阿托伐他汀的处方前研究开题报告

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1、-应用技术学院毕业设计论文开题报告题目：阿托伐他汀的处方前研究专业：制药工程药物制剂班级： 10107222学生：鹏学生*： 1010720318指导教师：于燕燕化学与环境工程学院2014 年3月10日毕业设计论文开题报告指导教师意见：指导教师:_年月日教研室审查意见：教研室负责人：年月日阿托伐他汀的处方前研究1.立项依据血脂异常通常指血浆中胆固醇TC和/或甘油三酯TG升高，俗称高脂血症hyperlipidemia。实际上高脂血症也泛指包括上下密度脂蛋白、低高密度脂蛋白血症在的各种血脂异常。血脂异常是心脑血管病发病的危险因素，而许多有关降低胆固醇防治心脑血管病的研究结果说明，降低血浆胆固醇可降

2、低冠心病、脑卒中事件发生的危险性1,2。根据近年卫生部在全国围进展的中国居民营养与安康状况调查显示，我国成人血脂异常患病率为18.6%。估计全国血脂异常人数1.6亿。因此降血脂药物的市场空间巨大，同时也是药物研究的重点之一。随着老龄化社会的到来，以及心脑血管疾病发病年轻化趋势,降血脂药物的市场需求将不断增大，同时在药物的疗效及降低副作用方面需进一步加大研发。在临床随机对照试验中，他汀类药物显示出强大的降胆固醇效果，可以降低日常心血管疾病发病的风险3,4。但是，一些他汀类药物显示有毒副作用，比方肝功能异常、血清肌酸激酶升高或横纹肌溶解症5,6。在联合用药时，如发生药物相互作用，会升高严重肌毒性发

3、生的危险性7。通过对他汀类药物深刻的了解和正确的认识，并加强对患者的宣教，他汀类药物在人群中将能最大限度地发挥其保护作用8。近年来发现的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 AHMG-CoA复原酶抑制剂能阻抑胆固醇的生物合成8。该药通过抑制控制体胆固醇合成限速酶HMG-CoA复原酶的活性而阻断或减少体胆固醇合成，刺激 LDL受体增加，有效地去除体 LDL低密度脂蛋白，且疗效显著，毒副作用小，耐受性好。单用该药物或与胆酸螯合剂联用，对高胆固醇血症有更明显的疗效。他汀类药物是 HMG-CoA 复原酶抑制剂药物的代表，它是一类与HMG-CoA复原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。美国 FDA 先后批准了6

4、 种他汀类药物用于临床，并取得了前所未有的疗效，它们分别是洛伐他汀lovastatin、普伐他汀pravastatin、辛伐他汀 simvastatin、阿托伐他汀、氟伐他汀flvastatin、西立伐他汀cerivastatin。1990年Kuhnt报道了HMG-CoA合成酶抑制剂dihydro* erulin，但实验说明其对酶的抑制活性较低。在以鲨烯合成酶为抑制剂靶酶的筛选研究中，几乎同时从真菌代物中发现了squalestin 和zaragozicaid的类似化合物群，对鲨烯合成酶有非常强的抑制作用。体实验也有降胆固醇作用，这些物质的构造同鲨烯合成酶反响中间体的构造类似，因而具有特异抑制作

5、用。今后鲨烯合成酶有望开展成为新类型的降胆固醇药物。他汀类药物可以在短期使皮依赖性血管舒功能得到迅速的改善, 抑制动脉平滑肌细胞SMC增殖和迁移，在动脉粥样硬化、移植物排斥以及血管损伤修复过程中起到了重要作用。阿托伐他汀INN：Atorvastatin，商品名：Lipitor是降低血液胆固醇水平的常见药物。由辉瑞公司装造，销售商品名为胆固清或立普妥Lipitor。它是一种他汀类药物，用于降低血液中的胆固醇。它还可稳定血液斑块和预防中风。类似于所有他汀类药物，阿托伐他汀通过抑制肝组织中，一种对胆固醇制造起关键作用的酵素-羟甲基戊二酸单酰辅酶A复原酶HMG-CoA reductase9，以减少体制

6、造胆固醇。但就目前市场上的阿托伐他汀药物来说，其生物利用度普遍偏低，拟将其制成口服新型给药系统，故处方前研究是前期的实验根底，是必不可少的一步，对后面工作的开展起到了奠定的作用。2.文献综述2.1概要阿托伐他汀于1985年由布鲁斯罗斯-帕克-戴维斯华纳-兰伯特公司Bruce Roth of Parke-Davis Warner-Lambert pany首次合成现为辉瑞公司/Pfizer，是制药历史上销售最好的药物。它自1996年被美国食品药品监视管理局批准以来，累计销售额超过1,250亿美元，并连续保持此销售冠军纪录达十年。通用阿托伐他汀，由沃森制药公司和兰伯西实验室制造，并于2011年11月

