血栓与出血性疾病：肝素诱导的血小板减少症

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1、中国医学科学院 阜外心血管病医院 麻醉科 王古岩肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症目录一一. .概念概念二二. .流行病学流行病学三三.HIT.HIT分型分型四四. .发病机制发病机制五五. .危险因素危险因素六六. .临床表现临床表现七七. .诊断诊断八八. .鉴别诊断鉴别诊断九九. .治疗治疗十十. .预后预后十一十一. .预防预防n肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(heparin induced (heparin induced thrombocytopeniathrombocytopenia，HITHIT) )： 指患者使用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中指患者使

2、用肝素后不久或在肝素抗凝治疗过程中，由，由肝素诱发的血小板减少肝素诱发的血小板减少，简写，简写HITHIT。n若同时若同时合并有血栓形成合并有血栓形成，则称为肝素诱导的血小，则称为肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成综合征板减少症伴血栓形成综合征(HITTS)(HITTS)。概念概念nHITHIT发病率：发病率：1%1%5%5%n每年每年新发新发HITHIT患者高达患者高达6060万万，其中被诊断并得到正，其中被诊断并得到正确治疗者确治疗者1.81.8万万 (3%)(3%)n普通肝素普通肝素和和低分子肝素低分子肝素（LMWHLMWH）均可导致）均可导致HITHIT发生发生，约，约17%17%接触肝

3、素的患者和约接触肝素的患者和约8%8%接触接触LMWHLMWH的患者体的患者体内会产生抗肝素内会产生抗肝素-PF4-PF4抗体，其中抗体，其中20%20%会出现血小板会出现血小板减少，减少，0.03%0.09%0.03%0.09%会表现为明显的血小板激活及会表现为明显的血小板激活及矛盾的血栓形成矛盾的血栓形成流行病学流行病学HITHIT的分型的分型一一. .根据发病机制根据发病机制 型型HITHIT：非免疫介导非免疫介导的血小板下降的血小板下降 血小板计数轻度、短暂下降血小板计数轻度、短暂下降，最低值通常为最低值通常为100,000/100,000/L L左右。左右。多多发生在肝素暴露发生在肝

4、素暴露后后2 2天天内内，继续使用肝素，血小板计数继续使用肝素，血小板计数通常恢复正常。通常恢复正常。机制可能是肝素对血小板的直接作用机制可能是肝素对血小板的直接作用（如，通过引起非免如，通过引起非免疫介导的血小板聚集疫介导的血小板聚集) )。无无临床意义临床意义，对患者，对患者无需特殊无需特殊处理处理，不停用肝素。不停用肝素。 型型HITHIT：抗体介导的免疫反应抗体介导的免疫反应有临床意义有临床意义；抗；抗PF4-PF4-肝素复合物抗体肝素复合物抗体（AntiPF4heparin antibodies）引起引起。多多发生在首次应用肝素后的发生在首次应用肝素后的5 510 10 天。天。临床

5、表现为临床表现为明显的血小板减少明显的血小板减少( (20,000/20,000/L 60,000/L 60,000/L)L)，持续时间较长。，持续时间较长。一般无出血，但发生血栓的概率高达一般无出血，但发生血栓的概率高达30 80%30 80%，可引起四，可引起四肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为肢血管闭塞、动静脉血栓栓塞，亦称为HITTSHITTS。需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗。需停用肝素，使用替代抗凝剂及其他治疗。HITHIT的分型的分型HITHIT的分型的分型图片来自图片来自UpToDateUpToDate二二. .根据起病时间与应用肝素的关系根据起病时间与应用肝素的关系典型典

