Sigma1受体激动剂用于治疗神经精神疾病地认知障碍

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1、wordSigma-1受体激动剂用于治疗神经精神疾病的认知障碍Tomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3 and Kenji Hashimoto3,*摘要：神经精神疾病(如精神分裂症和精神病性抑郁症) 患者的核心特征是认知障碍。目前用于治疗认知障碍的药物有显著的局限性，所以人们仍在积极地寻找更有效的治疗药物。在大脑中，质网sigma-1受体蛋白是大脑唯一的结合位点，对多个神经递质系统产生强效作用。越来越多的证据明确，在神经精神性疾病的病理生理学方面和一些治疗药物【如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs、多奈哌齐和神经甾体】的作用机理中，sigma-1受体都发挥着作用。在

2、SSRIs中，氟伏沙明是强效的sigma-1受体激动剂，与sigma-1受体的亲和力最高。sigma-1受体激动剂大大增强神经生长因子NGF诱导的PC12细胞轴突生长，选择性sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这一作用。此外，亚慢性给予sigma-1受体激动剂例如氟伏沙明、SA4503库他美新和多奈哌齐可显著改善苯环己哌啶PCP诱导的认知障碍与精神分裂症动物模型有关。通过联合给予NE-100，可拮抗这一作用。采用特定的sigma-1受体配体11C SA4503，进展正电子发射断层扫描PET研究，结果明确，氟伏沙明和多奈哌齐可与健康人脑中的sigma-1受体结合。在临床研究中，某些sigm

3、a-1受体激动剂，包括氟伏沙明、多奈哌齐和神经甾体，可改善神经精神疾病中的认知障碍和临床症状。在本文中，我们将回顾最近关于sigma-1受体激动剂作为潜在的治疗精神分裂症和精神病性抑郁症认知障碍药物的研究成果。关键词：sigma-1受体、认知、精神分裂症、精神病性抑郁症、谵妄Sigma-1 Receptor Agonists as Therapeutic Drugs for Cognitive Impairment inNeuropsychiatric DiseasesTomihisa Niitsu1, Masaomi Iyo2,3and Kenji Hashimoto3,*1Research

4、 Center for Child Mental Development, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan; 2Department of Psychiatry, Chiba University Graduate School of Medicine, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, Japan; 3Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for For

5、ensic Mental Health, 1-8-1 Inohana, Chiba 260-8670, JapanAbstract: Cognitive impairment is a core feature of patients with neuropsychiatric diseases such as schizophrenia and psychotic depression.The drugs currently used to treat cognitive impairment have significant limitations, ensuring that the s

6、earch for more effectivetherapies remains active. Endoplasmic reticulum protein sigma-1 receptors are unique binding sites in the brain that exert a potent effecton multiple neurotransmitter systems. Accumulating evidence suggests that sigma-1 receptors play a role in both the pathophysiology ofneur

7、opsychiatric diseases, and the mechanistic action of some therapeutic drugs, such as the selective serotonin reuptake inhibitors(SSRIs), donepezil and neurosteroids. Among SSRIs, fluvoxamine, a potent sigma-1 receptor agonist, has the highest affinity at sigma-1receptors. Sigma-1 receptor agonists g

8、reatly potentiate nerve-growth factor (NGF)-induced neurite outgrowth in PC12 cells, an effect thatis antagonized by treatment with the selective sigma-1 receptor antagonist NE-100. Furthermore, phencyclidine (PCP)-induced cognitiveimpairment, associated with animal models of schizophrenia is signif

9、icantly improved by sub-chronic administration of sigma-1 receptoragonists such as fluvoxamine, SA4503 (cutamesine) and donepezil. This effect is antagonized by co-administration of NE-100. A positronemission tomography (PET) study using the specific sigma-1 receptor ligand 11CSA4503 demonstrates th

10、at fluvoxamine and donepezilbind to sigma-1 receptors in the healthy human brain. In clinical studies, some sigma-1 receptor agonists, including fluvoxamine,donepezil and neurosteroids, improve cognitive impairment and clinical symptoms in neuropsychiatric diseases. In this article, we reviewthe rec

