一致性评价重磅参考资料USP1092溶出度试验的开发和验证

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1、 . 一致性评价重磅参考资料：USP1092溶出度试验的开发和验证2015-12-25建华医药信息新药开发译者：建华 国药集团工业前言目的：溶出度试验的开发和验证1092目的是为溶出度的测定提供了全面的开发和验证的方法以及相应的分析技术。本指导原那么贯穿溶出度测定的全部过程，并对方法验证提供了指导和验证标准。同时它还涉及对普通制剂和缓释制剂产生的数据和承受标准进展说明。围：本指导原那么讨论了溶出度试验的开发和验证，重点是固体口服剂型。所提出的概念也可能适用于其他剂型和给药途径。对于一些不同于USP章节中的设备和程序均已给出适宜的解释。本指导原那么的根本框架如下：1.前期评估对产品开发以及溶出度

2、方法开发的前期研究评估1.1滤膜相容性研究Performing Filter Compatibility1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定1.3选择溶出介质和体积1.4选择溶出设备桨法和篮法以及其他方法2.方法开发2.1脱气2.2沉降2.3搅拌2.4研究设计取样时间点观察取样清洗2.5数据处理2.6溶出度试验的评估3.分析整理3.1样品的处理3.2过滤3.3离心3.4分析过程3.5光谱分析3.6HPLC分析4.程序化4.1溶出介质的准备4.2样品的选择和取样时间的设计4.3取样和过滤4.4清洗4.5使用软件和计算机处理结果4.6找出需要验证的存在偏差的过程5.验证5.1专属性/抚慰剂

3、的干扰5.2线性和围5.3准确度/回收率5.4精细度试验重复性试验中间精细度试验重现性试验5.5耐用性试验5.6对照品和供试品的稳定性试验5.7程序化验证6.承受标准6.1普通速释制剂6.2缓释制剂6.3控释制剂6.4多重溶出度试验6.5溶出度结果的解释普通速释制剂缓释制剂控释制剂7.参考文献1. 前期评估对产品开展以及溶出度方法开发的前期研究评估在方法开发之前，对用以评价剂型的溶出行为的滤膜、溶出介质、介质体积和溶出设备进展筛选是非常重要的。1.1滤膜相容性研究在获得准确试验结果中，过滤是一个样品制备的关键步骤。过滤的目的是为了去除溶出液中未溶解的药物和辅料。如果不把未溶解的药物和辅料从供试

4、品溶液中去除，那么那些未溶解的药物颗粒会继续溶解并改变试验结果，因此，如果取样管中没有过滤器，必须对溶出度样品立即过滤。过滤同时也可去除可能干扰测定的不溶性辅料。选择适当的过滤材料是非常重要的，和应该完成的，并且最好在早期的溶出开发过程中用实验进展确定。在选择滤膜中重要考虑是滤膜的材料，型号和孔径大小。过滤器的选择是根据评价过程中溶出程序开发的早期阶段，在后期试验中可能需要重新考虑，比方药品或成分的变化以及辅料质量的变化微晶纤维素粒径的改变。用于溶解试验的过滤器有管路过滤器，过滤盘或frits，滤头，或针头式过滤器。过滤材料必须与介质和药物兼容。一般的孔径围从0.20到70m，如果需要其他孔径

5、的过滤器同样可以使用。如果原料药的粒度很小例如，微分化颗粒或纳米颗粒，找到一个过滤器孔径滤除这些小颗粒滤膜至今还具有挑战性。过滤可能发生对药物的吸附，并需要进展评估。过滤材料将与溶解介质相互作用，影响单个溶质的回收率，必须通过具体案例进展考虑。不同的过滤材料具有不同的药物结合特性。滤膜对药物的吸附率依赖于药物浓度。因此，吸附性应在预期浓度围不同浓度样品溶液进展评估。由于药物吸附是可饱和的，弃去一定体积的初滤液收集随后的续滤液，以到达接近原来的溶液浓度的样品也是可取的。通常选择适合的过滤材料，最大限度地减少滤膜吸附干扰，润湿滤膜对减少吸附也是必要的。此外，从过滤器滤下的溶出物不干扰检测也是非常重

6、要的，一般可以通过溶出介质过滤前后进展比拟得知，滤膜是否干扰样品的测定。根据要过滤样品溶液的体积以及样品溶液中颗粒的量选择滤膜孔径。使用正确的滤膜孔径将提高溶液的通过率和回收率，并减少滤膜堵塞。使用大孔径滤膜过滤小体积溶液，可以导致样品溶液损失量过大而收集不到所用样品量；使用小孔径滤膜过滤，需要更高的压力和较长的时间，并且溶液滤膜迅速堵塞。用于USP装置4的过滤器使用时需要特别注意，因为他们使用在流中应该是自动取样器中的过滤装置，不溶颗粒沉积在过滤器，创造流动的阻力。在自动化系统的情况下，对滤膜材料和孔径大小的过滤器的选择可以用类似的方式来手动过滤。流通过滤器的流量和堵塞可能自动化系统中是关键

7、的。通过试验比拟过滤和未过滤的标准和样品溶液差异，验证该滤波器是适当。这是通过首先制备一个适宜的标准溶液和样品溶液。例如，准备在烧杯中一个典型溶解的样品，大力用磁力搅拌器搅拌使药物溶解完全。对于标准溶液，比拟过滤溶液弃去的适当体积后和未过滤的溶液品的结果；样品溶液，比拟过滤样品弃去适当体积后和离心别离，过滤解决方案。1.2原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定在选择适宜的溶出介质的过程中，需要确定原料药的物理化学特性。在溶出度试验需要决定溶出介质的组成，重要的是要评估缓冲液和pH值，以及不同的外表活性剂如果需要对药物的溶解度和稳定性的影响。在37通过测定不同介质中的饱和浓度，用摇瓶溶解法平衡溶

8、解度测定药物的溶解性，为了平衡药物和溶出介质中缓冲液之间的离子潜在影响，使用盐酸和氢氧化钠的混合物对溶解度进展研究；除了典型的缓冲溶液。在某些情况下，评估药物在37以外条件下即，25的溶解度可能也是必要的。在溶解度试验过程中应检查上清溶液的pH值，以确定在溶解过程中pH值是否改变。也可使用其他可供选择的方法进展溶解度测定。溶出典型的介质可如下未按照优先顺序列出：稀盐酸，在生理pH值围为1.2-7.5缓冲溶液磷酸盐或者醋酸盐，模拟胃或肠液含有或不含酶和水。例如某些药物，药物和缓冲液或盐的不相容可能会影响缓冲液的选择。用缓冲液和酸的体积摩尔浓度对药物有增溶作用，这个因素也需要评估。有时候水溶性介质