6、型HITHIT：使用肝素后使用肝素后5-75-7天抗体产生，血小板开始下降天抗体产生，血小板开始下降，7-147-14天血小板下降至阈值天血小板下降至阈值。急性急性HITHIT：使用肝素使用肝素24h24h内内血小板开始下降，血小板开始下降，100100天内曾使天内曾使用肝素用肝素，血液中血液中已有已有HITHIT抗体抗体。迟发型迟发型HITHIT：停用肝素后停用肝素后几天发生血小板下降，几天发生血小板下降，20012001年年报报道第一例，占道第一例，占HIT3-5%HIT3-5% 。该型患者临床表现较重，抗。该型患者临床表现较重，抗HITHIT抗体滴度高。抗体滴度高。HITHIT的分型的分

7、型三三. .根据临床根据临床: :针对血清抗针对血清抗H-PF4H-PF4抗体阳性的患者，根抗体阳性的患者，根据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，据抗体的产生、血小板减少或血栓形成情况，HITHIT可分为三个类型可分为三个类型: :隐性隐性HITHIT：患者产生抗：患者产生抗H-PF4H-PF4抗体，无血小板减少症抗体，无血小板减少症HITHIT：患者产生抗：患者产生抗H-PF4H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症抗体，同时伴有血小板减少症HITTSHITTS：患者产生抗：患者产生抗H-PF4H-PF4抗体，同时伴有血小板减少症和抗体，同时伴有血小板减少症和血栓栓塞症血栓栓塞症HITHIT

8、的分型的分型四四. .其他类型其他类型n 亚临床亚临床HITHITHITHIT的分型的分型指患者从指患者从HITHIT事件中事件中康复康复并有并有持续性持续性HITHIT抗体抗体的状态。的状态。这些个体若再暴露于肝素则这些个体若再暴露于肝素则HITHIT复发的风险很高。复发的风险很高。应将亚临床应将亚临床HITHIT与存在自然出现的或临床上静默的抗与存在自然出现的或临床上静默的抗PF4PF4抗体抗体( (如如，不伴血小板减少、不伴血栓形成或其他临床表现，不伴血小板减少、不伴血栓形成或其他临床表现- -隐形隐形HIT)HIT)状状态区分开。态区分开。 n 自发性自发性HITHIT罕见，罕见，HI

9、THIT在在无肝素暴露无肝素暴露的情况下有过报道；这种情况称为的情况下有过报道；这种情况称为“自发性自发性HITHIT”。 HITHIT的发病机制的发病机制 血小板被激活脱颗粒血小板被激活脱颗粒 血小板血小板a a颗粒内颗粒内PF4PF4被释放入血被释放入血 PF4PF4与肝素结合与肝素结合构构向向改变改变，产生，产生一种新的抗一种新的抗原原肝素肝素-PF4-PF4复合物复合物刺激机体产生抗肝素刺激机体产生抗肝素-PF4复复合物的合物的抗体抗体肝素肝素-PF4抗体（主要是抗体（主要是IgG） 肝素肝素-PF4-IgG-PF4-IgG免疫复免疫复合物形成合物形成免疫复合物中抗体的免疫复合物中抗体

10、的IgGIgG的的FcFc段与（同一段与（同一/ /相邻）血小板表相邻）血小板表面的面的FcIIaFcIIa受体结合受体结合激活血小板激活血小板血栓形成血栓形成血小板减少症血小板减少症脾巨噬细胞脾巨噬细胞清除血小板清除血小板促凝微颗粒和更促凝微颗粒和更多的多的FP4FP4释放释放血小板释放血小板释放血小板聚集血小板聚集图片来自图片来自UpToDateUpToDate免疫复合物中抗体的免疫复合物中抗体的IgGIgG的的FcFc段与单核细胞表面的段与单核细胞表面的FcIFcI受受体结合体结合激活单核细胞激活单核细胞HITHIT的发病机制的发病机制 血小板减少和血栓形成的机制血小板减少和血栓形成的机