11、ent findings on sigma-1 receptor agonists as potential therapeutic drugs for the treatment of cognitive impairment in schizophreniaand psychotic depression.Keywords: Sigma-1 receptor, Cognition, Schizophrenia, Psychotic depression, Delirium.14 / 14神经精神障碍如精神分裂症和重度抑郁症患者的常见症状是认知障碍。精神分裂症的特点是有三种不同的症状群：阳性

12、症状如幻觉和妄想、阴性症状如情感淡漠、失语症和缺乏动机和认知障碍如工作记忆和注意力严重恶化。认知障碍是精神分裂症的核心特征，其存在预示患者有职业和社交障碍1-4。虽然非典型抗精神病药物可大大改善阳性症状，但通过治疗没有显著改善认知障碍5 。认知障碍也是重度抑郁症的普遍特征6，即使采用有效的抗抑郁药物进展治疗，认知障碍还是经常存在。此外，认知障碍也可能是某些抗抑郁药治疗的直接不良反响“认知毒性7。重度抑郁症的严重性与认知、心理和记忆障碍的程度和围有关8,9 。鉴于这种障碍的相对共性，以与缺乏高度有效的治疗，仍强烈需要研发可改善与神经精神障碍有关的认知障碍的药物制剂 10-14。Martin和他的

13、同事15于1976年发现了sigma-1受体，并于1996年进展克隆16，其特征为具有质网ER驻留信号。ER上的sigma-1受体通过ER上的肌醇1,4,5 -三磷酸 IP3受体调节Ca2+信号传导 17。有趣的是，ER sigma-1受体蛋白具有Ca2+敏感性，并且为线粒体结合质网膜的配体控制受体伴侣 18,19 。ER sigma-1受体的lumeral区域具有强大的伴侣蛋白活性，在体外可防止各种蛋白聚集，在体可以稳定ER Ca2+通道的IP3受体18,20。sigma-1受体主要在线粒体结合质网膜中表达，从而调节IP3受体介导的Ca2+从ER流入线粒体18。sigma-1受体调节ATP的

14、生成和细胞的生物能20。sigma-1受体调控一些神经递质系统，包括谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素能和胆碱能系统。一些证据显示sigma-1受体在神经精神障碍如心境障碍、焦虑症失常和精神分裂症的病理生理学中发挥作用，明确该受体的配体可能是治疗这些疾病的潜在药物21-34。本文总结并讨论了sigma-1受体激动剂的治疗作用，其可改善神经精神障碍特别是精神分裂症和重度抑郁症的认知障碍。2.sigma - 1受体激动剂和神经可塑性sigma-1受体在大脑的突触发生和髓鞘形成中发挥作用35,36，其过程与精神分裂症37-40和抑郁症41, 39 的病理学有关系。三环类抗抑郁药TCA和选择性5

15、-羟色胺重摄取抑制剂SSRIs广泛用于治疗重度抑郁症。虽然所有SSRIs类药物都可阻断5-羟色胺转运蛋白，提高整个中枢神经系统S的5-羟色胺水平，但众所周知，它们的继发性药理学是异质的 42-44。我们已经报道，一些SSRIs类药物与sigma-1有高度至中度的亲和力，但与sigma-2受体无亲和力，表1 45。体外实验明确，SSRIs类药物与sigma-1受体的亲和力如下：氟伏沙明舍曲林氟西汀西酞普兰帕罗西汀。一些SSRIs类药物，如氟伏沙明，在其作用模式中，非常可能利用了sigma-1受体 45。表1. 在体外，各种抗抑郁药与大鼠sigma -1结合位点的亲和力见参考文献45药物Ki(nM

16、)Ki比SSRIssigma-1sigma-2sigma-2/ sigma-1氟伏沙明368439234舍曲林57529793S+氟西汀120548046氟西汀2401610068西酞普兰292541019帕罗西汀18932287012三环类抗抑郁药丙咪嗪34321076地昔帕明1987114306人们认为抗抑郁药是通过诱导适当的神经可塑性如轴突生长而发挥作用 46-48,30,49 。原型sigma-1受体激动剂+-喷他佐辛，以与抗抑郁药丙咪嗪和氟伏沙明，可增强神经生长因子NGF诱导的PC12细胞轴突生长，具有浓度依赖性50。选择性sigma-1受体拮抗剂，NE-100 51，可抑制这些增强

