淋巴瘤诊疗要求规范版

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1、文档淋巴瘤诊疗规2018年版一、概述淋巴瘤lyphoma是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤确实诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原如此各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规化水平，配合抗肿瘤药品供给保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对中国恶性淋巴瘤诊疗规2015年版进展修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进展诊断。一临床表现淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状

2、取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进展性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。二体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、伴随体征和一般状态等。三实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶lactate dehydrogenase，LDH、2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以与骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包括人类免疫缺陷病毒human immunodeficiency virus，HIV筛查在

3、的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进展幽门螺杆菌helicobacter pylori，Hp染色检查；对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进展外周血EB病毒DNA滴度检测。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进展腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查。四影像学检查常用的影像检查方法：计算机断层扫描puted tomography，CT、核磁共振nuclear magnetic resonance，MRI、正电子发射计算机断层显像positron emission tomography，PET-CT、超声和镜等。1. CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常

4、用影像学检查方法，对于无碘比照剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT扫描。2. MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行增强CT扫描者，或者作为CT发现可疑病变后的进一步检查。3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最优检查方法。对于如下情况，有条件者推荐使用PET-CT：PET-CT可作为霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma，HL以与 氟脱氧葡萄糖fluorodeoxyglucose，FDG亲和性高的非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkin lym

5、phoma，NHL亚型治疗前分期以与再分期的常规检查，并用Deauville五分量表表1评估病变缓解情况。但对于FDG亲和性差的淋巴瘤亚型如惰性淋巴瘤，治疗前的分期检查仍以增强CT扫描为首选。如果有影像学的临床指征，PET-CT 可用于治疗中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故根据中期PET-CT结果更改治疗方案仍须慎重。对于HL和多数弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL，如果PET-CT提示有明确的骨髓受累，如此无需行骨髓活检。PET-CT可以作为惰性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。PET-CT对于疗效和预后预测好于

6、其他方法，可以选择性使用。4. 超声：可用于浅表淋巴结和浅表器官如睾丸、甲状腺、乳腺等病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官如睾丸、乳腺等病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT扫描时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的准确度。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5. 同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、

7、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描99Tcm-MDP对初治HL患者的临床评估价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后评估作用优于CT。五其他针对性检查1可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。2常规进展心电图检查；有心血管根底疾病、高龄或拟应用蒽环类药物者选择性进展超声心动图检查。3拟用博来霉素、且有肺根底病变者应进展肺功能检查。六病理学检查病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺仅用于无法有效

8、、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过空芯针穿刺获取的病变组织进展病理诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合应用形态学、免疫组织化学Immunohistochemistry，IHC、遗传学和分子生物学技术以与流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准。1.形态学：在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化与成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进展不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交fl

9、uorescence in situ hybridization，FISH检测技术：可以发现特定的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如Burkitt 淋巴瘤相关的t8；14易位、滤泡性淋巴瘤相关的t14；18易位、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的t11；18易位、套细胞淋巴瘤相关的t11；14易位以与双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤相关的MYC8q24、BCL218q21和BCL-63q27重排等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以与无法通过I

10、HC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。5.其他：包括原位杂交、二代测序Next-generation sequencing，NGS、流式细胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深入，出现新的改变。在2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，间变大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma，ALCL分为ALK 阳性ALCL、ALK 阴性ALCL和乳房植入相关的ALCL。ALK阴性ALCL的局部患者存在融合性突变，其中存在6p25染色体DUSP22和IRF4 重排的患者预后好，存在TP63重排的患者预后差；

11、而血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL与具有滤泡辅助性T细胞follicular helper T cells，TFH表型的结外周T细胞淋巴瘤peripheral T-cell lymphoma，PTCL，如此被认为应归为一类。三、淋巴瘤的分期2014版Lugano会议对Ann-Arbor 分期系统进展了修订，适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、原发结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，如此难以适用，这些原发于特殊结外器官和部位的NH

12、L，通常有其专属的分期系统。四、淋巴瘤放射治疗放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成局部，实施中如何选择放疗线束、射野和剂量，由具体病例的治疗目的和诊疗条件决定。可采用光子、电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖与正常组织的最大保护。复杂放疗技术如调强适形放疗intensity modulated radiation therapy，IMRT、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质子治疗，可在特定情况下，特别是在以治愈为目的预期生存期较长的患者中，显著提高临床获益，予以酌情推荐。根据放疗目的和作用，淋巴瘤放射治疗的适应证分为：根治性治疗； 综合治疗的一局部； 化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的挽救治疗；姑