11、制血小板减少血小板减少 IgG包被的血小板被网状内皮系统网状内皮系统(如，脾、肝、骨髓)的巨噬细胞清除巨噬细胞清除，类似于其他类型的药物诱导的血小板减少 血栓内消耗血栓内消耗血栓形成血栓形成 活化的血小板释放促凝物质促凝物质 释放可催化血凝块形成的血小板微粒血小板微粒(即，来源于血小板膜的碎片) 内皮细胞内皮细胞、单核细胞单核细胞的激活 HIT抗体与内皮细胞表面的硫酸肝素结合诱导内皮细胞损伤内皮细胞损伤，导致组织因子组织因子和凝血酶凝血酶生成增加 内皮细胞释放黏附分子黏附分子(如，白介素-6、血管性血友病因子) HIT抗体所致的凝血级联反应其他方面的改变(如，活化的蛋白C的生成减少)HITHI

12、T的发病机制的发病机制 肝素肝素-PF4-PF4抗原化抗原化2 2个决定因素：个决定因素：分子链足够长分子链足够长和和每个糖单位上有一定的硫酸化基团每个糖单位上有一定的硫酸化基团，因此因此LMWHLMWH发生发生HITHIT的概率较普通肝素更低。的概率较普通肝素更低。危险因素危险因素肝素的来源和种类肝素的来源和种类： 来自牛肺的普通肝素来自牛肺的普通肝素 来自猪肠来自猪肠 普通肝素普通肝素LMWHLMWH黄达肝葵钠黄达肝葵钠肝素的用量肝素的用量： ？不同患者人群不同患者人群： 外科术后患者外科术后患者 内科患者内科患者 妊娠妇女妊娠妇女连续使用肝素的时间连续使用肝素的时间： 410d1114d

13、14d410d1114d14d性别性别： 女性女性 男性男性危险因素危险因素静脉应用静脉应用 皮下注射皮下注射病情重（肿瘤、败血症）病情重（肿瘤、败血症）、高龄患者发生率更高高龄患者发生率更高黑人黑人 白人白人临床表现临床表现无症状的无症状的血小板计数减少血小板计数减少和和/ /或或广泛的致死性血栓栓塞症广泛的致死性血栓栓塞症 （1 1）血小板减少：）血小板减少：临床表现临床表现（2 2）血栓形成：）血栓形成： 因凝血酶产生过多并发的血栓栓塞症 应用肝素后出现心血管血栓栓塞症心血管血栓栓塞症如静脉桥堵塞、中心静脉导管内血栓形成、心房或心室内血栓形成、心肌梗死、肺栓塞、外周动脉栓塞 见于高达50

14、%的HIT个体 静脉血栓比动脉血栓更常见静脉血栓比动脉血栓更常见（静脉血栓形成发生率20%-50%，动脉血栓形成3%-10%）临床表现临床表现（3 3）血栓性后遗症）血栓性后遗症： 皮肤坏死皮肤坏死、肢体坏疽肢体坏疽(有时需要截肢)和器官梗死器官梗死。肝素诱导的皮损：约10%20%10%20%HIT患者会出现注射部位皮肤损伤，可以使坏死性的也可表现为红斑。临床表现临床表现（4 4）非特异性药物反应：）非特异性药物反应： 体内已存在已存在HIT相关抗体相关抗体的患者重复静脉应用肝素重复静脉应用肝素后，25%可在530min内（或皮下应用肝素2h后）激发急性系统性反应急性系统性反应。表现如发热、寒

15、战、伴心动过速、高血压、呼吸急促、呼吸循环骤停、头痛、腹泻等类似急性肺栓塞的症状。 （5 5）出血性并发症：）出血性并发症： 少见少见、严重严重，如颅内、消化道、肾上腺出血 3%5% 出血性肾上腺坏死出血性肾上腺坏死 2.7% 消化道出 约1% 中枢神经系统 HITHIT的诊断：的诊断：包括包括推定诊断推定诊断和和确定诊断确定诊断HITHIT的诊断的诊断 临床证据临床证据实验室证据实验室证据诊断诊断推定诊断推定诊断确定诊断确定诊断一. 临床评价标准临床评价标准4Ts4Ts评分评分 HITHIT的诊断的诊断 二二. .其他其他验前概率评分验前概率评分 HITHIT的诊断的诊断 Lillo-LeL