9、中酸性水溶液或缓冲溶液可能添加一定比例的外表活性剂如十二烷基硫酸钠SDS，聚山梨醇酯，或十二烷基二甲基氧化胺以提高药物的溶解度。选择用于溶解度试验的外表活性剂时应涵盖所有常用种类的外表活性剂，比方阴离子、非离子型和阳离子，当已经确定一个适宜的外表活性剂时，应对外表活性剂不同的浓度进展研究，以确定到达漏槽条件所需的最低浓度。一般情况下，外表活性剂的浓度高于它的临界胶束浓度CMC。表1列出了溶出介质中常用的外表活性剂，表中提供了CMC的近似的临界值，以便我们参考，此外，表中所列外表活性剂并不全面，不能排除未列出的外表活性剂。其他外表活性剂，如羟丙基-环糊精，已被用来作为溶出介质添加剂来提高难溶性化

10、合物的溶解，美国食品药品管理局FDA溶出度数据库中，已经收载含有羟丙基-环糊精的溶出介质1。通常情况下，外表活性剂的参加量以满足到达漏槽条件所需的溶出介质体积。由于使用不同级别的外表活性剂会影响药物的溶解度，因此要控制外表活性剂的级别和纯度。例如，SDS只有在技术级和高纯度级别才可以使用。在使用HPLC方法进展分析时，从不同来源的聚山梨酯吐温80会影响它的适用性。反离子或pH值可能会影响外表活性剂溶液的溶解性或稳定性。例如，当含有SDS的磷酸盐缓冲液中钾盐浓度为0.5mol/L时，就形成了沉淀析出，但是使用磷酸钠制备含有SDS的介质时，可以防止这种现象发生。表1 常见外表活性剂的临界胶束浓度外

11、表活性剂CMC%重量/体积参考文献阳离子十二烷基硫酸钠SDS,SLS0.18%-0.23%2-4牛磺胆酸钠0.2%3胆酸钠0.16%3脱氧胆酸钠0.12%3阴离子十六烷基三甲基溴化铵CTAB0.033%-0.036%0.92-1.0mM5,6苄索氯铵季铵盐16220.18%(4mM)2非离子聚山梨酯20吐温200.07%-0.09%3,7聚山梨酯80吐温800.02%-0.08%3.7辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯Labrasol0.01%4聚氧乙烯蓖麻油35Cremophor EL0.02%8聚氧乙烯月桂醇醚Brij 350.013%9辛苯聚醇Triton X-1000.01%-0.03%3,10两

12、性离子月桂基二甲基胺N-氧化物LDAO0.023%11通常，溶出介质为缓冲盐溶液，但是，对于非pH值依赖性的产品可以使用纯化水作为溶出介质。不推荐使用纯化水作为溶出介质的原因：水的质量取决于它的来源，而水的pH值不像缓冲溶液能够严格控制。此外，水的pH每天都变化在运行期间也会改变取决于原料药和辅料。另外使用水性有机溶剂混合物作为溶出介质是不推荐的，但是，特殊情况下有充分适当的理由，也是可以承受的。必要时，应该对原料药的稳定性进展考察，在所选择的溶出介质中参加辅料，在37条件下进展考察。这种升高的温度潜在的降低溶液的稳定性降解。稳定性应允许有足够的时间来完成或重复分析过程。当沉淀发生时，物理稳定

13、性也需要关注，因为室温或冷藏贮存时会降低药物的溶解度。1.3溶出介质和体积选择当开发一个溶出试验方法时，一个目标是满足漏槽条件，漏槽条件定义为溶出介质体积至少为体积药物饱和溶液的所需体积的三倍。当满足漏槽条件后，溶出度结果能够更好的反映药物制剂的质量。在适当条件下，介质不满足漏槽条件也是可以承受的。溶解介质的组成和体积取决于药物溶解性试验的结果。例如，外表活性剂的选择和浓度选择，需要根据药物溶解度数据和溶出度曲线进展判断。当交联明胶胶囊或明胶包衣的制剂溶出失败时，在溶出介质中允许使用酶，这同溶出度711指导原那么一致，。在CapsulesDissolution Testing and Rela

14、ted Quality Attributes1094中可以找到发生交联现象和采用酶进展方法开发的研究。其验证应根据第5节规定的所使用酶作为溶出度测定的方法验证要求进展验证。另一种选择是使用胃液和人工胃液或者人工肠液。这些溶出介质可能包含生理外表活性成分，如牛黄胆酸。这些溶出介质也可能含有乳化剂卵磷脂和增加渗透压的组分，比方生理盐水溶液。同时，缓冲液的离子强度或体积摩尔浓度是可以操作的。设计的溶出介质代表了胃和小肠的进食和空腹状态。这些溶出介质在速释制剂IR建立体溶解行为建模方面是非常有用的，特别是这些速释制剂含有脂溶性的原料药，并可能有助于理解与消化液的生理构成相关的制剂的溶出动力学。溶解动力

15、学的成功模型已经发表，主要用于速释制剂。在缓释剂型减少药物溶解行为的影响，使用的这些溶出介质的不同需要进展评估。体外性能测试并不一定需要空腹和餐后状态的媒体建模。对于肠溶制剂，酸中释放度是溶出度的一局部711方法A或者方法B。制药针对于药物标签中说明在酸中释放度不得过标示量的10%或者在酸液中降解而包有抗酸包衣的药物。根究具体情况进展解决，可能的解决方案包括：酸性介质中添加外表活性剂或者调整质量标准在选择溶解介质时，应注意通过分析确保原料药在整个过程中的稳定性适当。在某些情况下，如抗坏血酸的抗氧化剂，可用于在溶出介质中，以保证药物的稳定性。有些时候这些是不够的。化合物快速降解形成稳定的降解物，

