滴定的方式是完全一样的。但LCE组增加了恩他卡朋，

37、相当于LCE组左旋多巴剂量比LC组多了25%的剂量。l分层分析提示，在试验开始时服用激动剂的患者LCE组比LC组更易产生异动症。能否说明合用激动剂加重了异动症发生的风险？从左旋多巴等效剂量看，LCE组左旋多巴等效剂量为524.1mg/d，LC组为432.6mg/d。LCE组的疗效好于LC组也说明了这一点。l剂峰异动症与左旋多巴剂量密切相关，剂量越大越易出现异动症。该研究设计时没有能将两组的等效剂量控制在同一水准， 可能是研究未能达到研究的预期结果的原因。l脉冲样多巴胺能刺激理论能很好地解释剂末现象的发生，并对剂末现象的治疗有很好的指导意义。从该研究的次要终点事件看，LCE组比LC组有减少剂末现

38、象发生的倾向。l恩托卡朋由于半衰期短，应恩托卡朋由于半衰期短，应随每次口服随每次口服LD时服用，每次时服用，每次均为均为200mg，每天不应超过每天不应超过8片片 l安坦安坦 2mg bid-tidlmg bidl开马君开马君 5-10mg tidlmg Tid 从小剂量逐渐增加剂量l确切的机制尚不清楚，确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。酰胆碱处于平衡状态。PD状态下出现不平衡。状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能临床上胆碱能药物能加重加重PD症状，抗胆碱症状，抗胆碱药物则减轻药物则减轻PD症状，症状，支持这个观点。

39、支持这个观点。正常多巴胺乙酰胆碱帕金森病多巴胺乙酰胆碱l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（ 60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）势障碍无明显疗效）l认知功能正常认知功能正常l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓作用机理不清，可能的机制：作用机理不清，可能的机制：l增加多巴胺释放增加多

40、巴胺释放l抑制突触间多巴胺再摄取抑制突触间多巴胺再摄取l直接作用于直接作用于DRl抗胆碱作用抗胆碱作用l对少动和强直的疗效比抗胆碱药对少动和强直的疗效比抗胆碱药强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱强，队震颤的疗效比抗胆碱药弱l单药治疗或与单药治疗或与LD合用均有疗效合用均有疗效l既往认为疗效持续既往认为疗效持续6周周-6个月，个月，现有人认为疗效可持续更长时间现有人认为疗效可持续更长时间l100-200mg，qd-tid 以以100mg/d起始，逐渐加量起始，逐渐加量l超过上述剂量无更大的改善，且超过上述剂量无更大的改善，且增加副作用的可能增加副作用的可能l肾功能损害者应减少剂量肾功能损害者应减少剂量

41、l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l失眠失眠l恶梦恶梦l斑斑l踝部水肿踝部水肿l口干口干l视觉模糊视觉模糊l有证据（离体和活体）表明，金刚有证据（离体和活体）表明，金刚烷胺是烷胺是NMDA受体的拮抗剂，能保受体的拮抗剂，能保护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性护多巴胺神经元，避免兴奋性毒性的损害。的损害。l临床回顾性研究：长期服用金刚烷临床回顾性研究：长期服用金刚烷胺，增加了生存率胺，增加了生存率l能改善能改善LD诱导的异动症（猴模型与诱导的异动症（猴模型与人）人）lselegiline公认的保护剂公认的保护剂l已证明已证明VitE无保护作用无保护作用l没有一种抗氧化剂、生物能量剂、没有一种抗氧化剂、生物

42、能量剂、抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效抗谷氨酸药、抗炎药证明临床有效l测试中的神经保护剂：多巴胺激动测试中的神经保护剂：多巴胺激动剂、力如太、辅酶剂、力如太、辅酶Q10l过去的过去的10年里，倾向于开始用激动年里，倾向于开始用激动剂治疗，在疗效减退时再加上剂治疗，在疗效减退时再加上LD 与与LD相比，减少了运动并发症相比，减少了运动并发症 在早期病人中，在早期病人中， 抗帕金森作用优抗帕金森作用优 于安慰剂于安慰剂 早期病人中，抗帕金森病作用与早期病人中，抗帕金森病作用与 LD相仿相仿l多巴胺激动剂单药治疗疗效可持续数年l加上LD后临床改善与单用LD相仿，但减少了运动并发症l可能的神经保护剂I