16、ouetLillo-LeLouet模型模型：该模型旨在专门用于CPB后情形，根据血小板减少的时机和持续时间及CPB的持续时间评分。该模型尚未在多中心研究中进行前瞻性评估。 HITHIT专家概率专家概率(HIT Expert Probability, HEP)(HIT Expert Probability, HEP)评分评分：该评分基于广泛的专家意见而开发的。得分是基于血小板减少的程度和时机，比4T得分有更精细的分辨率，而出现出血或血小板减少的其他原因会被扣分。三三. .实验室检查实验室检查HITHIT的诊断的诊断 1.血小板计数：监测血小板计数对于及早发现和诊断HIT至关重要。2.免疫测定：如

17、，ELISA，检测患者血清中是否存在HIT抗体 4.凝血系统激活指标：标志凝血酶原合成增多 1015%的HIT患者出现弥漫性血管内凝血3.功能测定：检测来自患者血清的HIT抗体活化试验血小板的能力金标准金标准！HITHIT的诊断的诊断 n免疫学检测免疫学检测即患者体内体内HITHIT相关抗相关抗体的检测高敏感性高敏感性(即，阴性检测结果强烈提示诊断不是HIT)；报道的敏感性为91%至97%以上。低低特异性特异性(即，在非HIT的情况下可能出现检测结果阳性）；HIT的ELISA假阳性结果可能是由于其他疾病，如抗磷脂抗体综合征和系统性红斑狼疮，它们的OD值通常更低。HITHIT的诊断的诊断 n功能

18、性检测功能性检测即血小板被激活血小板被激活的的情况情况金标准金标准检测了患者血清中HIT抗体活化试验血小板的能力，相较于免疫测定的结果，功能测定法与存在HIT综合征的相关性更密切。5-5-羟色胺释放试验羟色胺释放试验（SRASRA） 被认为是HIT诊断性试验中的金标准，由经验丰富的实验室进行时，其敏感性和特异性均大于敏感性和特异性均大于95%95%。5-羟色胺释放试验的缺点在于因使用放射性物质而成本较高放射性物质而成本较高，以及该该检测的技术要求检测的技术要求。肝素诱导的血小板聚集肝素诱导的血小板聚集（HIPAHIPA） 特异性特异性90%90%，但缺乏敏感性缺乏敏感性。肝素诱导的血小板聚集测

19、定应用较为广泛。HITHIT的诊断的诊断 如果4Ts评分为中等中等或高可能性高可能性，我们做出HIT的推定诊断。 如果4Ts评分为低可能性低可能性，我们一般不进行HIT抗体检测，因为此时HIT的风险极低。 该评分不能代替医生的临床判断不能代替医生的临床判断；在罕见或复杂的情况下，即使4Ts评分为低可能性(如，血小板计数刚好在临界值外，血小板减少的其他原因不确定)，临床医生仍可能怀疑为HIT，并可能做出HIT的临床推定诊断。1.1.推定诊断推定诊断4Ts评分 四四. .诊断流程诊断流程2.2.免疫测定免疫测定4Ts4Ts评分为中等或高可能性，使用免疫测定评分为中等或高可能性，使用免疫测定/ELI

20、SA/ELISA。ELISA的ODOD值大于值大于2.002.00，不进行更进一步的测定，因为HIT的可能性已高到足以对患者进行治疗。ELISA的ODOD值小于值小于0.400.40，对大多数患者也不进行进一步的检测，因为HIT的概率极可能小于1%。ELISA的ODOD值值为为0.402.000.402.00之间之间或临床和实验室结果不一致临床和实验室结果不一致，功能测定。HITHIT的诊断的诊断 HITHIT的诊断的诊断 以下情况应以下情况应进行功能测定，并对患者继续推定治疗进行功能测定，并对患者继续推定治疗HITHIT，直到获得结果：现场可进行测定，并能迅速获得结果能迅速获得结果。4Ts评