16、单独监测降解物或与原料药联合监控可能比只分析原料药更适合。采用高效液相色谱分析包括超高效液相色谱等液相色谱法替代光谱分析相比对降解的影响较小。对于药典装置1篮法和装置2桨法，溶出介质的体积可以从500到1000毫升不同。通常情况下，溶出介质的体积应当满足漏槽条件。在某些情况下，根据药物的浓度和漏槽条件，体积可以增加到2到4升之间，使用较大的溶出杯这种方法的必须有充分的理由。实际上，溶出介质的体积通常保持在上述法定围。或者，可能选用其他药典装置比拟适宜，如往复式气缸装置3，往复架装置7，或流通池装置4。某些装置可能需要较少体积的溶解介质例如，100-200毫升，优选使用的桨法或蓝法。在这些情况下

17、，非药典仪器装置例如，体积小的设备也可以选择使用。1.4选择溶出设备桨法和篮法以及其他方法装置的选择是根据对处方设计的认知和体外试验剂型的实际特点。一般来说，首选药典装置。对于固体口服制剂，装置2和装置1使用最多。当装置1或装置2是不适用时，其他官方装置可以使用。装置3往复气缸已发现对咀嚼片、软胶囊、缓释制剂和不崩解型产品如包衣小球特别适用。装置4流通池对活性成分的溶解度有限的缓释剂型和速释剂型提供了很多优势。此外，设备4可用于多剂量剂型，如软胶囊，beaded products，栓剂剂型，或贮库型产品，以及悬浮型缓释剂型。仪器5桨盘和设备6旋转缸是有用的评价和测试的经皮给药形式。设备7往复架

18、具有非崩解的应用，口服缓释剂型，支架，和植入物，以及透皮剂型。半固态剂型，常用的设备包括立式扩散池，浸入细胞，和流过的细胞器的外用剂型的插入see Semisolid Drug ProductsPerformance Tests 。对药典装置配件也可以有所调整；例如，除了药典装置40目以外的溶出篮例如：10，20或者80目需要使用，通过充足的数据进展详细的说明后可以使用。必须注意的是篮子必须是均匀的并且满足规定的尺寸要求。新的溶出装置经过确定有效，并且优于药典装置时可以使用。例如，一个小体积的溶出装置配有小桨或者小蓝可以用于低剂量强度的产品。旋转瓶或透析管可能有实用的微球、植入制剂，靶向制剂和

19、特殊剂型包括粉末改性流通细胞支架。2. 方法的开发一个正确的设计测试应该保证的数据稳定性即较低的变异性，并且能够反映样品的重大稳定性问题。较高变异的结果难以确定的趋势和配方变化对溶出度影响的结果。样本大小可以确定方法的变异性。对于溶出度结果变异性的要：在10分钟或者之前12个样本的相对标准偏差RSD不得过20%，后续取样点的RSD值不得大于10%。然而，在方法开发过程中，可以使用较小的样本量，而操作者也需要作出相应的判断。大多数的溶出结果，表现出较少的可变性。在开发过程中的变异的原因应进展研究，并应可能减少变异性。引起变异性两个最有可能的原因是制剂本身例如，原料药，辅料，或制剂过程或与测试过程

20、的相关的处理程序例如，溶出漩涡，片粘在溶出杯壁或篮网上。试验过程观察往往是有助于查找可变性的原因或者溶出度测定方法本身是否存在变异性。任何时间制剂不能均匀地分散在整个容器中，异常结果就可能发生。根据问题的不同，通常的补救措施如下：设备类型，搅拌速度，脱气，沉降蓝的种类，或者溶出介质的组成。在处方开发和生产过程中，可以发现许多变异的原因。例如，含量均匀度的差异，工艺不一致，辅料的相互作用或干扰，包衣，胶囊壳老化，稳定性放置过程中引起制剂硬化或软化的干扰源。2.1脱气应确定溶出介质脱气的目的，因为在溶解过程中如果在剂量单位或篮网出现气泡，会起到一个屏障作用，影响试验结果的可靠性。此外，气泡会使颗粒

21、粘在设备和容器壁。剂量单位上的气泡可能会增加浮力，导致溶解速率增加，或者也有可能会减少可用的外表积导致在溶出率下降。难溶性药物对气泡的干扰最敏感；因此，检测这些类型的产品时需要脱气。在局部附注描述了脱气方法。典型的脱气方法：加热介质，过滤，和在短时间抽真空。其他脱气方法和在整个行业常规使用的脱气方法是可用的。一旦确定一个适宜的脱气过程，它应该作为溶出方法的一局部记录下来。通过测量总溶解气体压力或通过测量水中溶解气体浓度来评估脱气程度。例如，使用USP的性能验证测试泼尼松龙片RS发现氧浓度低于6毫克/升是水已充分脱气的有效标志。含有外表活性剂的溶出介质由于脱气过程导致过多的气泡通常不容易脱气，通

22、常通过减少溶出介质中的外表力，来减轻溶解的空气对溶解过程产生的影响，有时，在参加外表活性剂之前对溶出介质进展脱气是有效的。确定溶出介质是否需要脱气是必要的，使用药典技术中的脱气方法，如上所述，比拟溶出样品在脱气和未脱气的溶出介质中的运行结果。如果检测到脱气对溶出结果没有影响，在将来，该试验可以作为不需要进展脱气的理由。如果有影响，那么有必要小心的控制这个参数，慎重地去描述脱气过程中的稳健性特点。在大气压强下，在脱气的溶出介质中溶解的气体量是不稳定的，会趋向饱和。脱气介质的操作，比方搅拌或倾倒可以增加大气气体的再溶解速率。2.2沉降篮在测试过程中装置2沉降篮经常用来调节剂型的浮力，不然就会漂起来

23、。当使用沉降蓝时，在书面程序必须提供对沉降篮的细节描述。评估沉降篮的不同类型，同时要识别沉降篮能够显著剂量单位的溶出曲线。当转移这个方法时，应使用一样的沉降篮，或者如果使用不同的设计，应当证明两种不同的沉降篮产生一样的结果。商业可用的沉降篮有几种类型。在中图2a中对沉降篮进展了详细的描述。一个标准的沉降篮可以通过使用适宜长度的金属丝围绕圆柱体卷绕制成。使用316不锈钢丝为材料，通常0.032英寸/20容量规格，或其它惰性材料和缠绕的适当直径如，木塞穿孔器和缸丝匝数量以适合胶囊壳的类型。表2中列出了尺寸。线圈的端部可以是弯曲的，以保持胶囊在沉降篮浸润。因为金属丝的端部是粗糙的，他们可能需要修整。