7、30日开场于美国上市2,3。中文名称：阿托伐他汀，中文别名：阿伐他汀；阿托伐他汀酸；(3S，5S)-7-2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基-3，5-二羟基庚酸。英文名称：Atorvastatin，CAS:134523-00-5；110862-48-1，分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947，熔点：176178。分子式：C33H33CaFNO5，分子量：582.6947图1 阿托伐他汀的化学构造2.2阿托伐他汀的合成方法目前合成阿托伐他汀的方法为Paal-Knorr法20，其合成路线如图2所示。图2 阿托伐他汀的合成路线2.3阿托伐他

8、汀的降血脂作用和非降血脂作用阿托伐他汀的降脂作用15阿托伐他汀是HMG-CoA复原酶的竞争性抑制剂11，这与其他他汀类药物相似，但不同的是本药为一个完全人工合成的化合物。 HMG-CoA复原酶催化复原3-羟基-3-甲基-辅酶AHMG-COA成为甲羟戊酸，这是肝脏胆固醇生物合成的速率控制步骤rate-limiting step。通过抑制这种酵素，降低从头合成胆固醇，增加肝细胞上的低密度脂蛋白受体LDL受体，增加肝细胞对低密度脂蛋白的吸收，降低血液中的低密度脂蛋白胆固醇量。像其他他汀类药物，阿托伐他汀也降低血液三酸甘油酯水平，并略有增加高密度脂蛋白胆固醇水平10。具体降血脂作用机制如下：1HMG-

9、CoA复原酶HMG-CoA复原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶，通过对其的抑制作用，从而使胆固醇合成减少。阿托伐他汀与普伐他汀pravastatin一样，口服吸收后即有生物活性，而洛伐他汀lovastatin和辛伐他汀simvastatin口服吸收后需在体激活后才具有生物活性11。因此阿托伐他汀发挥作用比洛伐他汀和辛伐他汀更快。本药对HMG-CoA复原酶的抑制作用较其他同类药物强。阿托伐他汀对HMG-CoA复原酶抑制作用的50%抑制浓度IC50为73 nmol.L-1, 而普伐他汀为2650 nmol.L-1。阿托伐他汀80 mg.d-1，普伐他汀40 mg.d-1，辛伐他汀40 mg.d-1使血

10、浆甲基二羟戊酸MVA浓度分别减少59%，32%和49%。此外，单剂量阿托伐他汀对HMG-CoA复原酶抑制作用的持续时间较其他同类药物长。2增加低密度脂蛋白LDL受体13。阿托伐他汀通过对HMG-CoA复原酶的抑制作用使血浆中和组织细胞胆固醇浓度均降低，可刺激肝脏LDL受体密度增加，从而使血浆低密度脂蛋白胆固醇LDL-C去除增加。肝脏LDL受体尚可与极低密度脂蛋白VLDL)结合，使VLDL降解增加，从而使三酰甘油浓度下降。3抑制极低密度脂蛋白胆固醇。VLDL-C合成胆固醇是合成VLDL必需的14。本药通过使血浆胆固醇浓度降低，使VLDL合成和分泌减少。VLDL是携带和转运三酰甘油必需的，VLDL

11、-C又是LDL-C的前体，故本药可使三酰甘油，VLDL-C, LDL-C均降低。4抗动脉粥样硬化作用。阿托伐他汀通过降低血脂、减少脂质浸润和泡沫细胞形成，对延迟动脉粥样硬化病变有利。本药尚可防止动脉粥样硬化斑块破裂。此外，体外实验说明阿托伐他汀可抑制血管平滑肌增殖和迁移。用动物实验兔说明本药2.5 mg.kg-1可使动脉粥样硬化斑块面积减少 67 % P 辛伐他汀罗伐他汀帕伐他汀。但在小鼠的卵巢切除所致的骨质疏松症模型中，他汀类药物治疗后未观察到骨形成增多，说明由于其抑制了破骨细胞介导的骨的吸收，而不是增加骨的形成，从而阻遏骨质疏松的进程。2心血管保护作用他汀类药物的心血管保护效应比其降脂作用