21、分为中等或高可能性中等或高可能性，但ELISA的ODOD值在值在0.40-2.000.40-2.00之之间间的患者。临床特征与免疫测定结果不一致临床特征与免疫测定结果不一致的患者(如，4Ts评分为高可能性而免疫测定OD值0.40)。如果HITHIT的验前概率随时间变化的验前概率随时间变化，可以重复之前结果为阴性的ELISA检测，因为在这种情况下ELISA结果阳性更可能与临床HIT相关。3.3.功能测定功能测定HITHIT的诊断的诊断 HITHIT抗体检测确认抗体检测确认HITHIT的诊断。的诊断。确定确定HITHIT的诊断的诊断： ELISAELISA阳性阳性，OD值大于2.00HIT抗体的功

22、能测定结果阳性功能测定结果阳性4.确定诊断确定诊断五五. .特殊群体中的诊断特殊群体中的诊断n肾衰竭肾衰竭患者患者 ： 正在接受连续肾脏替代疗法或间歇性血液透析的患者，通常需要抗凝以预防体外循环出现凝血，而肝素则是最常用的药物。长期肝素暴露与肝素诱导的抗体形成率较高相关，其临床意义尚不确定。无常规检测接受透析的患者有无HIT抗体，但在恰当的临床情况下我们的确要评估和治疗这些患者的HIT。HITHIT的诊断的诊断 n 心脏手术心脏手术/CPB/CPB患者患者 在接受CPB的患者中诊断HIT具有挑战性。 接受大量肝素大量肝素。 手术后的最初72小时内血小板计数下降约40%-50%40%-50%，这

23、部分是由于血血小板与体外循环的人工表面长时间接触小板与体外循环的人工表面长时间接触。 大多数患者还有血小板减少的其他可能原因其他可能原因(如，与药物诱导的血小板减少相关的用药)。 在接受CPB的患者中肝素诱导的抗体形成率经免疫测定高达25%-70%，经血小板活化测定为4%-20%。 临床HIT的发病率与其他手术患者相近相近(甚至更低)，并且大多数血小板计数的早期下降并不是由于HIT。HITHIT的诊断的诊断 n 心脏手术心脏手术/CPB/CPB患者患者 我们对心脏手术或CPB后患者的评估方法如下： 每日监测血小板计数监测血小板计数 每日进行体格检查体格检查，查找血栓形成或血栓性后遗症的体征 仅

24、在根据血小板计数二次下降二次下降而怀疑HIT时才进行实验室检测 通常在术后第5-10日间开始出现血小板计数二次下降大于等于大于等于50%50%可高度预测。在这些患者中，我们做出HIT的推定诊断，并使用非肝素抗凝剂。 HITHIT的诊断的诊断 HITHIT的诊断的诊断 图片来自图片来自UpToDateUpToDate假性血小板减少假性血小板减少：如血液稀释、脾功能亢进时血小板在脾脏内储留等。血小板生成减少血小板生成减少：病毒如人类免疫缺陷病毒、EB病毒、麻疹病毒等感染累及骨髓，放化疗抑制骨髓增生，骨髓增生不良，维生素B12叶酸缺乏，酒精中毒等均可导致骨髓生成血小板减少。血小板破坏增加血小板破坏增

25、加：输血或移植后反应，传染性单核细胞增多症，球囊反搏、心室辅助装置，药物导致血小板破坏增加，抗心磷脂抗体综合征等。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血(DIC)、脓毒症或感染：脓毒症或感染： 血小板减少是严重感染的一种常见并发症，由DIC中血小板消耗或感染致骨髓抑制引起。 HIT与DIC均可伴有血栓形成，但DIC患者还可能有出血(如，从导管部位渗血)。 与HIT不同，DIC伴凝血功能检查异常(如，PT和aPTT延长、纤维蛋白原较低、D-二聚体升高)。 与HIT不同，感染相关的血小板减少通常伴有骨髓抑制的其他迹象(如，贫血、白细

