免疫学第九章超敏

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1、 第九章 超敏反应授课要点：理解并熟悉超敏或超敏反应概念；授课要点：理解并熟悉超敏或超敏反应概念； 掌握超敏反应类型。掌握超敏反应类型。 变态反应(allergy)一词是由Von pirquet于1906年首先提出，源自希腊语allos(改变的)和ergon(反应)衍化而来。其原意概括了机体受抗原物质作用后所发生的各种“反应性改变”的现象。长期以来，免疫界多采用免疫反应一词来概括机体一切识别和排斥异己物质的生物现象，并从临床医学角度出发将对机体有利的一切反应仍然称作免疫反应，而对机体不利的特异性反称作变态反应，以下改用超敏反应。第一节 超敏反应发生的原因、机制及其分型 抗原物质的刺激是发生超敏

2、反应必不可少的原因，同一抗原物质对不同个体所引起的后果可以极不相同：有的无反应，有的有轻微反应，有的可以严重到危及生命。1. 抗原物质的刺激(外因). 能够引起超敏反应的抗原物质称为变应原(allergen)，其本身可以是完全抗原或半抗原物质，包括异种变应原(如各种微生物、寄生虫及其产物、疫苗制剂、动物血清/组织蛋白、皮毛，各种动物性食物蛋白，各种药物、植物花粉、工业粉尘等)；同种异体变应原(如ABO血型系统、Rh系统、HLA系统等)；自身变应原。2. 机体的反应特性(内因). 清除和阻止入侵抗原物质的能力低下(如食物过敏者，其血液中有相应食物蛋白抗体出现，这表明该食物蛋白曾经进入机体内。患者

3、往往伴有IgA缺陷，而IgA具有限制性特异性抗原入侵粘膜的能力)，抗体生成反应过度(过敏性鼻炎、支气管哮喘患者在受到变应原刺激后，其血清中IgE水平会有大幅增加，可超过常人数倍或数十倍，且还容易出现二次反应)，免疫缺陷，生理效应系统功能改变(如副交感神经兴奋性增高，胆碱脂酶缺乏，组胺本科缺乏或血清固定组胺能力降低)。 1963年，Gell和Coombs按超敏反应发生发展机制，首先提出了四型分型法，归纳而言各型不同的超敏反应的发生发展机制均需通过三个环节，即特异性免疫反应需特异性的抗体或致敏T-细胞与靶抗原结合，启动免疫应答的效应相；非特异的中间环节，可通过各种生物活性物质的动员和释放布起到放大

4、作用；生物学效应作用导致临床症状。 Holbrow和Reeves(1977年)将超敏反应的发病机制分为六种类型：由抗体参与的反应素型、反应型、免疫复合物型以及由淋巴细胞参与的T-细胞型，K-细胞型和巨噬细胞型。后来又有人提出新的九型分类法(由细胞介导的四型与由抗体介导的五型)。 Roitt在Gell的分型基础上提出了五型分类法，其特点是将由抗体与细胞膜表面抗原结合，无须补体参与，非但不损伤细胞，反而使细胞功能亢进的一种类型划为第五型，又称刺激型。如某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长作用甲状腺刺激素(LATS)，这是一种抗甲状腺组织抗原的IgG型抗体，能够通过胎盘进入胎儿体内发挥同样作用。LA

5、TS可促进甲状腺分泌增加，造成甲亢症。第二节 各种超敏反应(Gell分型)1. I I 型超敏反应 这是临床上最多见且最早被认识的一种超敏反应。1902年Smith给豚鼠注射马血清，初次用量为1ml，结果无异常现象；二周后再次注射，结果却发生致死性休克(这种典型的过敏休克实验模型仍在被采用)。1921年Prausnitz将对鱼有过敏症的患者(Kustner)的血清注射进自己的皮内，二天后于同处再次注射抗原，结果局部出现红晕(阳性)，这一现象后来被称为P-K试验法，是一种皮肤被动致敏试验。P-K试验阳性说明过敏者血清内存在致敏物质反应素，其化学本质主要是IgE。国内报道正常范围是15-1425I