17、功能50。最近，我们报道了氟伏沙明，但无舍曲林或帕罗西汀，可显著加强神经生长因子诱导的PC12细胞轴突生长，呈浓度依赖性，图152。类似地，sigma-1受体激动剂，1-3,4 二甲氧基苯-4 -3 -苯丙基哌嗪盐酸盐SA4503：库他美新53，4-苯基-1-4-苯丁基哌啶PPBP54-56，脱氢表雄酮硫酸盐DHEA-S57,58，以与多奈哌齐也增强NGF诱导的PC12细胞生长，呈浓度依赖性59,52。如果合用NE-100，可显著减弱这一生长，图1 59,52。所有这些发现明确，sigma-1受体在NGF诱导的轴突生长中发挥重要作用，而在大脑中，选择性抗抑郁药和化合物通过sigma-1受体促进

18、轴突生长。但是，这些过程确实切细胞和分子机制尚不明确。3.sigma -1受体激动剂和认知sigma-1受体激动剂可改善啮齿动物模型中与乙酰胆碱一种抗毒蕈碱药相关的记忆和认知缺陷24,25,27,60。选择性受体激动剂，包括伊格美新和SA4503，可逆转毒蕈碱和烟碱受体阻断剂引起的失忆61,62。此外，sigma-1受体激动剂，如+-SKF 10,047和SA4503，在大鼠脑释放乙酰胆碱63,64。最近，甲基1R,2S / 1 S,2R -2 - 4 -羟基-4-苯基哌啶-1-基甲基 -1-4 -甲苯基环丙烷羧酸酯- PPCC，作为一种新型sigma-1受体激动剂，已被证明可改善选择性胆碱能

19、药物引起的大鼠认知损伤65。这些发现明确， sigma-1受体激动剂可通过大脑中的乙酰胆碱机制，改善乙酰胆碱相关的认知障碍27,60。多个证据明确，N -甲基-D -天冬氨酸NMDA 受体介导的异常谷氨酸能神经传递，可能会导致与精神分裂症和重度抑郁症相关的认知障碍66-71。NMDA受体拮抗剂，如苯环己哌啶PCP，诱导精神分裂症样症状，包括健康受试者的认知障碍66。因此，NMDA受体拮抗剂，包括PCP，可广泛用于建立认知障碍的动物模型。我们已经指出，在新物体识别测试中，PCP-诱导的认知障碍可因随后亚慢性2周给予非典型抗精神病药物氯氮平而得到显著改善，而典型抗精神病药物氟哌啶醇却无此作用72。

20、因此，正如新物体识别测试中所测得的，PCP诱导的认知障碍的逆转可能是衡量非典型抗精神病药物改善精神分裂症相关的认知障碍能力的潜在动物模型72。此外，我们发现，重复给予PCP，可引起小鼠海马中的sigma-1受体显著减少73,74，这明确sigma-1受体的减少可能导致PCP诱导的认知障碍。4. 治疗精神分裂症的认知障碍的潜在药物4.1 sigma-1受体激动剂氟伏沙明我们已经报道，PCP所诱导的认知障碍可因随后亚慢性2周给予氟伏沙明20 mg/kg/天而得到显著改善，但帕罗西汀10mg/kg/天48或舍曲林10或20mg/kg/天无此作用73。合用NE-100，可拮抗氟伏沙明对PCP诱导的认知

21、障碍的作用。与氟伏沙明不同，舍曲林是一种SSRI类药物，与sigma-1受体具有高亲和力，不能减弱PCP诱导的小鼠认知障碍。此外，舍曲林不能增强神经生长因子诱导的PC12细胞的轴突生长52。这些结果明确，氟伏沙明和舍曲林可分别作为sigma-1受体的激动剂和拮抗剂52,30,73发挥作用。此外，氟伏沙明对sigma-1受体的激动活性很可能介导其对PCP诱导的小鼠认知障碍的治疗作用。4.2 sigma-1受体激动剂多奈哌齐多奈哌齐最广泛用于治疗阿尔茨海默氏病。人们认为它是通过抑制脑中乙酰胆碱酯酶AChE而影响认知和功能，但也有报道称多奈哌齐可结合脑中的sigma受体75。人们认为，在小鼠强迫游泳