12、出现早，而且与血清胆固醇的降低程度无明显相关。危险老人服普伐他汀的前瞻研究4S、HPS、PROSPER等试验说明，他汀类药物可显著降低老年人心血管疾病所致的死亡和心血管意外，强化他汀降脂治疗可有效减少急性冠状动脉综合征ACS和冠心病高危患者的心血管事件。因此，他汀类药物可平安、有效地用于大局部80岁以下的人群。他汀类药物是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一级和二级预防的有效药物。3抗肿瘤作用目前认为，肿瘤细胞具有无限的增殖能力。他汀类药物抑制肿瘤细胞增殖, 促进其凋亡，为恶性肿瘤的治疗提供了新思路。他汀类药物除降血脂作用外，其抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化或凋亡、抗侵袭作用及增强放疗效果方面的作用逐渐被

13、国外学者所认识。已经证明降血脂剂量的他汀类药物能抑制不同肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡，已发现在黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤的动物模型中，他汀类药物能延迟肿瘤细胞生长和/或抑制其代。另一项研究显示19，他汀类药物能增强细胞因子和化疗药物的疗效。关于其抗肿瘤机制尚未完全说明，但是其干扰Ras/Rho家族三磷酸鸟苷酶功能、抑制特定细胞周期依赖蛋白酶的活性、激活细胞周期依赖蛋白酶抑制物这些功能可能与其肿瘤抑制作用有关。4预防痴呆他汀类药物具有降低阿尔茨海默病及其他痴呆症风险系数的成效。服用他汀类药物的患者患痴呆症的可能性比那些非高血脂患者及服用其他降脂药的患者下降了70%。流行病学调

14、研结果也肯定了他汀类药物在降低阿尔茨海默病及痴呆危险方面的重要作用。高血脂会导致动脉血管狭窄，增加冠心病发病的危险性，同时也影响脑动脉，促使脑动脉中的淀粉样蛋白堆积在脑细胞间隙，形成老年斑。老年斑是早老性痴呆的典型标志，与脑细胞死亡有关，可导致记忆力逐渐丧失，人体功能逐渐衰退。也就是说，大量淀粉样蛋白在脑细胞间堆积时，也是患者出现明显痴呆病症之日。所以，如何阻止这种蛋白的堆积成了研究重点。他汀类降脂药的最大特点是能有效减少淀粉样蛋白的生成，从而阻止老年斑的形成。5免疫调节功能21,22大量的研究说明他汀类药物能够调节免疫反响，影响单核/巨噬细胞和细胞的功能。通过对小鼠进展同种异体的心脏移植，发

15、现辛伐他汀能减少受体鼠体T淋巴细胞和巨噬细胞的聚集。而在动脉粥样硬化的动物模型中，有报道普伐他汀可减少巨噬细胞的浸润。主要组织相容抗原II类MHC II分子直接参与淋巴细胞的活化，在免疫调节过程中起重要作用研究报道他汀类可有效抑制诱导的类分子的表达，这种作用呈剂量依赖关系，并能被左旋甲羟戊酸所消除，同时他汀类对MHC II类分子表达的抑制具有高度特征性，只针对可诱导MHC II的类分子的表达，而不影响MHC I类分子的表达，上述作用是通过抑制CIITAmRNA的表达及调节CIITA表达的转录调节蛋白启动子IV而实现的。2.4阿托伐他汀的药代动力学和药效学口服阿托伐他汀吸收迅速，血药浓度达峰时间

16、为12小时。该药物的绝对生物利用度约为14%。阿托伐他汀通过肠道时经历首过效应，这是此药的生物利用度低的主要原因。尽管当阿托伐他汀与食物一起服用时，其降低血液LDL低密度脂蛋白的效用并没因此减少，但与食物共服，药物Cma*吸收率减少25%，AUC吸收程度减少9%；而夜间服药Cma*吸收率和AUC吸收程度减少30%，但都不会影响阿托伐他汀的疗效 13。阿托伐他汀的蛋白结合率高98%，阿托伐他汀代主要通过细胞色素P450-3A4羟基形成。以激活邻位类羟基化代物和-氧化代物。前者对全身的HMG-CoA复原酶运作起关键效用。邻羟基代物进一步透过葡糖醛酸代作用代。细胞色素P450的抑制剂和诱导剂分别能增