6、U/ml(1IU=2.4ng)，这较国外正常值要高。 过敏原进入机体后可诱导B-细胞产生IgE(为亲同种细胞抗体)，外周血嗜碱性粒细胞及肥大细胞表面均有IgE受体(FcR)；正常人每个肥大细胞表面可约有3-10万个FcR，体内游离的IgE与结合于细胞表面的IgE可相互置换而处于动态平衡，其平衡常数为109/ml.这一数字说明IgE与靶细胞有高度亲和力，少量IgE即可致敏靶细胞，且可长久维持。IgE与靶细胞结合后，机体呈致敏状态，此时作皮肤试验可表现阳性反应(青霉素皮试即基于此)。 IgE的主要生成部位是扁桃体、支气管淋巴结、纵隔障、肠、肺引流淋巴结、肠系膜、腹膜淋巴结、胃粘膜下淋巴组织。 当相

7、应抗原再次进入致敏机体或人工注射相应抗IgE抗体时，可促进肥大细胞或嗜碱性粒细胞等说颗粒，合成并释放各种生物活性物质，从而启动超敏反应的发生和发展。其过程和机制大致为：1.1 搭桥启动. 有试验表明只有双价的IgE(F(ab)2)才能激活肥大细胞，单价(Fab)IgE无此活性。抗原或抗IgE抗体与细胞表面相邻近的两个IgE分子结合形成“ 抗原桥”是激活肥大细胞的必要条件，并由此将“信号”转导到细胞内，激活丝氨酸前酯酶等一系列酶促反应活性。1.2 非贮备性介质的产生. 细胞被激活后会迅速合成一些在此之前细胞内并不存在的介质，如白三烯(又称慢反应物质，SRS-A)和血小板激活因子(PAF)。环鸟苷

8、单磷酸可促进其合成，而环腺苷单磷酸则可抑制其合成。1.3 介质释放. 包括细胞内原有贮备的以及非贮备而新合成的介质释放。脱颗粒作用被认为是一种细胞生理性分泌现象，颗粒以外吐方式释出；但细胞并不死亡而呈暂时性脱敏状态，即再受抗原刺激也不会发生脱颗粒反应。凡是能使细胞内cAMP浓度降低或cGMP升高的物质均能增加微管的集合而引起脱颗粒。反之，凡能使cAMP升高的物质就可抑制微管集合脱颗粒过程。细胞内cAMP含量取决于其合成与降解的动态平衡，某些抗过敏药物的作用原理就与之有关。 肾上腺素儿茶酚胺类 异丙基肾上腺素 去甲肾上腺素 黄甲基嘌呤 前列腺素E1，E2，F22 茶碱类 ATP cAMP 5-A

9、MP腺苷环化酶磷酸酯酶激活抑制 颗粒内的介质呈结合且无活性状态，如组胺可与肝素、蛋白质等形成复合物；脱颗粒后在一定的离子、酸碱度、能量供应等环境条件下，介质通过离子交换而被释放出： 肝素 蛋白质 COO- 组胺 Ca2+，能量 复合物 Na+ 过敏反应的临床表现都是由介质的生理效应直接引起的；已知参与反应的活性介质有50余种，它们参与I型和超敏反应的发生发展。重要的介质有组胺，是一种分子量为111的小分子胺类物质，其主要作用有：增加毛细血管通透性，使小血管扩张，病变严重时可导致休克。在Ca2+存在时使平滑肌收缩，发生在支气管时可引起哮喘；发生在肠道时可引起腹痛腹泻。致痒/痛现象；生理浓度的组胺

10、可使人外周白细胞内cAMP聚集，因而可反馈抑制组胺的释放；外周血及局部组织中嗜酸性粒细胞增多。另一种重要介质是白三烯，它是人类支气管哮喘中的主要生物活性物质，其活性比组胺强，且作用持续时间长，可引起支气管炎平滑肌强烈而持久地收缩，但不使血管扩张。因为它能使肌肉缓慢持久收缩，参与过敏反应的发病，故又称为慢反应物质A。其来源于白细胞，分子中含有三个共轭双键，所以称之为白三烯。2.型超敏反应 又称细胞毒型超敏反应。参与该型超敏反应的抗体多属于IgG，少数为IgM/IgA。抗体与抗原结合后通过三种不同途径杀伤靶细胞：2.1 固定并激活补体，导致补体系统的级联反应，形成攻膜复合物使细胞溶解。2.2 通过