24、如果沉降篮是手工制作，应记录沉降篮的材料和结构例如，尺寸，设计，线圈数;如果用的是商业沉降篮，供给商部件号，如果有的话，应当报告出。表2普通胶囊壳规格使用的沉降篮金属线尺寸胶囊壳型号金属线长度直径cm软木塞孔数量#0，延长120.84#1和#2100.73#3和#480.552虽然通常使用的沉降篮是为了保持剂型在容器的底部，它们也能够用于保持剂型粘附在容器中例如：薄膜包衣片。沉降篮应与剂型相适合。因此，一样的沉降篮大小可能不适合所有的剂型型号。沉降篮不应围绕剂型太紧，因为这可能会限制与介质的相互作用。相反，如果包装太松，剂型可能会逃脱。在测试开场后不久。沉降篮应该足够小，使得胶囊在沉降篮没有改

25、变方向。胶囊有一些交联存在时，试验时应小心，以保持胶囊壳粘附容器底部。在这种情况下，在图2a中提供了沉降篮的统一设计将是有利的。2.3搅拌对于速释胶囊或片剂，一般采用装置1篮法在50100 rpm，或者装置2桨法在50或75 rpm。如果有适宜的理由其他搅拌速度也是可以承受的。考虑到搅拌速度太慢或太快产生的混合不一致，无论是篮法或者桨法，低于25 rpm或高于150 rpm的转速，均是不能承受的。对于混悬剂一般推荐转速为25rpm50rpm。在桨搅拌速度50rpm下，制剂在浆下存在圆锥丘状，将桨转速增加至75 rpm圆锥可以减少圆锥状，从而提高溶出数据。如果适用，也可以采用桨法100rpm，尤

26、其是对于缓释制剂制剂。如果能够实现体外相关性IVIVC，使体外溶出曲线更好的反响体溶出特性，或者在不影响方法的变异性溶出结果具有更好的区分力，增加或减小装置的转速均是合理的。装置3往复缸可用于浸率围每分钟从5降到30。流体力学的影响气缸的往复运动和样品在介质中运动结果。如果介质中含有外表活性剂，如果溶出介质中含有外表活性剂，在气缸和监视器的往复运动会引起起泡。参加抗泡沫剂如硅油或正辛醇可防止发泡。装置4 (流通池) 2.4研究设计不管是速释制剂或者是缓控释制剂，对搅拌速率选择和其他研究设计原理，均应符合规要求即装置，方法和说明。对于速释制剂，溶出度测定时间通常为3060 min；在大多数情况下

27、，单点取样设计足够满足药典的控制目的。然而，对于方法的开发阶段，应选择足够数量的时间点来充分表征溶出曲线增高和到达溶出平台的趋势。工业和法规概念的产品的可比性和产品性能需要增加时间点进展研究，产品的注册或批准也是需要的。根据FDA指导原那么中生物药剂学分类系统，高溶解性高渗透性药物快速溶出药物，如果在15分钟溶出度到达85%以上，可不再进展曲线考察，单点试验就足够了。然而，大多数产品不属于这一分类。速释制剂的溶出度通常呈逐渐增加趋势，一般在3045分钟溶出度值到达85%100%。因此，大多数速释制剂会选择充足的时间点来表征产品的溶出特性。对于一些产品，包括悬浮液，早期的时间点获得的信息比拟有用

28、，例如，5，10分钟。对于溶出速度较慢的产品，60分钟后的时间点可能是有用的。药典中规定的溶解度试验时间确定通常是建立在对溶出曲线数据评估的根底之上。15分钟溶出量大于85%的制剂f2相似因子是不适用的。如果使用f2相似因子进展比拟，需要进展多个时间点溶出度测定，至少两个取样时间点平均溶出值低于85%一般是n=12并且两组产品的溶出度值只有一个时间点大于85%。因此，在早期增加时间点检查可能是有用的。对于缓释剂型测试，至少选择三个时间点，以防止剂量释放不完全，确定体外释放曲线，并要求药物释放完全80%。增加采样时间点可能是有用的。根据体外相关标准，如B级相关according to In Vi

29、tro and In Vivo Evaluation of Dosage Forms ，需要的测定出药物释放标示量100%的时间点。最后的时间点的选择是为了反映在开发过程中产生的药物释放曲线。对于含有多个活性成分的产品，确定每种活性成分的药物释放。延迟释放剂型通常需要至少设计2个时间点，因此，在开发过程中评估整个溶出曲线是非常重要的。至于肠溶包衣制剂，包衣的功能通常被证明在酸介质中的抗酸能力，然后通过在一个较高的pH值介质，在章节给出了标准的缓冲介质溶液中溶解的行为如果理由适当其他溶出介质也是可以使用的。酸中释放时间通常是2小时，与速释制剂在缓冲液中释放时间类似。对于没有进展肠溶包衣的缓释剂型

30、，测定方法是不同的。与延迟释放不同，通过实验设计、PH值变化、多元设计不能确定释放的机制，因此，可能需要确定的时间围和相应的百分比围。所谓的无穷点在开发研究中是有用的。为了获得一个无穷大点，在运行完毕后一般是最后一个取样时间点增加桨或篮转速，并维持一段时间通常是1560分钟，在这段时间后，取样测定。虽然在溶出曲线中不要求100%的溶出，但是无限点可以比拟的药物的均一性，并可以提供有用的信息，用于评估初始开发过程中的制剂特性或方法偏差。观察并记录产品的崩解和溶出行为是有用的，因为崩解和溶出方式可以为处方和工艺提供详细的信息。观察过程中，为清晰观察溶出杯中容物，提供适当程度的光适当考虑光降解是必不

31、可少的。绘制草图、拍摄照片或录像记录观测结果，对那些不能够实时观察溶出度试验的人来说是有用的。观察溶出过程变化对方法开发和配方优化特别有用。重要的是要记录所有六个溶出杯的观察结果，以确定是否在所有六个容器中观察到该结果，或者仅仅是几个溶出杯观察到该结果。如果测试的目的是为了协助处方开发，为处方设计提供任何观察到的独特现象。通常观察到的现象包括，但不限于以下容：颗粒在整个容器分布不均。这可以发生在颗粒附着到容器的两侧，篮下或者桨下有锥型堆积物，当物品浮在介质外表，当薄膜衣片粘在杯壁，和/或当偏离中心的堆状物形成。气泡在容器或装置上或单片制剂上。仪器上的光泽也是空气气泡的标志。在评估是否需要溶出介