43、TT人群 .100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索患者 (%)月Pn=111n=78100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48左旋多巴普拉克索 患者 (%)月PITT 人群.n=81n=37Data on file.0 6 12 18 24 30 36 42 48 左旋多巴左旋多巴普拉克索普拉克索患者患者 (%)月月PData on file.ITT 人群100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 n=94n=

44、71l帕金森病-REGAIN 研究80%以上的帕金森病患者在使用泰舒达缓释片50mg 单药治疗后, 至少6个月以上不需要使用左旋多巴患者百分比患者百分比左旋多巴的开始使用时间左旋多巴的开始使用时间(天天)0306090120150180210泰舒达缓释片泰舒达缓释片50mg安慰剂安慰剂n=386减少运动障碍的发生减少运动障碍的发生Rascol O, Gershanik O, Blin O et al. Piribedil efficacy in monotherapy (150-300mg/day)in de novo parkinsonian patients: a 6-month plan

45、ned intermediate analysis of the 2-year Parkinson-REGAIN study.Mov Dis. 2004. 19(suppl9);S215:P603.l由于认知损害明显，倾向于在老年（60岁以上）患者中不用，而用于较为年轻的以震颤为主要表现的轻度PDl多数医生选择增加激动剂而 不是增加LD剂量，研究证实，这样可以减少运动并发症的危险 一项前瞻双盲对照研究显示，一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上运动并发症的发生及发生时间上没有差异。目前的看法，没有理没有差异。目前的看法，没

46、有理由在早期病人中常规使用控释片，由在早期病人中常规使用控释片，因为控释片价格更贵，用量增加，因为控释片价格更贵，用量增加，也没有提供额外的临床改善也没有提供额外的临床改善l加用激动剂加用激动剂l加用加用COMTIl如无异动症，可增加如无异动症，可增加LD剂量，剂量，或不改变每日总量情况下增加服或不改变每日总量情况下增加服药次数药次数l使用使用LD长效制剂长效制剂l减少饮食中蛋白含量或服药减少饮食中蛋白含量或服药时避开蛋白饮食的时间时避开蛋白饮食的时间l皮下注射阿朴吗啡皮下注射阿朴吗啡l持续的多巴胺能刺激持续的多巴胺能刺激l原因原因 胃肠道吸收缓慢，蛋白竞争性吸收胃肠道吸收缓慢，蛋白竞争性吸收

47、 剂量不够，向脑转运减少剂量不够，向脑转运减少 胃蠕动缓慢胃蠕动缓慢l处理处理 加用加用COMTI，增加增加LD向脑内转运向脑内转运 LD小量增加，减少异动症的发生小量增加，减少异动症的发生 避开进食时间，空腹服用避开进食时间，空腹服用 吗丁啉吗丁啉 l发生于晚期，发生于晚期，“开开” 期常伴期常伴异动症，在数秒异动症，在数秒-数分钟内数分钟内转为转为“关关”期，机制不详期，机制不详l治疗困难，治疗困难， 应考虑持续的多应考虑持续的多巴胺刺激或外科治疗巴胺刺激或外科治疗l在在LD达峰值时时有冻结或明达峰值时时有冻结或明显的其它显的其它PD症状，提示剂量症状，提示剂量不足，可增加剂量不足，可增加

48、剂量l“开开”期冻结期冻结难以控制，难以控制，康复训练康复训练l原因原因 脉冲样多巴胺刺激脉冲样多巴胺刺激 异常的神经冲动型式异常的神经冲动型式l立即停用立即停用LD 普通片，起用控释片普通片，起用控释片l停用停用selegilinel减少每次的减少每次的LD剂量剂量l减少剂量同时加用减少剂量同时加用DA激动剂激动剂l考虑加用抗异动药物考虑加用抗异动药物金刚烷胺金刚烷胺l考虑手术治疗考虑手术治疗l表现为表现为LD周期的开始和结束周期的开始和结束出现异动，剂峰时症状改善，出现异动，剂峰时症状改善，即异动即异动改善改善异动。发生异动。发生于晚期于晚期PD患者，尤其以前曾患者，尤其以前曾有剂峰异动者。有剂峰异动者。l将将LD控释片改为标准片控释片改为标准片l增加多巴胺能首药剂量增加多巴胺能首药剂量l检讨检讨COMTI的使用的使用l缩短用药间隔缩短用药间隔l手术手术清晨足部Dystonia峰值效应剂末效应夜间服用控释片降低LD量处理同剂末现象夜服DA激动剂加用或增加DA激动剂量加用COMTI清晨加用LD考虑手术