26、胞减少、骨髓巨核细胞减少)。 HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 免疫性血小板减少症：免疫性血小板减少症： 免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia, ITP，以前称为免疫性血小板减少性紫癜)，是一种常见的自身免疫性疾病。 HIT和ITP均由抗体引起，但只有HIT抗体可活化血小板并可引起血栓形成。 与ITP不同，HIT与肝素暴露有明确的时间关系。 抗血小板抗体的实验室检查被用于诊断HIT，但通常不用于被认为有ITP的患者，因为试验结果假阳性和假阴性较常见。 HIT在停用肝素后缓解，而ITP持续数月或无期限。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 输血后紫癜：输血后紫癜

27、： 输血后紫癜(post-transfusion purpura, PTP)是一种罕见的抗体介导的输血反应。 发生于之前妊娠期间被血小板抗原致敏的女性输注红细胞或血小板之后。 HIT和PTP均由抗体导致，但仅HIT抗体可活化血小板并可引起血栓形成。 这两种疾病的临床病史和实验室检查不同(如，针对HIT的肝素暴露、HIT抗体免疫测定； 针对PTP的既往妊娠、近期输血、人类血小板抗原1a)。 在那些有近期输血史并有肝素暴露的患者中，HIT与PTP的区别可能依赖于血栓形成的存在与否或实验室检查的结果。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 血栓性微血管病：血栓性微血管病： 血栓性微血管病(thromb

28、otic microangiopathy, TMA)是一组与血管病变(捕获红细胞和血小板)导致机械性红细胞破碎与血小板减少相关的疾病。 其包括血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP)、溶血-尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome, HUS)及其他与化疗药物或肾移植相关的TMA。 与HIT不同，TMA的特点是外周血涂片有破碎的红细胞(即，裂体细胞)和微血管(而不是大血管)血栓形成。 TMA的实验室检查也不同于HIT，将单独介绍。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 药物诱导的血小板减少药物诱导的血小板减少：

29、 药物和某些食物可通过诱导药物依赖性、血小板反应性抗体而引起血小板减少。 常见的例子包括抗生素、血小板糖蛋b/a(glycoproteinb/a, GPb/a)抑制剂和奎宁。 与HIT不同，药物或食物引起的血小板减少不伴血栓形成。 值得注意的是，用于逆转肝素抗凝作用的硫酸鱼精蛋白，也已被报道可引起血小板减少。 两种形式的血小板减少在停用药物后均缓解。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 与肝素无关的静脉血栓栓塞：与肝素无关的静脉血栓栓塞： 内科住院患者，特别是重症监护病房的患者，存在发生VTE(即，深静脉血栓形成、肺栓塞)的风险，并且常常使用肝素来降低该风险。 与HIT不同，VTE通常不伴血小

30、板减少。 HIT可伴随VTE或动脉栓子，但内科住院患者一般不会出现动脉栓子。 D-二聚体升高，通常见于VTE，在HIT中不常见。HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n CPBCPB和和/ /或或GPb/aGPb/a抑制剂：抑制剂： 血小板减少在CPB或心脏手术情况下常见。 最常见的原因包括接触体外循环人工表面的血小板消耗及药物，如GPb/a抑制剂(如，阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽)。 与HIT不同，CPB后血小板计数下降通常发生在最初的72小时内，之后会升高。 CPB与肝素诱导的抗体形成率高而无临床HIT相关HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 迟发型超敏反应与皮肤变态反应：迟发型超敏反应与皮肤