13、息治疗。放疗设野分为：全淋巴照射total lymphoid irradiation，TLI和次全淋巴照射sub-Total lymphoid irradiation，STLI。TLI通常包括斗篷野+锄形野+盆腔野在未行脾切除的病例中还需要进展脾照射，STLI可以省略局部受照区域，目前已不再用于HL综合治疗中。受累野照射Involved field radiotherapy，IFRT仅照射化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，受累野围包括所有肿瘤的部位和临近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的开展，IFRT在HL和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累与淋巴结involved-node radiotherap

14、y ，INRT或累与部位照射involved-site radiotherapy ，ISRT所替代。附：INRT：化疗前充分对肿瘤进展评估，在放射治疗体位下行PET-CT检查，并融合至化疗后放疗的定位CT中，准确照射所有化疗前大体肿瘤位置，即为INRT。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤体积Gross-tumor volume，GTV的围，二是必须有化疗前准确的治疗体位下的PET-CT评估。ISRT：无法获取化疗前治疗体位下的PET影像时，可以通过适度增大射野来涵盖治疗中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放一定边界对不确定性予以补偿。ISRT靶区定义与勾画

15、：ISRT结病变：目前ISRT作为化疗敏感的NHL和HL标准靶区勾画方法。计划需要以CT模拟为根底，融合其他现代显像手段如PET和MRI。ISRT的靶区主要目的是包括初诊时累与的淋巴结。射野包全化疗前或手术前最初的所有受累区域，但排除临近的正常组织，比如肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前GTV是勾画临床靶区Clinical Target Volume，CTV的根底。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原始肿瘤显像准确性的考虑，可以在设置CTV时，基于临床判断适当扩大边界。对于惰性NHL，采用单纯放疗时，倾向采用扩大照射野。例如，FL的射野应该较同样受累时的DLBCL化疗后的射野更大。照射时在CTV

16、根底上充分考虑器官运动形成的靶区internal target volume，ITV，之后形成计划靶区planning target volume，PTV。ISRT结外病变：结外病变的射野原如此与结病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV需要包括整个器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中，如肺、骨和皮肤等，可考虑局部器官照射。多数情况下，不需进展未受累淋巴结的预防照射。放疗剂量：HL的根治剂量为3640 Gy，化疗后达晚期缓解plete remission，CR亚临床病灶2030 Gy。低度恶性NHL的根治性照射剂量为2430 Gy，DLBCL化疗CR后巩固性放疗3040

17、 Gy，PR后的巩固剂量为4050 Gy。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL的根治照射剂量为5056 Gy。五、淋巴瘤综合治疗总论作为一组临床特点不尽一样、诊断标准与治疗方式各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，通过相关影像诊断技术明确患者分期，综合临床表现和实验室检查，根据各自的预后风险的评判标准，判断其预后；选择包括合理的科治疗手段化疗、靶向治疗和或生物免疫治疗等、放疗与必要的手术治疗等，进展综合治疗。以期最大限度地实现临床治愈或疾病长期无进展生存，最大限度地改善患者

18、的生活质量。六、淋巴瘤的中医药治疗淋巴瘤常见中医证型虚实夹杂，多为两种或多种证候要素组成的复合证候；可分为气虚、阴虚、血虚、痰湿、血瘀、气滞等六种证候；目前中医治疗淋巴瘤主要在减轻科治疗和放疗后的不良反响，改善食欲、体力与免疫低下等方面发挥辅助治疗的作用，对于终末期患者起支持治疗的作用。适应人群：科治疗与放疗期间、治疗后恢复期与晚期患者。治疗方法：口服汤药、中成药、中成药制剂与外敷、针灸等其他中医疗法。七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗一霍奇金淋巴瘤HL1。其发病年龄在欧美兴旺国家呈较典型的双峰分布，分别在1539岁和50岁以后；而包括中国在的东亚地区，发病年龄多在3040岁，呈单峰

19、分布。1. 临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累与脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%30%的患者可伴有B症状，包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。2. 病理分类与诊断：根据2017年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型HLClassic Hodgkin lymphoma，cHL可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为主型少见，约占HL的10%。HL起