22、试验中76与CO气体诱导的77和淀粉样蛋白25-35诱导的神经毒性中78，与sigma-1受体结合可促进多奈哌齐的抗抑郁、抗遗忘性和神经保护作用。我们已经报道了PCP所诱导的认知障碍可因随后亚慢性2周给予多奈哌齐1.0mg/kg/天而得到显著改善74。合用sigma-1受体拮抗剂NE-100可拮抗这一作用。与此相反，PCP诱导的认知障碍不会因随后亚慢性2周给予不同的乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱其与sigma-1受体没有亲和力而得到改善74。这些结果明确，在PCP诱导的小鼠认知障碍中，多奈哌齐通过激动sigma-1受体而发挥治疗作用。图1SSRIs氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和sigma-1受体激动

23、剂SA4503、PPBP、DHEA-S对神经生长因子诱导的PC12细胞的轴突生长的作用。与对照组NGF组比拟，、* 、* 。与药物+NE-100组比拟， $ $ $ P 0.01。该数据来自文献52和参考文献 59。4.3 sigma-1受体激动剂神经甾体Baulieu首先报道了神经甾体，其为中枢和外周神经元产生的激素 79。在大脑中，神经甾体、脱氢表雄酮、DHEA-S、孕烯醇酮 PREG 和PREG硫酸盐的浓度远高于循环系统。此外，在肾上腺切除术和睾丸切除术后，这些物质在大脑中的浓度仍然很高，这明确这些类固醇不是由类固醇组织生成的，而是局部大脑合成的。由于这些神经甾体与sigma-1受体有中

24、度亲和力，被认为是源性配体。神经甾体可能影响神经元存活、轴突生长和神经形成80，且对NMDA、-氨基-3 - 羟基-5 - 甲基-4 - 异唑酸AMPA 、-氨基丁酸A型 GABAA、红藻氨酸、甘氨酸、5-羟色胺和乙酰胆碱受体有不同的作用81。另外，几种神经甾体对sigma-1受体都有亲和力；例如，脱氢表雄酮、DHEA - S和PREG都是sigma-1受体激动剂，而孕激素是拮抗剂 21,82,20 。因此，神经甾体似乎与情绪障碍、精神病和痴呆的病理生理学和药物治疗有着密切的关系83。之前我们已经指出，DHEA-S显著减弱PCP诱导的小鼠认知障碍，并且这些作用可被合用NE-100拮抗，这明确D

25、HEA-S的活性是通过sigma-1受体产生的48。5. sigma-1受体激动剂治疗精神分裂症的临床报告先前的正电子发射断层扫描PET研究明确，口服氟伏沙明50-200mg和多奈哌齐5或10mg后，其可与健康大脑中的sigma-1受体结合，呈剂量依赖性84,85。关于精神分裂症患者的尸体检验的研究报告了，与对照组相比，sigma受体的密度显著降低 86 ,87，这与临床前报道的PCP处理过的小鼠大脑中sigma-1受体较少相一致 73,74。研究明确，氟伏沙明辅助疗法改善精神分裂症患者的阴性症状88-90表2。我们最近报道了氟伏沙明能有效纠正精神分裂症患者的认知障碍 91,92。有一个病例也

26、证明氟伏沙明可有效治疗分裂情感障碍，该患者服用SSRI类药物依他普仑，无效 93，明确氟伏沙明可能有抗精神病作用。临床前和临床证据明确，氟伏沙明是一种很有前景的治疗精神分裂症患者认知和临床症状的药物。最近，我们进展了随机双盲试验来研究氟伏沙明对于精神分裂症患者的辅助治疗，研究发现，氟伏沙明可有效恢复患者的执行功能 94。虽然样本量较小，但临床证据明确，sigma-1受体激动剂，多奈哌齐 95-97、PREG 98, 99和脱氢表雄酮100-104,98,105，也有望用于治疗精神分裂症患者的认知功能和临床症状，见表2，尽管这些结果并没有说服力106,107。需要采用大量样本对sigma-1受体