31、变态反应： 应用普通肝素或LMW肝素可引起注射部位出现皮肤反应，这是由迟发型超敏反应(delayed-type hypersensitivity, DTH)所致。 这些皮肤反应通常是湿疹样或瘙痒性红色斑块而无坏死。 正如HIT相关的皮肤坏死一样，可能不存在血小板减少。 与HIT不同，这些DTH反应不伴血栓形成。 皮肤活检(若已进行)可显示HIT中有真皮微血管血栓，而DTH中有淋巴组织细胞血管周围真皮浸润，有时伴嗜酸性粒细胞。 也可进行实验室检测(如，ELISA检测PF4)以区分这些疾病。 HITHIT的鉴别诊断的鉴别诊断 n 狼疮和狼疮和/或抗磷脂抗体综合征：或抗磷脂抗体综合征： 狼疮患者中常

32、见轻度血小板减少(如，血小板计数50,000/L)，但罕见(即，10%)。 血小板计数小于50,000/L。 HIT和狼疮相关的血小板减少均由抗体导致。 HIT抗体可活化血小板并可引起血栓形成，而大多数狼疮相关的抗血小板抗体不具有这样的作用。 抗磷脂抗体综合征抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome, APS)是个例外，其可能与狼疮同时存在或单独存在。APS以抗磷脂膜的自身抗体为特征，通常伴有轻度血小板减少(血小板计数50,000/L)。与HIT一样，APS可伴有静脉和动脉血栓形成。与HIT不同，APS抗体可与磷脂(如，心磷脂、2-GP-)相互作用，并能引起aPTT

33、延长。HITHIT的治疗的治疗 停用肝素普通肝素、LMWLMW肝素、肝素冲洗、肝素涂层导管、含肝素药物 非肝素胃肠外抗凝剂直接凝血酶抑制剂、类肝素、其他药物 华法林治疗 终身避免使用肝素！HITHIT的治疗的治疗 非肝素抗凝剂禁忌症：正在出血或出血风险高的患者注意事项：肝功能不全磺达肝癸 肾功能不全阿加曲班 肝肾功能不全低剂量阿加曲班或比伐卢丁HITHIT的治疗的治疗 药物及使用剂量：直接凝血酶抑制剂：比伐卢丁：起始剂量 0.15mg/(kgh) APTT 1.5-2.5倍，肝肾功能不全 0.03-0.05mg/(kgh) 阿加曲班：起始剂量 2g/(kgmin) APTT 1.5-3倍，但必

34、须小于100s，肝肾功能不全 0.51.2g/(kgmin) 磺达肝癸：5-10mg/d皮下注射，治疗证据弱，不推荐类肝素：达那帕罗：静脉推注2250U-400U/h 4h-300U/h 4h-200U/h，监测抗因子Xa水平介于0.5-0.8U/mL其他药物：重组水蛭素（已停产），新型抗凝药（如达比加群，无临床证据）HITHIT的治疗的治疗 对于紧急心脏手术，对于紧急心脏手术，20122012年年ACCPACCP指南建议优先选用指南建议优先选用比伐卢比伐卢丁丁，而不是其他非肝素抗凝药及肝素联合抗血小板药。，而不是其他非肝素抗凝药及肝素联合抗血小板药。 对于紧急经皮冠状动脉介入治疗，对于紧急经

35、皮冠状动脉介入治疗，20122012年年ACCPACCP指南建议优指南建议优先选用比伐卢丁或阿加曲班，而不是其他非肝素抗凝药。先选用比伐卢丁或阿加曲班，而不是其他非肝素抗凝药。 在急需行体外循环但存在在急需行体外循环但存在HITHIT抗体、敏感性功能检测不可行抗体、敏感性功能检测不可行且选用了肝素抗凝的情况下，可采用术中血浆置换以降低且选用了肝素抗凝的情况下，可采用术中血浆置换以降低HITHIT抗体的滴度。抗体的滴度。 有些患者使用短期肝素抗凝或其他抗凝药成功完成了血管有些患者使用短期肝素抗凝或其他抗凝药成功完成了血管手术手术( (如，取栓术、血栓切除术）。如，取栓术、血栓切除术）。HITHI