17、加或减少此药的血药浓度，这已被一项以红霉素一种的细胞色素P450抑制剂与阿托伐他汀为对象的实验室试验中被验证。阿托伐他汀主要是经肝胆汁排泄，阿托伐他汀在尿液中回收的不到2%，没有进入肠肝循环。阿托伐他汀消除半衰期约14小时。值得注意的是，HMG-CoA复原酶抑制活性有半衰期20至30小时，这被认为是与活性代产物有关。阿托伐他汀也是肠道P-糖蛋白外排转运，在药物正在肠脏被吸收时被泵回肠腔中。2.5阿托伐他汀的不良反响及使用考前须知肝功能不全患者，血药浓度受到肝脏疾病显著影响。与A-末期肝病患者Cma*和AUC增加4倍。B超末期肝病患者的Cma*增加16倍、AUC增加11倍。老年患者65岁以上药代

18、动力学表现与年轻成年人不同，老年患者的AUC和Cma*值分别提高40%和30%；而安康长者对药物反响较理想，故可能只需处方较低剂量予此人群。阿托伐他汀一些基因多态性Genetic polymorphism已被发现与本药不良副作用的发生率较高有关。这种现象被疑心与血浆中的药理活性代产物增加有关，如阿托伐他汀酯和P-Hydro*yatorvastatin。对于较可能诱发不良副作用的潜在患者，可使用特定的色谱技术对阿托伐他汀及其活性代物进展监测13。阿托伐他汀最严重副作用为肌酸激酶CK升高导致的肌病和横纹肌溶解症14，虽然发生时机低于1%。头痛是最常见的副作用，发生在10%的患者上。其他副作用发生机

19、率在110%之间包括：无力、失眠和头晕、胸部疼痛和外周性水肿、皮疹、腹痛、便秘、腹泻、消化不良、胃肠胀气Flatulence、恶心、泌尿道感染、关节痛、肌肉痛、背痛、关节炎、鼻窦炎、咽喉炎Pharyngitis、支气管炎、鼻炎、感染、流感样综合征和过敏性反响。小局部服用本药和/或其它他汀类药物病者曾引致失忆，特别是女性。因胆固醇的合成，是正常的神经元功能所必需的。在少数情况下，谷丙转氨酶ALT和天冬氨酸氨基转移酶AST水平会升高。有报告指出高剂量阿托伐他汀能使血糖控制恶化。减少不良反响的措施10：1.掌握强化降脂的适应症，加强监测。并非所有血脂异常的患者均需积极强化降脂治疗。对大多数冠心病患者

20、，用标准降脂治疗LDL-C降至100 mg/dl一下或降幅达30%就可以使患者获得强化降脂相似的临床效果。只有冠心病高危和极高危患者才需要将LDL-C降至70 mg/dl以下。用药前化验肝功能和CK，服药期间应加强监测，出现不适病症或肝功、肌酶异常时，及时采取相应措施。2.联合用药。目前多数强化降脂研究通过增加他汀剂量来获得临床效果，但要到达较大幅度降低LDL-C必须将他汀剂量增加到常规剂量的数倍。这使药物不良反响和治疗费用相应增加。因此期望单用一种他汀药物将LDL-C降至70mg/dl以下并不现实，联合其他降脂药物可能会成为未来调脂治疗的开展趋势。联合用药的优点是减小用药剂量、降低毒副作用、

21、提高疗效。他汀药与烟酸、贝特类降脂药、胆固醇吸收抑制剂联用。3.补充辅酶Q10 。补充辅酶能抵消与他汀有关的肌痛和肝脏损伤，还能逆转他汀类药物引起的左室舒功能障碍。4.基因降脂。通过化学修饰小RNA成功阻断了载体蛋白BApoB基因的表达，到达降脂效果。他汀类药物治疗已经成为当代动脉粥样硬化疾病治疗的根底药物。冠心病高危患者不管血胆固醇处于升高、平均甚至低于治疗指南中建议的目标水平，均能从他汀类药物的治疗中获益。他汀类药物临床获益主要来源于LDL-C降低。但是，对大多数血脂水平增高的患者而言，期望单用一种他汀类药物来将LDL-C降低至1.8mmolL-1以下并不现实，而且并非所有血脂异常的患者均

22、需如此积极地强化降脂治疗，只有那些冠心病高危和极高危患者才需要考虑将LDL-C降低至1.8mmolL-1以下。对大多数的冠心病患者，标准降脂治疗使得LDL-C降低至2.6mmolL-1以下或降低幅度到达30，已经能使患者获得与更加强化降脂治疗相似的心血管致死和致残事件减少，并且平安性也已经得到充分证实和保障。对那些需要采用更加积极的他汀类药物降脂治疗的冠心病高危和极高危患者应强调小心慎重并密切监测不良反响和平安性15。2.6阿托伐他汀与食物的相互作用此药物和安妥明Clofibrate、非诺贝特Fenofibrate、吉非贝齐Gemfibrozil一些治疗高胆固醇血症药物有相互作用，可增加引致肌