32、质脱气会进展这些观察。单位制剂摇晃或者旋转，或溶出桨击中单位制剂。试验完毕后，颗粒粘附于桨或篮。薄膜或类似的结构，如透明囊或橡皮囊，围绕胶囊容物的膨胀局部。尤其在溶出介质外表，存在大量的漂浮颗粒或块状物。观察的崩解速度例如，在一定的时间围，在剂量单位大小的百分比减少。包衣修饰或肠溶性产品的复杂崩解例如，局部开放和分裂类似于翻盖或不完整的外壳开口，伴随气泡和辅料的释放。剂型是否位于中心还是偏离中心，如果偏离中心，它是否粘在那里。胶囊壳完全溶解或片剂崩解所需的时间。观察也有助于证明所进展过程是正确的，或更重要的是，发生偏差。实例包括在试验期间确认在容器中的实际存在一种剂型，或同一容器无意中存在多种

33、剂型，或自动进样器的过滤器已经落入到容器中。手动取样：手动采样，使用化学惰性设备例如，聚合物或玻璃注射器和聚合物或不锈钢套管，滤膜，和/或一个过滤固定器。样品的位置必须符合 规定。当搅拌速度是很慢的，例如，一个50转的篮法，应注意在容器中的同一位置，因为不同位置有可能是一个浓度梯度，防止采样非常接近轴或容器壁。在方法开发过程中，应作出决定每一时间点是否进展补液，一般不推荐补液，因为剂量单位可能会受到干扰。然而，如果在漏槽条件极限围必须进展补液。补液中，在计算中使用的体积保持不变，在整个时间点，但有一些药物的物质撤回每一个样品，将需要在计算中。金属外表与样品相互作用。例如，可能发生吸附在金属外表

34、，或金属外表可能释放到水介质中的金属离子。然后催化降解反响，导致在分析过程中的工件。搅拌元件的外表和金属锁的注射器可能是干扰的来源，准确的采样。自动采样：采样在4节讨论。自动化。重要的是放置在测试之间的清洗过程的评价。溶解介质和/或产品的变化需要清洗的需要。残留物上的可以影响的结果例如，吸附的残留物可能会溶解和改变随后的媒体属性或干扰的样品分析，和有效的清洗将返回到一个适宜的状态，自动系统在第4.4节中讨论的清洗。2.5 数据处理溶出率的计算从药物浓度的变化中的溶解介质。对于介质的体积是固定的，如用于设备1和设备2测试的直接释放量的形式，只有一个采样时间，样品的浓度乘以介质体积到达质量的药物溶

35、解通常表示为标示量的百分比。如果采取多个时间点，在早期的时间点的药物的总去除量应进展评估，并可能是局部溶解的量的计算，如果认为重要。类似地，如果介质体积不固定，例如在测试扩展版本产品中不被替换时，介质体积的变化必须是连续采样点计算的一局部。在与原位检测的闭环配置的装置4进展溶解试验提供了一个方便的控制的介质体积。对于测试仪器4在开放的配置，测试时间和流量，将确定在溶出计算中使用的介质的体积。溶出结果可以用累积溶出率或分数率进展表述。累积溶出率代表在一段时间发生的所有药物溶出的总和图1。分数率那么表示在一个特定的时间点或在一局部的总测试时间图2进展评估。通常情况下，释放率将表示为每单位时间标示量

36、的重量或者百分比。对于大多数药典溶出度测定，溶出速率指定时间点表示为相对于标示量的百分比。图1。作为一个累积溶出率的例子。浓度，C，是药物释放量的量每体积溶出介质；t代表时间。这种类型很容易地观察到在恒定体积溶解系统，如设备1或设备2，或装置4在闭环配置。图2 An example of a plot of theobserved concentration of the sample taken for an interval that is negligibly small in relation to the time of the overall dissolution process

37、. This concentration is propostional to the instantaneous or fractional dissolution rate(dc/dt). This type of plot is readily observed in continuous-flow dissolution systems, such as Apparatus 4 in open loop configuration.。2.6溶出方法评估溶出度试验方法是指由溶出装置，溶出介质，和测试条件，共同组成一个方法，这个方法能个反响产品的关键属性变化，同时能够运用于日常操作，并且能

38、够进展实验室之间的转移。理想的溶出方法不会有不可承受的变异性，并且能够将不会奉献一个不可承受的程度的变异，并且在溶出度值低于85%应有足够的取样点。一旦溶出度到达85%时小于15分钟，f2相似因子将不再适用。有很多挑战方法灵敏度的方法。一种选择是比拟公司的不同配方是成心制造最相关的关键变量，例如，10%20%的变化溶出曲线。同样，已被强调的样品可以用来证明对稳定性的变化的敏感性。这一概念可以用来建立的因素，是最显着的影响的溶出率。这些研究可以集中在对溶出参数例如，介质浓度，搅拌速度，和脱气或产品属性例如，辅料比例，颗粒大小，压缩。最终的目标是了解释放机制，并确定是溶出度方法是否可以显示药物产品

39、的关键质量属性的变化。3.分析整理溶出步骤也是一个复杂的样品制备过程。用于测定溶出过程中药物溶出量的处理和分析过程，称为“分析整理。虽然本章讨论的分光光度法和高效液相色谱法是最常用的分析方法，其他适宜的分析技术也可以使用。在第5节，将详细描述方法验证标准。3.1样品处理溶出样品在取样后，需要进一步的处理，使能够满足样品释放量的分析方法的测定要求。例如，过滤可用于除去未溶解的颗粒物样品，或者避光、冷藏贮存样品。此外，样品可能需要稀释至方法线性围的测定浓度。使用高效液相色谱法时，尽可能采用流动相稀释至样品以减少溶出介质对样品测定的影响。根据产品特性的要求，其他类型的处理方式也是存在的。例如参加适当