11、免疫调理作用使靶细胞粘附于吞噬细胞表面而被吞噬降解。2.3 通过与K-细胞表面Fc受体结合而使K-细胞激活，并发挥细胞外非吞噬杀伤作用，使靶细胞受到破坏。 在少数情况下，某些药物(半抗原)与体内蛋白质结合后可刺激机体产生相应抗体，而药物可与抗体结合形成免疫复合物；循环中的免疫复合物会吸附于无关(无免疫活性)细胞表面，也能继发固定和激活补体而使细胞溶解，这种效应称为无辜旁立者型。如奎宁、奎尼丁等引起溶血性贫血即为通过此途径。若免疫复合物吸附于白细胞表面或血小板表面，则可导致白细胞减少或血小板减少性紫癜。这种由免疫复合物吸附于无关细胞所导致的损伤，其表现后果与型超敏反应是相同的。 临床上常见的典型

12、型超敏反应如新生儿溶血症(Rh)和输血反应都是此类。ABO血型抗体为IgM，是19s巨球蛋白，在红细胞的15个系统血型抗原中，只有ABO系统有天然抗体，其有强大的补体激活能力。所以，当ABO血型错输配后可发生很强的补体参与的细胞溶血反应。但是，IgM不能通过母胎屏障(虽然是天然抗体)，即使胎儿与母体ABP血型不同也不会引发新生儿或胎儿的溶血现象。3. 型超敏反应. 细胞外游离的抗原与体液中抗体相结合后，在一定条件下会沉淀于全身或局部血管壁基底膜或组织间隙，通过补体激活，血小板及其他细胞作用，可引起沉淀部位的一系列炎症变化。造成沉积的原因可能如下：3.1 抗原物质持续存在；如常见的病原体的持续感

13、染或药物、肿瘤等因素所致。3.2 免疫复合物的特点；致病性免疫复合物分子呈中等大小，约为；其中抗原或略多于抗体，或与抗体亲和力低。如果抗原过剩则多形成小分子可溶性免疫复合物，可经肾小球滤过而排出；若抗体过剩则形成大分子不溶性免疫复合物，易被吞噬或形成局部Arthus现象。3.3 清除功能低下. 如单核-巨噬细胞、红细胞系统清除功能低下。免疫复合物固定补体后生成C3b，其可与红细胞表面的C3b受体CR1结合，并被运送到肝脾，由该处的巨噬细胞将其清除；若补体经典途径缺乏或免疫复合物量过度负荷，就可造成广泛沉积。 型超敏反应的发病机制是沉积于局部组织间隙的免疫复合物结合补体，激活补体系统产生C3a,

14、C5a,C567等具有生物活性的级联激活后产物；通过一系列中间环节(如嗜碱性粒细胞、肥大细胞等脱颗粒，血小板释放活性因子，血小板凝集和粘附分子增加，细胞因子分泌等)后造成局部以中性粒细胞浸润为主，并伴有出血、水肿、细胞变性坏死等炎症性病理变化。常见的型超敏反应有：链球菌感染致肾小球肾炎. 在链球菌感染后2-3周，细胞膜抗原与相应抗体结合沉积于肾小球基底膜，并可激活补体，从而引起炎症反应。链球菌含有与肾小球基底膜交叉反应性抗原，因而抗菌抗体能与肾小球基底膜结合，激活补体损伤基底膜。初次血清病. 一次注射大剂量含抗毒素的马血清后，经1-2周时间，有些人可出现发热、出皮疹、关节疼痛肿胀等症状。这是由

15、于体内产生的针对马血清的抗体与尚未排尽的马血清结合，沉积于身体各部位所致。内源性哮喘. 致病因素尚未定论(究竟是肺组织、气管粘液还是微生物与组织相互作用的产物)。患者多为45岁以上，伴有呼吸道感染，冬季多见。Arthus现象. 阿瑟氏（arthus)反应也就是实验性局部过敏反应。是指在预防接种过程中，经过多次注射后，注射局部出现水肿、出血和坏死等剧烈炎症反应，此现象由arthus于1903年发现，称为阿瑟氏反应。 临床上给患者多次局部注射狂犬疫苗、胰岛素等抗原时，常可引起Arthus现象。如过敏性肺泡炎作为肺部局部的Arthus现象，是因为吸入嗜热性放线菌孢子或其他抗原性物质而形成相应的免疫复