20、源于生发中心的B淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如ReedSternbergR-S细胞与变异型R-S细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；假如细胞表现为对称的双核时如此称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型lymphocyte predominant，LP细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞，细胞核大、折叠，似爆米把戏，故又称为爆米花popcorn细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。LP被PD-1阳性的T细胞环绕。越来越多的证据提

21、示完全呈弥漫生长的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45LCA、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30+、CD15+或-、PAX5 弱+、MUM1+、CD45-、CD20-或弱+、CD3-，BOB1-、OCT2-/+、局部病例EBV-EBER+。NLPHL为CD20+、 CD79+、BCL6+、CD45+、CD3-、CD1

22、5-、CD30-、BOB1+、OCT2+、EBV-EBER-。在进展鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别ALCL或DLBCL等。治疗和预后相关的标志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，局部病例嗜酸粒细胞增多。假如肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的R-S细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到R-S细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到9%22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL的可能，要引起注意。3. 治疗原如此1NLPHL：IA/IIA期无大肿块：观察或局部放疗。IB/IIB期和IA/IIA期有大肿块：局部放疗 化

23、疗利妥昔单抗治疗。III/IV期：化疗 利妥昔单抗 局部放疗。一线化疗方案可选择ABVD方案多柔比星+博来霉素+花碱+达卡巴嗪、CHOP方案环磷酰胺+多柔比星+新碱+泼尼松、CVP方案环磷酰胺+新碱+泼尼松等 利妥昔单抗治疗。2cHL：I和II期：化疗26周期 + IFRT或ISRT。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗23周期，序贯IFRT或ISRT 20-30Gy，未达CR的患者可适当提高照射剂量；如化疗后PET-CT评价代完全缓解plete metabolic response，CMR的患者，如不选择ISRT，需要延长化疗至6周期。预后不良组中不具有巨块的早期HL，ABVD方案化疗4

24、周期后，序贯30Gy IFRT；如在ABVD方案化疗2周期后承受PET-CT复查，且评价为阳性未达CMR的患者，建议序贯BEACOPPesc方案2周期与30-36GyIFRT或INRT；具有纵隔巨块、淋巴结直径5cm或存在B症状的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗46周期，序贯IFRT，未达CR的患者可适当提高照射剂量；或选择BEACOPPesc方案化疗2周期，序贯ABVD方案2周期和IFRT。III和IV期：可以选择ABVD方案化疗8周期，未达CR或有大肿块的患者，行IFRT；或选择6周期BEACOPPesc方案化疗，化疗后PET-CT评价未达CMR的患者，序贯IFRT。对于60岁的老年患

25、者，可选用不含博来霉素方案如AVD治疗。初治患者的一线化疗方案包括ABVD方案、Stanford V方案多柔比星+花碱+氮芥+新碱+博来霉素+足叶乙苷+泼尼松，每周给药或BEACOPPesc方案足叶乙苷+多柔比星+环磷酰胺+新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼方案。复发/难治患者承受二线治疗方案包括DHAP方案地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂、DICE方案地塞米松+异环磷酰胺+顺铂+足叶乙苷、ESHAP方案足叶乙苷+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂、GDP方案吉西他滨+顺铂+地塞米松、GVD方案吉西他滨+瑞滨+脂质体多柔比星、ICE方案异环磷酰胺+卡铂+足叶乙苷、IGEV异环磷酰胺+吉西他滨+瑞滨、mi

26、niBEAM方案卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+米尔法兰和MINE方案美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙苷等。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation，HDC/AHSCT作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可放疗。对于复发/难治患者可以选择程序性细胞死亡蛋白1programmed cell death protein 1，PD-1单抗作为解救治疗。对于CD30阳性的复发/难治患者，可选择CD30

27、单抗brentuximab vedotin，BV。4.HL预后因素见附件3.11初治早期HL的不良预后因素：不同研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。2晚期HL的不良预后因素：国际预后评分international prognostic score，IPS：白蛋白 40g/L；血红蛋白 105g/L；男性；年龄 45岁；期病变；白细胞增多， 15109/L；淋巴细胞减少，占白细胞比例 8%和或计数80%阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的FISH检测，以鉴别伴MYC、BCL2和或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。如果没有条件做FISH检测，要评价MYC蛋白40%为界值，BCL-25

28、0%界值，称双表达Double express，DE淋巴瘤，提示预后不良。 另外预后和治疗的相关指标还包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学：当DLBCL骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。3预后指标：国际预后指数International Prognostic Index，IPI是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统26。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄60岁、期、结外累与部位数目1、美国东部肿瘤协作组Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG行为状态performance statu