40、的试剂使产生干扰的物质消除或者失活。然而，别离可能是不可能的或需要的不是必需的，在一些情况下，在原位测量的方法，如纤维光学或电化学测定方法可能是有用的。3.2过滤在上面1.1章节中已经讲述。3.3离心离心处理样品是不优选的，具体原因有以下几个方面：在固体颗粒除去之前，药物溶解可以继续发生，是药物的溶出浓度增大，并且离心的动力也可能导致增加溶解的药物颗粒。然而当所有常见滤膜对药物均有吸附或者所有滤膜均干扰药物的测定时例如，使用荧光定量，可以选择离心法处理样品。离心法可以证明是有用的，在方法开发的过滤材料的适用性评价。3.4分析方法用于溶出度测定的常用分析方法一般为分光光度法或液相色谱法。分光光度

41、法较高效液相法更简便快捷，并且分光光度法较HPLC法更容易自动化，并且溶剂量使用较少。但是分光光度法测定需要专属性良好。高效液相色谱法是首选的原因有很多，如提供较宽测定围，减少了需要稀释样品的步骤，提高了低浓度样品的分析灵敏度，并且可用于辅料或者多组分互相干扰的样品的测定。目前的高效液相色谱系统采用自动进样器，提高了自动化。3.5光谱分析直接分光光度法分析可以采用手动操作。另外也可以采用自动吸样系统或者流通进样池进展自动化分析操作。按照标准操作规程或者计量文件的要求进展仪器日常的仪器检查，清洁和维护，有助于确保仪器的准确运行。分光光度计的比色皿的长度一般为0.02cm1cm，如果测定浓度较小的

42、样品也可以使用长度较大的比色皿，较长比色皿中存在气泡可能引起仪器错误。细胞排列和气泡可能是错误的来源。较短的比色皿可以使样品不用稀释直接进展测定，然而不管使用什么比色皿，样品溶液的线性围以及标准误差必须进样验证。检测波长选择必须基于样物溶液吸收光谱。在某些情况下，药物在溶出介质中降解例如，含阿司匹林的制剂，一般会选取其降解物一致的吸收波长。对于辅料有干扰的情况，可以选用多波长进展分析：吸光度从赋形剂在分析的波长可以通过波长处吸光度最小的药物从吸收度比值确定。在方法经过验证后，对照品溶液浓度一般只有一个浓度值，无论选取溶出量为100%或者溶出度限度Q值均是可以的，因为线性围已经经过验证。但是在验

43、证试验之前，无论溶出度分析曲线的测定，或者产品的优势分析，均需要使用多个对照品进展测定，已涵盖了预对照品溶液和样品溶液均应在溶出的线性浓度围采用一样波长进展测量。然而，少量的有机溶剂可用于制备的对照品溶液，以满足在验证过程中测定的准确度。吸光系数的计算公式如下朗伯比尔定律：=A/bcA=吸光度b=比色皿长度cmc=浓度mg/ml用于溶出试验吸光度的单位通常为AU毫升/毫克，其中AU是吸收度单位，.历史的资料可用来提供分析物可承受的吸收围的使用适当的路径长度单元。这个值可能会在故障排除异常数据时非常有用。纤维光学作为采样测定方法，通过适当的验证，是一种选择。3.6 HPLC法对于HPLC分析，由

44、注射溶解介质对色谱图的影响需要列出。如果目标峰响的应解决不好，溶剂的较大干扰可能影响响应的准确度和准确。如果需要进样较大量100毫升这更为重要。系统适用性试验可评估峰形、溶剂干扰、和主峰相邻峰的别离、和进样精细度。至少，该精细度是至关重要的。理想情况下，标准溶液应用溶解介质进展稀释，要在该方法的线性围的浓度，例如，100，或所选择的制剂剂量值稀释。然而，有机溶剂可以在制剂标准中使用，在验证过程中只要满足该精细度标准。在一些情况下，为了改善峰形，样品可以用流动相稀释，以改善峰形。在线性浓度围制备标准溶液和样品溶液应，并在同一波长处测定。4.自动化溶出度测定的自动化有很多方式和层级。溶出准备、开启

45、、设置取样点和取样以及清洗均能实现自动化。完全自动化是指每个操作步骤均实现自动化，比方溶出介质的配制或者取样。本章节主要讨论可以实现自动化的步骤。自动化的水平取决于溶出仪是开环的还是闭环，同时也取决于分析仪器是脱机的还是联机的。联机分析是指测试样品能够输送到测定系统中并返还到溶出仪中，例如含有流通比色皿的分光光度计。脱机分析是指将样品去除溶出仪，然后进展后续的分析最典型的为高效液相色谱法，分析过程中消耗掉样品。仪器配置的选择取决于样品的量以及分析所限制的时间。自动化操作需要报告药典规定的仪器仪器偏差，如清洗或者更换介质遗留在管路中的残留，并且非药典标准化操作的步骤必须进展验证。指导原那么711

46、规定的标准程序的偏差，如使用采样探头或者光纤探头，必须按照标准程序进展验证。4.1介质的配制自动化配制溶出介质一般是通过稀释已经配制完的浓溶液完成。自动配置溶出介质程序一般是通过检测重量或者体积将介质输送到溶出杯中。浓缩液物理化学稳定性同使用过程中稀溶液的均一性一样是一个重要的问题，并且必须进展考察。缓冲溶液和含有外表活性剂的溶出介质可能会存在稳定性问题，例如化学降解或者pH值的改变。物理稳定性主要是沉淀、重结晶或者相别离，也应该防止发生。如果介质要求脱气，脱气水平应该符合规定。介质中氧气的含量可以通过上述章节2.1脱气程序的方法进展评估。4.2样品的取样时间溶出杯中应有一个循环的取样管路。自

47、动取样和回收大大方便手动取样，因为它减少了取样过程中所引起的变量。同时在早期取样点手动取样很难满足药典要求的取样时间相对标准偏差在2%的要求。4.3取样和过滤自动化是代替手动取样的一种实用的方法，尤其是对于多个取样点的试验。样品的取样和过滤使用弯管接头或者一系列步骤从溶出仪中直接到测定仪器中。样品溶液从溶出仪中取走后，可以不回收至溶出仪中消耗取样或者返回至溶出仪中循环取样。目前有许多家品牌的自动溶出仪，有半自动的也有全自动的。仪器应当按照相应标准操作规程进展日常的性能检查、清洗和维护，以满足仪器正常运行。在整个取样过程中取样针可以保持在或者不保持在溶出杯中。取样针或者光纤取样针可能会影响整体管