16、合物沉积于局部组织所引起。4. 型超敏反应 型超敏反应由T-细胞参与，无需抗体或补体参加。胸腺功能不全的儿童不能发生超敏反应；用抗T-细胞抗体或-射线照射去除T-细胞后，个体也不会发生型超敏反应。 型超敏反应又称迟发型超敏反应(DTH)；因反应局部炎症变化出现缓慢，即在接触抗原24-48h后才出现。若用纯化的蛋白衍生物注入曾经感染过结核杆菌或曾经接种过结核菌疫苗的个体，约4h后，嗜中性粒细胞汇集于注射部位的后毛细静脉血管周围，但很快就会消褪。约12h后在注射部位会出现代之以T-细胞浸润，血液中单核细胞也围绕着毛细静脉管壁分布，这此以内皮细胞衬里的小静脉膨大，使血浆中大分子物质渗出内皮细胞，纤维

17、蛋白原从血管渗出至周围组织，并转变为纤维蛋白。这种纤维蛋白的沉积使得T-细胞和单核细胞在注射部位的血管外的组织间隙轻度沉积，致使组织肿胀变硬；所以，硬化块是DTH的标志，可在抗原刺激后18小时检出，24-48h达到高峰。 大多数蛋白质抗原的DTH可能是通过抗原致敏的CD4+T-细胞而继承传递的。在体内，非常相似的DTH反应则是由病毒引起(主要由CD8+T-细胞介导)。DTH反应由三个相关的连续过程构成，即识别、激活、效应。常见的型超敏反应有：传染性超敏反应. 此反应由病原菌或其代谢产物作为过敏原在传染过程中所引起；以细胞免疫为基础的型超敏反应常由某些细胞内寄生病原菌所至。根据病程及临床表现不同

18、，传染性超敏反应可分为结核菌素型和肉芽肿型超敏反应。结核菌素型超敏反应结核菌素型超敏反应：是典型的型超敏反应，由致敏T-细胞及其释放淋巴因子和巨噬细胞共同参与。机体感染某病原体后，巨噬细胞充当主要的APC，将抗原信息递交给T-细胞并使之致敏。致敏T-细胞若再次接触相应抗原即被激活，并释放一系列淋巴因子并激活巨噬细胞，在淋巴因子和巨噬细胞释放的多种酶类和炎症因子的作用下，介导炎症反应和组织损伤。炎症局部通常可见淋巴细胞和巨噬细胞浸润。这种反应通常于再次接触相应抗原后48-72h内发生。肉芽肿型超敏反应肉芽肿型超敏反应： 当胞内寄生菌在体内长期存留，即可持续诱导T-细胞和巨噬细胞活化，并释放出大量

19、细胞因子(如IFN-、TFN-等)。巨噬细胞虽活化但不能杀伤病原微生物，而是在TFN-作用下分化为上皮样细胞和多核巨细胞。以这两类细胞为核心，外周包绕以淋巴细胞、巨噬细胞和胶原纤维，即形成临床上所见的肉芽肿，常发生于再次接触病原菌21-28天。 接触性皮炎. 是一种经皮肤致敏的迟发型超敏反应，又称为接触型超敏反应。致敏原是小分子化学物质包括药物、染料、升汞、碘、青霉素、磺胺药、某些农药和塑料等。这些物质与皮肤长期接触，可发生湿疹和皮炎。此类小分子化学物质与皮肤细胞有亲和力，在与皮肤接触时能通过与表皮细胞角质蛋白或胶质结合，形成完全抗原。表皮中的朗汉细胞作为主要的APC，摄取抗原并进入淋巴结，使T-细胞致敏。致敏T-细胞由淋巴循环转入血流，并分布于全身皮肤。当经各种途径再次接触同一致敏原时，即可出现型超敏反应。一般在24h后发生皮炎，48-96h达到高峰；表现为局部红肿、硬结、水疱，严重时可发生剥脱性皮炎。化妆品过敏性皮炎化妆品过敏性皮炎