27、激动剂进展进一步研究。认知障碍也是精神病前驱症状的常见特点108。考虑到sigma-1受体介导神经保护作用和神经元可塑性，所以激动剂如氟伏沙明很可能可减少易感患者后续转型为精神分裂症的风险109。最近，我们报告了一例病例，氟伏沙明可有效防止精神障碍超高风险的人群出现精神病发作110。需要对这组患者进展氟伏沙明的随机、双盲、空白对照研究，以确定药物的临床疗效。6. 重度抑郁症的潜在治疗药物在上世纪90年代后期，人们证明，在抑郁动物模型中，sigma-1受体的配体具有抗抑郁样作用。选择性sigma-1受体激动剂SA4503 53可减少强迫游泳试验的不动时间，而对旷场运动没有任何作用 111。有趣的

28、是， 单剂量给予SA4503即有抗抑郁样作用。当前，正对严重抑郁患者进展SA4503的II期研究。最近，不同的激动剂，如OPC- 14523、 伊格美新JO1784、+-SKF-10,047和DHEA-S，也反复证明了SA4503的快速抗抑郁样作用112,113。电生理研究明确，sigma-1受体激动剂具有快速抗抑郁样作用 114 。另外，在强迫游泳试验中，sigma-1受体被敲除的小鼠的不动时间更长，不动时间指示小鼠的抑郁症样表型115。这些结果指出，sigma-1受体激动剂具有快速抗抑郁样活性 20 。对于难治性重度抑郁和双相抑郁患者，NMDA受体拮抗剂氯胺酮可发挥快速抗抑郁作用116,1

29、17。由于氯胺酮对sigma- 1受体具有中度亲和力118,119，这一活性可能通过sigma- 1受体激动剂结合而产生70,71。7. sigma-1受体激动剂治疗精神病性抑郁症的临床报告精神病或妄想性重度抑郁症是一种严重的疾病，有显著的抑郁症状且伴有妄想，有时，还伴有幻觉。患有精神病性抑郁症患者往往会经历长时间发作、精神运动障碍、罪恶感、自杀和认知障碍120-122。此外，精神病性重度抑郁症的患者的死亡率显著高于非精神病性重度抑郁症患者121,123,124。有几个报告称，相对于非精神病性抑郁症患者，精神病性抑郁症患者的皮质醇水平更高，且认知障碍更严重125-127。不幸的是，精神病性抑郁

30、症难以治疗。临床研究证明，抗抑郁药TCA或SSRI联合非典型抗精神病药物或电休克治疗ECT可有效治疗精神病性抑郁症120,124。然而，联合抗精神病药物可导致严重的副作用，例如锥体外系症状或迟发性运动障碍124。此外，一些抗抑郁药，如三环类抗抑郁药，可产生显著认知障碍128。几个病例报告称，与其他SSRIs类药物相比，氟伏沙明单一疗法可有效治疗精神性抑郁症129-131。此外，氟伏沙明单一疗法可更有效地减轻这种疾病的精神和抑郁症状132-136，见表3，而帕罗西汀的效果较差137。sigma-1受体与抑郁症的病理生理学和抗抑郁药的治疗作用有关18。帕罗西汀的抑制常数Ki为1893nM，而氟伏沙

31、明是一种有效的sigma-1受体激动剂，其Ki为36 nM45。氟伏沙明可结合整个人脑的sigma-1受体，而帕罗西汀不能 84 ，这明确sigma-1受体与氟伏沙明的作用机制有关。支持这一观点的证据是，氟伏沙明可改善PCP所诱导的小鼠认知障碍48和某些精神分裂症患者的认知障碍，而帕罗西汀不能91,92。在精神分裂症中，与非精神病性抑郁症患者相比，精神病性抑郁症患者的认知障碍更严重125-127。总之，氟伏沙明单一疗法治疗精神病性抑郁症的疗效更好，这可能归因于其可激动sigma-1受体138,139,30。同样，还需要进展进一步研究以确认sigma-1受体在氟伏沙明治疗精神病性抑郁症中的作用。