23、病和横纹肌溶解症风险14。和CYP3A4抑制剂伊曲康唑，泰利和伏立康唑共同用药，可能会导致不良反响。和CYP3A4诱导剂波生坦，磷苯妥英钠，苯妥英联合用药，可能减少阿托伐他汀的血液浓度。烟酸也被证明增加肌病或横纹肌溶解症的风险。他汀也能令其他药物如华法林或地高辛的浓度发生改变。补充维生素D可降低阿托伐他汀和活性代物浓度。葡萄柚汁是肠道CYP3A4的抑制剂，葡萄柚汁与阿托伐他汀共服可能会导致Cma*和AUC增加，从而导致不良反响或药物过量并产生毒性。综上所述，由于高脂血症及其相关的心脑血管性疾病的迅速增多刺激了降脂药物的研究和开发。从降脂的新机制、作用新靶点到新剂型改造再到复方制剂的开发都显得蒸

24、蒸日上、如火如茶。但就目前来看，他汀类药物仍会以其独特的疗效占有降脂药的主导地位，其他类药物与其联合应用能降低剂量、提高疗效、减少不良反响。参考关于阿托伐他汀的各项研究和实验，可知其调血脂方面有极其强大的能力。除此之外，其在调节免疫、心血管保护、抗肿瘤方面也有强大的潜力。处方前研究有助于我们更好地认识阿托伐他汀的各项物性数据，提高其生物利用度、顺应性等各方面的性质，使我们能更好地利用这种药物。3.研究容通过文献的查阅，在设计制剂处方前对该药物进展质量评价，即对药物的一系列根本的物理性质、化学性质和制剂性质的了解、分析、利用或改良24。药物的根本理化性质包括化学构造、熔点、晶型、盐型、分配系数、

25、溶解性、溶出速率及解离常数25,26,27等；药物的制剂性质包括粒子大小、结晶形状、结晶度、纯度、吸湿性、流动性、压缩性以及与辅料的相互作用等29-35。3.1 HPLC法测定阿托伐他汀含量方法学考察阿托伐他汀的标准曲线绘制精细称取一定量的阿托伐他汀，用流动相溶液定容，得到一定量的储藏液。分别准确吸取储藏液2份，再次定容。分别准确吸取储藏液5份，用流动相定容。以药物浓度C为横坐标，吸收峰面积A为纵坐标绘制曲线，并进展线性回归，得到标准曲线。精细度试验分别配制阿托伐他汀的标准溶液数份，在1天之分别进样5次，测定其峰面积，考察其日精细度。配制一定浓度的阿托伐他汀的标准溶液，在5天进样3次，测定其峰

26、面积，考察其日间精细度。稳定性试验配制一定浓度的阿托伐他汀标准溶液，室温，避光放置，于0，2，4，8和12h分别进样，测定峰面积，考察稳定性，计算RSD。重现性试验配制一定阿托伐他汀的标准溶液进样，共测定6次，考察其重现性，计算RSD。回收率试验准确称取阿托伐他汀处方量辅料，参加阿托伐他汀储藏液适量，用无水乙醇稀释至一定浓度，用HPLC测定，计算峰面积，带入标准曲线计算回收率。3.2 表观溶解度的测定将货量的阿托伐他汀溶于水、不容pH的PBS缓冲溶液中。摇床72h，取上层清夜进高效液相色谱仪，记录峰面积。带入标准曲线计算。3.3 表观油水分配系数的测定精细称取一定量的阿托伐他汀溶于饱和正辛醇溶

27、液中，配置成一定浓度的溶液，取该溶液1mL于10mL具塞试管中分别参加1mL正辛醇饱和的水和缓冲溶液，25摇床震荡72h，取一定量进高效液相色谱仪，记录峰面积带入标准曲线，计算表观有水分配系数。3.4 水溶液稳定性考察测量不同pH、不同温度、有无外表活性剂下，阿托伐他汀在水溶液中溶解度，采用分光光度法测定溶液的稳定性。4.进度安排13周：阿托伐他汀46周：英文文献的翻译；715周：阿托伐他汀的处方前，具体包括：1HPLC法测定阿托伐他汀含量方法学考察，包括阿托伐他汀的标准曲线绘制，精细度试验，稳定性试验，重现性试验，回收率试验等。2表观溶解度的测定3表观油水分配系数的测定4水溶液稳定性的考察1

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