29、s，PS评分2、血清LDH水平正常上限，每一个不良预后因素为1分。 01分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；45分为高危组。对于应用利妥昔单抗治疗的患者，可以采用修正的IPI预后指数Revised IPI，R-IPI，此系统包含与IPI一样的5个独立不良预后因素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；12分为预后好；35分为预后差。对于年龄60岁的患者，可以采用年龄调整的IPI预后指数Age adjusted IPI，aaIPI，aaIPI有3个不良预后因素，包括：分期IIIIV期、血清LDH水平正常上限和ECOG PS评分2，其中0分为低危、1分为中低危、2分为中高危、3分为高

30、危。近年来在IPI根底上将年龄和LDH进一步分层形成的NC-IPI预后系统，更能准确预测患者预后。NC-IPI也由上述5种不良预后因素构成，但年龄分为3个组，年龄40岁而60岁，积1分，年龄60岁而75岁，积2分，年龄75岁，积3分；血清LDH水平分两组，1倍至3倍，积1分，3倍，积2分；结外受累定义为骨髓、中枢神经系统、肝脏、消化道或肺的受累；ECOG评分2分；分期III-IV期。最高积8分，NC-IPI评分01分为低危组；评分23分为低中危组；评分34分为高中危组；评分6分为高危组见附件3.2。4治疗原如此：DLBCL的治疗原如此是以科治疗为主的多学科综合治疗。科治疗包括化疗和免疫治疗。治

31、疗策略应根据年龄、IPI评分和分期等因素而定。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松新碱，以防止肿瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒Hepatitis B virus，HBV携带或感染患者，应密切监测外周血HBV-DNA滴度，并选择适当的抗病毒治疗。I和II期DLBCL的初始治疗：对I和II期无大肿块患者，可以选择R-CHOP方案化疗34周期 + 放疗，或R-CHOP方案化疗6周期 放疗。对I和II期有大肿块患者，可以选择R-CHOP方案68周期 放疗。III和IV期患者的初始治疗 ：可选择参加临床试验，或进展R-CHOP 方案化疗68个周期。可选择治疗

32、开始前和治疗完毕时进展PET-CT检查，根据其结果制定和调整治疗方案。化疗后未达CR的患者，针对残存病灶行ISRT。初治患者化疗后疗效评价CR或未确认的完全缓解Unfirmed plete remission，CRu，放疗3040Gy，局部缓解Partial Response，PR患者，放疗4050Gy。年龄超过 80 岁的虚弱患者：初始治疗可以选择R-miniCHOP方案。左室功能不全的患者初始治疗可以选择RCEPP方案、RCDOP方案、DA-EPOCH-R方案、RCEOP方案和RGCVP方案。中枢神经系统Central nervous system ，S预防：伴有 46 个S受侵的危险因素

33、的患者危险因素包括：年龄 60 岁、 LDH 升高、 III 期或 IV期、 ECOG PS 1、结外病变 1、肾或肾上腺受累、病变累与鼻旁窦、椎旁，HIV 相关淋巴瘤、 原发睾丸和乳腺的DLBCL ，发生S受侵的风险可能会增加，应考虑中枢神经系统预防。预防的方法存在争议，可采用鞘注射4 8 剂的甲氨蝶呤和或阿糖胞苷，或全身应用 3 3.5 g/m2甲氨蝶呤进展预防性治疗。一线巩固治疗：治疗后达到CR的年轻高危患者可以考虑进展HDC/AHSCT。解救治疗：对适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救化疗方案包括：DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、ICE方案和MINE方案。

34、先用解救化疗方案 利妥昔单抗进展诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT。对不适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救治疗方案包括：苯达莫司汀单药、CEPP方案、CEOP方案、DA-EPOCH方案、GDP方案、GemOx方案；以上方案可联合利妥昔单抗。也可采用利妥昔单抗单药或姑息性放疗。局部患者仅能承受最优支持治疗。适宜的患者也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。5特殊原发部位DLBCL1原发中枢神经系统DLBCL：是指原发于脑或眼的DLBCL，不包括硬脑膜淋巴瘤、血管大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵与免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%3

35、%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。临床表现：50%80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反响水平的改变；由于颅压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头痛和非对称性颅神经功能异常。眼淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。 诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可承受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死与感染所致