36、T的治疗的治疗 华法林治疗时机：其他抗凝药达到治疗目标 血小板大于1515万/L/L起始剂量：5mg/d5mg/d目标：INRINR 2.0-3.02.0-3.0 抗凝持续时间：2-32-3个月，如发生血栓事件：至少3-63-6个月HITHIT的治疗的治疗 肝素诱导的血小板减少症肝素诱导的血小板减少症(HIT)(HIT)患者需患者需终生避免使用终生避免使用肝素肝素 应传达给患者、其家庭成员及所有照顾该患者的相关人员应传达给患者、其家庭成员及所有照顾该患者的相关人员 应在病历中标明应在病历中标明“肝素过敏肝素过敏”予以强调。予以强调。 HITHIT的治疗的治疗 终生避免使用肝素的一个终生避免使用

37、肝素的一个例外例外：具有肝素诱导的血小板减少症(HIT)史的、需行体外循环的患者。 若不存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)抗体且仅限于在术中使用肝素，则此类患者有时可使用肝素抗凝。 若患者存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)抗体如，在肝素诱导的血小板减少症(HIT)急性或亚急性发作期间，则治疗选择包括非肝素抗凝药和/或术中血浆置换。主要取决于血栓栓塞症的有无血栓栓塞症的有无及严重程度严重程度HITHIT的预后的预后 HIT患者仅予停用肝素而不予抗凝血酶治疗，并发血栓形成比率为38%76% 当时无血栓形成者，停用肝素以后继发血栓形成比率为19%52% 血小板计数已恢复正常者仍存在血栓形成风险。

38、 提高认识和警惕性，早发现、早停药、早治疗早发现、早停药、早治疗。控制肝素的使用时间，尽量使连续使用肝素小于5天;有条件时，血透过程中使用低分子肝素代替普通肝素选择来源于牛肺的普通肝素在开始使用肝素的414天，每隔一天，监测血小板计数，以尽早发现血小板计数的变化使用肝素前仔细询问既往使用肝素的病史，有无血栓形成史。HITHIT的预防的预防总结总结u肝素诱导的血小板减少症(HIT)是一种暴露于肝素（普通或低分子量肝素）后免疫介导的、危及生命的并发症，在暴露患者中发生率高达5%。HIT是由抗血小板因子4(PF4)-肝素复合物的自身抗体引起。u这些抗体分别通过外周血小板消耗和血小板活化引起血小板减少

39、和血栓形成。u危险因素包括手术患者使用普通肝素而非低分子量(LMW)肝素、更高的肝素剂量、女性、手术以及可能还有年龄，但HIT可发生于任何肝素暴露后的任何患者。u血小板减少最常见且通常是首发的表现，见于高达90%的受累患者。血栓形成见于高达50%的患者，且静脉血栓比动脉血栓更常见。总结总结u4Ts评分u推定诊断为肝素诱导的血小板减少症(HIT)的患者，应立刻中断肝素的所有来源，并使用非肝素抗凝剂(除非有出血或出血的高风险)以降低危及生命的血栓形成风险u抗体检测(免疫测定,功能测定)来证实或排除HIT的诊断。通常仅对中等或高可能性4Ts评分的患者中进行HIT抗体检测u一般首先使用免疫测定，如酶联免疫吸附试验(ELISA)，并根据光密度(OD)值解读结果。u肾衰竭和体外循环(CPB)后患者的临床意义不明的肝素诱导的抗体形成率较高。对于这些患者，仅在根据临床表现高度怀疑HIT时，才检测HIT抗体。总结总结u推定诊断和/或确诊为HIT的患者，应立即使用非肝素抗凝药进行抗凝治疗，存在抗凝治疗禁忌证(如，出血、高出血风险)除外。u如果排除了HIT的诊断，停用非肝素抗凝剂；如果有指征则重新开始使用肝素；并评估患者血小板减少的其他原因。u非肝素的替代抗凝药的选择很大程度上取决于患者的肾功能和肝功能。u华法林治疗。u抗凝治疗的持续时间取决于有无血栓形成。uHIT患者需终生避免使用肝素。谢谢！谢谢！