48、路的流体学，因此需要进展充足的验证以保证不对药物的溶出速率造成重大的影响。如果使用的滤膜与手动操作的不同，同样需要对不同的滤膜分别经行考察。药典设备1和设备2的采样区的位置是中途从搅拌元件顶部到介质外表，根据介质的体积，取样针应从取样区进展取样。用于通过空心轴进展取样的仪器，应采用一种方法来调整入口孔的深度以使其符合要求。取样量取决于管路、比色皿和其他设备的死体积，必须进展相应的调整。循环采样可以通管路在取样后将溶液排入溶出杯中或者在两个取样点中间将溶液排入溶出杯中。在后者的情况下，死体积和浓度效应的影响是重要的考虑因素。在多个采样时间点的试验中，补液是需要考虑的。当取样量的总体积超过溶出介质

49、总体积的1%时，影响是很大的。如果没有循环利用介质，那么应该计算结果，具体见2.5节数据处理。当后续样品受残留或先前取样的条件的影响，可能会发生穿插污染；第一个样品或条件的影响传递到第二样品。在处理液体时，在样品溶液中的先前液体的残留物可能污染后续样品溶液。溶出介质包含外表活性剂或脂质可能会出现一些问题。根据清洗方案在多个时间点测试和在测试开场以及连续采样都可能发生残留。这个问题将在4.4节清洁讨论。溶解的原料药和取样的相互作用和设备转移是重要考虑的，当溶解的原料药发生吸附时，它最经常涉及的是溶解装置或抽样滤波器和管道的外表上。溶解的原料药在荷电时的吸附可以是pH依赖性的。溶解的原料药到采样装

50、置部件的吸附应当使用的浓度的典型样品溶液从制剂或原料和辅料混合组分中溶出的样品进展评估。通常使用等分的同一样品溶液通过和绕过取样装置包括采样探头，过滤器，管道，阀门和泵设计一个穿插验证试验。有可能对任何种类的材料或设备结构例如，玻璃或特定的聚合物的有限选择不能给出建议。参见5.7自动化考前须知的详细信息。液体转移通常是通过聚合物管进展。惰性材料如聚四氟乙烯PTFE，因为它们的机械性能的影响有时也无法使用。其中，软管是必需的，例如在蠕动泵或用于在小半径环绕，聚丙烯PP或高密度聚乙烯HDPE也可以是优选的材料。取决于聚合物的类型和它的结晶度和密度、主要增塑剂，可能产生组分的浸出。溶出物可能与分析程

51、序干扰。被过滤到样品溶液中的浓度通常取决于外表、温度、暴露时间，流体动力学条件和溶出介质的组成。4.4清洗4.5操作软件和计算的结果根据21 CFR1117仪器操作的软件系统和数据评估必须进展验证。4.6药典程序的常见偏差需要进展验证从药典程序中的一些常见偏差包括：主轴开场旋转投入样品引起的偏差停留时间和采样探头位置循环与消耗采样在消费采样样品体积置换。5.验证本章节所涉及的验证是一些典型的验证，但不是包括所有的验证，这些验证参考药典的验证或者ICH分析方法的验证。本章节讨论的溶出试验的验证包括两个局部，即溶出过程的验证和数据分析的验证。溶出过程是指药物在溶出介质中的溶出和取样，数据分析的定义

52、详见第3章节分析整理。数据分析的验证包括专属性、线性和围、精细度、准确定/回收率、耐用性和对照品溶液和供试品溶液的稳定性。而溶出过程的验证主要是评估供试品溶液制备的精细度和耐用性。数据分析的验证一般使用对照品溶液或者空白辅料溶液或者按照准确度试验中适用标准参加法制备的溶液进展验证，详细见下面章节。而溶出过程的验证需要使用有良好特性的产品例如：比方具有良好的含量均匀度和溶出均一性。根据验证参数的关系，溶出过程的验证和分析数据的验证可以同时进展验证，例如均在溶出杯中进展。同时根据研究阶段或预期数据的要求不同，验证参数和验证程度也会有所不同。本章节的验证标准只有作为指导，因此不同产品的验证标准也会有

53、所不同。生产厂家应该在相关的标准操作规程SOP中对取自身的产品进展规定适宜的承受标准，其他特殊剂型的制剂应给予特殊的考虑。验证试验应该在相应的时间段进展开展。对于复方制剂或者多方制剂，每一种组分均需要进展溶出实验的验证。滤膜的相容性以及潜在的吸附性的前期已经研究见1.1滤膜的选择和相容性，后期在回收率试验中将对其进展验证。5.1专属性/抚慰剂干扰性在测定过程中，确定受抚慰剂成分、其他活性药物或降解产物对试验结果是否收到的影响是非常需要的。抚慰剂是指除了活性成分外的所有辅料和包衣材料在适当的时候还包括墨和胶囊壳。抚慰剂干预实验可以通过加标的抚慰剂进展试验，称取处方量的抚慰剂混合物，参加一定量的原

54、料，参加溶出介质在37条件下分散溶解，然后取相应浓度的标准溶液同时测定，根据如下公式计算：结果= (AP/AS)Cs (V/L)100AP为抚慰剂的吸光度AS为标准溶液的吸光度Cs为标准溶液的浓度mg/mlV为溶出介质的体积mlL为标示量mg干扰量不能超过2%。值得注意的是：缓释产品，一个成品剂型版本的抚慰剂可能比共混物更适宜，因为这抚慰剂配方比各种辅料简单的混合物更能反映更能反映出制剂释放不同辅料的方式。在这种情况下，更适合评估潜在的干扰，尤其在多个采样点的释放曲线，在最坏情况下的干扰预期会出现稍后的采样点。按照供试品溶液处理方法处理的空白溶出介质，在分析波长处测定吸光度进展评估。在大多数情