36、的颅占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，根本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL一样。治疗原如此：本病的治疗以科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但假如未经化疗或放疗，肿瘤多在短期复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅高压危与生命时除外。化疗是最主要的治疗，选用药物的原如此是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，可联合利妥昔单抗，

37、能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进展巩固治疗，包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者可选择高剂量甲氨蝶呤利妥昔单抗方案缓解期12个月、替莫唑胺利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比拟，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能承受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得CR的老年患者60岁，行巩固

38、放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为23个月，单纯手术为35个月，单纯放疗约为1216个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为2584个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。2原发睾丸DLBCL：原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%9%，占NHL的1%2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受

39、侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶可有正常睾丸血管穿行。治疗原如此：原发睾丸DLBCL应承受包括手术、放疗和免疫化疗在的综合治疗。患者应承受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。期患者还可承受区域淋巴结照射。预后：本病在初始治疗后1014年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数

40、高和未经手术或放疗。3原发纵隔DLBCL：多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL，70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合症，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累与，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。I-II期占80%左右，III-IV期少见。治疗原如此：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-DA-EP

41、OCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗，无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因采用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴别是否为肿瘤残存，推荐化疗完毕时采用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。预后：预后优于非特指型DLBCL，采用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存overall survival，OS可以达到90%以上。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。2. 滤泡性淋巴瘤follicular lymphoma，FLFL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%30%，包括我国在的亚洲地区发病率较低，不足

42、NHL的10%。中位发病年龄约60岁。1临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累与骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见。晚期患者多见，约占70%左右。2病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将FL分为3级：每个高倍镜视野05个中心母细胞为1级、615个为2级、15个以上为3级，FL3级可以进一步分为3a级和3b级，其中3b表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断FL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL-2、BCL-6、LMO2、CD21和Ki-67，也包括

43、鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL/小淋巴细胞淋巴瘤Small lymphocytic lymphoma，SLL和套细胞淋巴瘤Mantle cell lymphoma，MCL的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t14；18易位与所致的Bcl-2蛋白过表达，但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以应用FISH进展BCL2检测。2017年修订版WHO淋巴瘤分类新提出十二指肠型滤泡性淋巴瘤，其预后很好，需要与其他胃肠道解剖部位的滤泡性淋巴瘤区分开；新提出的伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤，

44、常发生于韦氏环Waldeyer ring和颈部淋巴结，儿童与年轻人多见，组织学表现与经典FL一致，免疫组化显示IRF4+、CD10+、BCL6+，分子检测显示有IRF4基因重排，该类型预后相对较好。另外把之前原位滤泡性淋巴瘤改为原位滤泡性肿瘤。骨髓细胞学：当瘤细胞累与骨髓时，有核细胞增生可明显活跃，以FL细胞增多为主，FL细胞较正常淋巴细胞大，胞核圆形或不规如此形，核染色质较细，核仁隐约可见，胞质丰富，呈淡蓝色，局部FL细胞可见空泡变性。FL的诊断主要依据病理组织学，当出现FL白血病时，骨髓或外周血可见一定数量的FL细胞。3治疗12级FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下。3级FL的治疗等同于DLB

45、CL。早期FL：、期FL的推荐治疗可选择放疗、免疫化疗放疗、利妥昔单抗化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患者年龄、一般状况和治疗意愿，结合循证医学证据作出选择。有7cm肿块的患者，应按照晚期FL治疗。晚期FL：以现有的治疗手段，晚期FL仍被认为是一种不可治愈的疾病。多项研究结果显示，对于晚期和低肿瘤负荷的FL患者，诊断后即刻治疗与先观察等待、待出现治疗指征时再进展治疗，患者的总生存时间并无差异。FL的标准一线治疗方案为利妥昔单抗联合化疗，也可考虑有症状部位的姑息放疗与参加临床试验。化疗方案可有多种选择，无任一方案经证实可以显著延长患者的总生存期overall survival，OS。可选择的

46、化疗方案包括CHOP方案和CVP方案、BR方案等。对于老年和体弱的患者，还可以选择单药利妥昔单抗，或单药烷化剂如苯丁酸氮芥、环磷酰胺 利妥昔单抗等。初治、高肿瘤负荷的患者，在诱导化疗后达到CR或PR，可行利妥昔单抗维持治疗。晚期FL的治疗指征为：可以参加适宜的临床试验、有症状、威胁器官功能、继发血细胞减少、大肿块和病变持续进展。复发、难治FL的治疗：对于复发的FL，仍可首选观察等待，当出现治疗指征时再开始解救治疗。如复发或进展距离末次应用利妥昔单抗6个月以上，还可联合利妥昔单抗治疗。根据一线治疗后复发或进展发生的时间，可选择的二线解救化疗方案包括一线化疗方案、含氟达拉滨的联合方案以与所有DLB