32、表2：sigma-1受体激动剂治疗精神分裂症的临床研究化合物研究设计样本大小剂量mg阳性症状阴性症状认知症状参考文献氟伏沙明DBT,RCT30100NA88DBT,RCT25100NA89DBT,RCT53100NA90DBT,RCT4415094多奈哌齐DBTRCTCOT155(PANSS总分)95DBT,RCTCOT135-10NA(抑郁症状)NA96DBT,RCTCOT135-10NA97DHEADBT,RCT27100NA100DBTRCTCOT55200102DBT,RCT31150103PREGDBT,RCT1850098PREGDHEADBT,RCT4430200400105DB

33、T：双盲试验、RCT：随机对照试验、COT：交叉试验、：有效、:未改变、NA：未评价、PANSS：阳性与阴性症状量表表3：氟伏沙明治疗精神性抑郁症的临床研究研究设计分析样本量给药持续时间剂量mg评价标准有效性%参考文献开放性596周300HAM-D=8133开放性256/24个月30个月300/200复发率0/20134DBT, RCTFlu+Pla:36Flu+Pin: 366周Flu: 300HAM-D=8DDERS=0135DBT, RCTFlu:36Ven:146周Flu: 300Ven: 300HAM-D=8DDERS=0136DBT, RCTFlu+Pla: 13Flu+Hal:

34、11Des+Pla:10Des+Hal:146周Flu: 300Des: 150HAM-D=50%DDERS=0Flu+Pla: 69Flu+Hal: 45Des+Pla:40Des+Hal:64132DBT：双盲试验、RCT：随机对照试验、HAM-D：哈密尔顿抑郁等级表、DDERS：妄想程度量表、Flu:氟伏沙明、Pla：安慰剂、Pin：吲哚洛尔、Ven:文拉法辛、Des:地昔帕明、Hal：氟哌啶醇。8. 氟伏沙明治疗谵妄的临床报告谵妄，是患者的一种常见和有害的并发症，被认为是控制认知功能、行为和情绪的神经递质合成、释放和失活失调的神经行为表现140。最近，Furuse和Hashimoto

35、141-143 报道了氟伏沙明可有效治疗与阿尔茨海默病和重症监护病房患者相关的谵妄与术后谵妄，尽管这些报告仅为病例报告。鉴于sigma-1受体在调节神经递质和认知中的作用27,30,20，其可能是氟伏沙明的治疗靶点144。为了确定sigma-1受体在治疗谵妄中的作用，对谵妄患者进展选择性sigma-1受体激动剂如SA4503的随机双盲、空白对照研究会很有趣。9. 结论正如本文所讨论的，sigma-1受体在神经可塑性和各种神经递质系统的调节中发挥作用，且可能与神经精神性疾病认知障碍的病理生理学有关。这将使sigma-1受体激动剂成为可有效改善认知障碍，尤其是精神分裂症和精神病性抑郁症认知障碍的治

36、疗药物。仍然需要开发更多的选择性sigma-1受体激动剂，并分析其对治疗神经精神疾病的认知障碍的有效性。缩略语AChE=乙酰胆碱酯酶AMPA = -氨基-3 -羟基-5 -甲基-4 -异唑酸ATP =三磷酸腺苷S =中枢神经系统DHEA=脱氢表雄酮DHEA-S =去氢表雄酮硫酸盐ECT=电休克治疗 ER = 质网 GABA A =-氨基丁酸A型 IP 3=1,4,5 三磷酸肌醇NGF=神经生长因子 NMDA= N-甲基-D-天冬氨酸 PCP=苯环利定 PET=正电子发射断层扫描 PPBP= 4-苯基-1-4 -苯基丁基哌啶-PPCC =甲基1R,2S/ 1 S,2R-2- 4-羟基-4-苯基哌

37、啶-1 -基甲基 -1 -4 -甲基苯基环丙烷羧酸 PREG=孕烯醇酮 SA4503= 1-3,4 -二甲氧基苯乙基-4 -3 -苯基丙基哌嗪二盐酸盐 SSRI=选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 TCA=三环抗抑郁药利益冲突Hashimoto博士报告已经收到Abbott公司支付的酬金。其他作者报告没有利益冲突。 致我们要感我们的共同研究者，即本文所引用的参考文献的作者和参考表中所列的我们文章的共同作者。本文得到日本健康和劳动力科学研究经费，关于残疾、健康和福利的综合性研究的资助和支持。参考文献1 Freedman R. Schizophrenia. N Engl J Med 2003; 349:

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