47、CL的二线解救治疗方案。对于快速进展的FL，应首先排除是否发生组织学类型的转化。可疑发生转化的临床表现包括LDH升高、某一受累区域不对称性快速生长、出现结外病变或新出现的B症状等。如PET-CT检查显示某一受侵部位标准摄取值Standarized uptake value显著增高，应警惕发生组织学类型的转化，需对可疑发生转化的部位进展组织活检，明确病理类型。复发或进展时发生转化的FL，预后较差，对局部诱导化疗后缓解的患者，可以考虑进展HDC/AHSCT或异基因造血干细胞移植。转化型淋巴瘤进展时建议再取活检并根据结果进展治疗有可能复发病灶为转化前病理类型。预后：FL国际预后指数Follicula

48、r lymphoma international prognostic index，FLIPI有FLIPI1和FLIPI2两个评分系统，分别包含5个独立的预后不良因素，均将患者分为3个风险组，0 1分为低危组，2分为中危组，3分为高危组。FLIPI1是回顾性研究分析利妥昔单抗上市前的治疗情况得出的，5个不良预后因素分别为年龄60岁、4个淋巴结区域受累、LDH升高和血红蛋白6cm、骨髓侵犯、2微球蛋白升高和血红蛋白120g/L；低危、中危和高危患者的5年OS分别为98%、88%和77%，5年PFS分别为79%、51%和20%见附件3.3。3. 边缘区淋巴瘤marginal zone lympho

49、ma，MZLMZL是起源于边缘区的B细胞淋巴瘤，属于惰性淋巴瘤。按照起源部位的不同，分为3种亚型：即结外MZL 也称为黏膜相关淋巴组织mucosa- associated lymphoid tissue，MALT淋巴瘤、淋巴结MZL和脾MZL。其中MALT淋巴瘤最常见，也是我国最常见的惰性淋巴瘤亚型。MALT淋巴瘤的预后优于淋巴结MZL和脾MZL。MZL的病因与慢性感染或炎症所致的持续免疫刺激有关。如胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌Helicobacterpylori，Hp的慢性感染有关，甲状腺MALT淋巴瘤与桥本氏甲状腺炎有关，腮腺MALT淋巴瘤与枯燥综合征Sjgrens syndrome，S

50、S有关，丙型肝炎病毒感染与淋巴结MZL和脾MZL有关。MZL的病理诊断更多的是一种排除法，免疫标记物无特异性，需在除外其他类型的小B细胞淋巴瘤后方可诊断，CD21和CD23常显示扩大的滤泡树突状细胞网。病理学形态上常表现为小的淋巴细胞克隆性增生，引起边缘区增宽，生发中心萎缩，可见滤泡“植入现象和淋巴上皮病变。在鉴别诊断MALT淋巴瘤或者淋巴结边缘区淋巴瘤伴有浆细胞分化时建议添加和。骨髓细胞学：有核细胞增生明显活跃，有绒毛的淋巴细胞显著增多，粒、红两系百分率均减低，巨核系细胞数量变化不定。1MALT淋巴瘤：MALT淋巴瘤最常见的原发部位是胃肠道，其中胃原发者占约80%85%。约2/3的患者为局限

51、期，1/3的患者为广泛期，骨髓受侵的比例约为10%15%。1原发胃MALT淋巴瘤临床特点：症状包括消化不良、返酸、腹痛和体重减轻等，B症状不常见，胃出血比例约为20%30%、穿孔比例约为5%10%。和期患者可占80%90%，90%的患者Hp阳性。胃镜下可表现为胃黏膜红斑、糜烂和溃疡等。病理诊断：胃MALT淋巴瘤需要胃镜活检病理诊断，常规进展Hp染色。MALT淋巴瘤的典型形态是小的淋巴细胞密集增生，浸润并破坏黏膜上皮，形成淋巴上皮病变。IHC标记物包括CD3、CD5、CD10、CD19、CD20、PAX5、CD23和Cyclin D1。在除外了FL、CLL/SLL和MCL后，结合形态与B细胞表型

52、方可诊断为MALT淋巴瘤。为了判定胃MALT淋巴瘤是否具有Hp依赖性，可以通过FISH或PCR法检测t11；18易位，以提示抗Hp治疗的耐药情况。当体积大的转化淋巴细胞呈实性或片状增生时，应诊断为DLBCL伴有MALT淋巴瘤。治疗原如此：I期：Hp阳性患者首选抗Hp治疗，此后胃镜随诊Hp去除情况，但t11；18易位患者抗Hp治疗后需承受放疗。对于抗Hp治疗无效或 Hp阴性患者，首选放疗。不适合承受放疗的患者，可考虑单药利妥昔单抗治疗。、期：无治疗指征者可选择观察等待，有治疗指征的患者可参考晚期FL的治疗原如此，手术治疗仅限于发生大出血和穿孔等特殊情况。2非胃原发MALT淋巴瘤临床特点：非胃MA

53、LT淋巴瘤呈现惰性进程，预后与原发胃MALT淋巴瘤近似。常见非胃MALT淋巴瘤发病部位包括唾液腺、肺、头颈部、眼附属器、皮肤、甲状腺和乳腺等。治疗原如此：、期首选放疗。因治疗可能产生严重并发症者，也可观察等待或单药利妥昔单抗治疗。、期参考晚期FL的治疗。2淋巴结MZL临床特点：占所有淋巴瘤的1.5%1.8%，中位发病年龄60岁，男女比例相仿，晚期病变多见。主要累与淋巴结，偶可累与骨髓和外周血。大局部患者表现为无痛性多发淋巴结肿大，需注意除外MALT淋巴瘤或脾MZL合并淋巴结受累的患者。病理诊断：结构特点与脾MZL相近，免疫表型无特异性，与其他MZL亚型近似。治疗原如此：参考FL的治疗原如此。预

54、后：5年生存率为60%80%，预后判断可参考FLIPI。3脾MZL临床特点：占淋巴瘤的2%，中位发病年龄50岁，男女比例相当。常累与脾、脾门淋巴结，也常累与骨髓、外周血和肝脏。主要表现为脾大，可伴有自身免疫性血小板减少、贫血，外周血中可见毛细胞。实验室检查必须包括丙型肝炎病毒的检测。病理诊断：组织结构与淋巴结MZL相似，免疫表型无特异性。可依据骨髓或外周血中出现的异常小淋巴细胞，且同时伴有脾大的临床表现，在排除了CLL/SLL、MCL、FL等之后方可诊断。治疗原如此：对于无症状、无进展性血细胞减少、无脾肿大的患者可先观察等待。对伴有脾肿大且丙型肝炎病毒阳性的患者，如不存在丙型肝炎治疗禁忌，可给

55、予抗丙型肝炎治疗。对伴有脾肿大、但丙型肝炎病毒阴性的患者，如无症状也可先观察等待；对有症状的患者，首选单纯脾切除或利妥昔单抗单药治疗。对于上述治疗后进展的患者，可参考晚期FL的治疗原如此。预后：伴有大肿块与一般状况差者预后差。4. 慢性淋巴细胞白血病CLL/小淋巴细胞淋巴瘤SLLCLL/SLL属于惰性B细胞淋巴瘤，CLL和SLL是同一种疾病的不同表现，SLL通常无白血病样表现，CLL如此以骨髓和外周血受累为主。国际慢性淋巴细胞白血病工作组The International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia，IWCLL对SLL的定义为：有淋巴结肿大

56、和或脾肿大、无因骨髓受侵导致的血细胞减少、外周血B细胞数10cm；淋巴细胞计数200109300109/L，或存在白细胞淤滞症状；进展性贫血和进展性血小板下降。 一线治疗方案的选择：无del17p/p53基因突变，年龄65岁或65岁无严重合并疾病患者，推荐FCR方案，FR方案，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，伊布替尼，大剂量甲强龙+利妥昔单抗等治疗。年龄65岁或65岁有合并疾病患者，推荐伊布替尼，苯达莫司汀+/-利妥昔单抗，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，苯丁酸氮芥单药，利妥昔单抗单药等方案治疗。体弱、伴严重合并疾病不能耐受嘌呤类药物治疗的患者，可选择伊布替尼，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗，大剂量甲强龙+利妥昔单抗，利妥昔单抗单药，单药苯丁酸氮芥治疗。缓解后对于有微小残存肿