55、况下，溶出介质空白的吸光度不得超过分析浓度的标准溶液的1%。如果超过1%，应采用扣除空白进展测定。如果抚慰剂干扰超过2%，为防止干扰，应该对方法学进展改良，一般的改良方法是选择另一个检测波长、通过使用较大波长以降低基线、转化吸光度值例如：一阶导数或者使用高选择性的方法如HPLC法。如果有适宜的理由，其他降低抚慰剂干扰的方法也可以使用。当存在其他活性成分或者重要级别的降解产物时，需要证明其不会对结果产生严重的影响。另外解决的方法是不管其他活性成分或者降解产物是否存在，其对主要成分的干扰均不得超过2%。在数据测量过程中，类似上述方法能够解决干扰的方法也可以使用。5.2线性和围线性一般通过制备系类药

56、物溶液测定建立，药物浓度围为低于药物溶出释放过程中的最低点浓度至高于药物溶出释放过程中最高点的浓度。药物溶液一般为标准溶液/加标溶液，或者通过标准参加法制备的标准溶液。一般至少包括5个浓度点见。通常情况下，如果没有什么问题，溶液有一个共同的线性贮备溶液稀释制得，并且不得超过方法的线性围以及仪器的测量围。线性贮备溶液制备过程中为了增加药物的溶解度，可能会用到有机溶剂，除非经过验证外，均不得超过总体积的5%v/v。线性方程一般通过最小二乘法计算，相关系数r2应0.98,此外，y轴截距应接近于0。特别地，尽可能从常规库common stock中制备溶液。对于最高浓度，含量测定的结果不能超出线性限度。

57、线性围包括最低点和最高点在的所有浓度，均应证明有一定的精细度和准确度，并且被记录在报告中。5.3准确度/回收率准确度/回收率一般是通过含有药物和制剂中组成成分如辅料、包衣材料、胶囊壳的多规格样品建立的，浓度的下限为药物释放时预期浓度的最低值，上限为预期浓度的最高值。如果药物溶解性较差，可以将药物溶解在少量有机溶剂一般不超过5%中制备原液，并用稀释介质稀释到最终浓度。应将与目标标示量当量的原液参加容器中，而不是药物粉末。类似的，对于小剂量的药物，应该是制备原液，而不是去称量很少的量。回收率测得值一般为参加量的95%105%。多规格制剂括号法或矩阵化是一种有效的方法。验证的例子见溶出度章节中控释剂

58、型的酸性阶段。需要对不超过10%这个限度进展验证。如果药物降解成酸，验证实验中须对这一事实进展述。5.4精细度对于分析方法，重复性评估是通过标准和/或参加抚慰剂/标准参加溶液重复性试验进展的，通过屡次进样计算RSD值来确定，或者每个标准溶液通过分光光度计读数来计算RSD值，或者使用精细度或者线性数据。ICH指导原那么，分析方法的验证：方法，推荐重复性测定用覆盖浓度围的九个确定的浓度点三个浓度点，每个浓度点重复制备三份样品或在100%测试浓度点至少制备6份样品溶液进展测试，可承受的验收标准为RSD2%。通过采用质量完好的制剂或与制剂相等组成原料+辅料的溶解步骤的独立单元进展溶解步骤重复性的证明。

59、假设溶出步骤是偏差的主要因素，可以用中间精细度评估，以确定影响溶解过程的随机事件。这种评估通常在制剂开发后完成，需要完整的方法学验证。对于很多分析方法，中间精细度通常通过确定偏差来源进展评估，通过比拟分析的方式。鼓励实验室的使用矩阵设计对中间精细度进展评估，因为对于单因素试验会更清楚地观察到相互作用影响。在溶出度测定时，耐用性试验方法可以单独采取措施来比拟方法的影响因素。这些影响因素可能是由中间精细度引起的。耐用性试验可以评估制剂的浓度围。研究过程中的典型的变化，包括不同天、不同操作人员和设备。如果可能，耐用性试验可以用较好质量特征的制剂批次进展评估，例如：较好的含量均匀度。但如果这种批次的不

60、可获得测，可用活性成分加抚慰剂进展中间精细度研究。使用额外参加抚慰剂将支持分析方法的误差对观察到变化结果的影响。同一批次质量特征较好的制剂的溶出试验可以由同一实验室至少两个不同的分析人员进展，每个分析人员制备标准溶液和介质和依据下面的定义的提取和定量程序进展。通常情况下，分析人员用不同的溶出液、分光光度计或HPLC包括色谱柱和自动进样器，在不同天试验。与制剂相关的进展全面的评估，这个操作可能对每个浓度不是必要的，相反，包括的高浓度和低浓度是可以承受的。中间精细度的可承受标准或耐用性规定。耐用性的典型的可承受标准，使用一样浓度，在任何两个条件之间溶出结果平均值的差，在单点的溶出小于85%点，差值

61、不能超过10%，大于85%的时间点，差值不能超过5%，可承受标准可以用于特定产品、也可以使用其他统计方法和围。重现性遵照中间精细度的一般概念，但在不同实验室由两位不同的分析人员进展试验。5.5耐用性耐用性评估，评估溶出条件做一下小的、有意的改变溶出条件的影响，通常是在制剂开发出来以后进展，需要进展充分的方法学验证。用具有良好表征的制剂批次进展，例如，具有较好的含量均匀度。重复性数量通常3或6取决于于中间精细度，所有的曲线点应进展评估.选择的改变参数取决于溶解过程和分析类型，所述的参数包括介质组合物例如，缓冲液、外表活性剂浓度、pH、脱气，体积、搅拌速度、采样时间和温度。得到的数据进展统计分析将

62、有助于确定参数在方法中控制的程度，耐用性评估非常适合试验设计方法DOE,以有效研究各个参数和他们相互作用的影响。分析方法的耐用性参考1225，HPLC分析参数包括流动相成分有机相的百分比、缓冲液浓度、pH流速、波长、柱温、同一类型的多根色谱柱、用于分光光度计分析，波长可能不同。5.6样品溶液和标准溶液的稳定性标准溶液贮藏在能确保其稳定性的条件下，应在指定的时间完全溶出的最少时间分析标准溶液的稳定性，在每个时间间隔使用新配制的标准溶液进展比拟，标准溶液稳定性可承受的围受浓度的影响，通常是预期最终浓度的98%-102%。样品溶液一般在室温下贮存，样品应在指定时间段进展分析，与最初分析的样品溶液进展

63、比拟，样品溶液稳定性通常的可承受围98%-102%，如果溶液不稳定，需要考虑温度需要冷藏、避光、以及容器材料塑料或玻璃。该过程说明，需要分析对照品和样品在一段时间的可承受标准和样品溶液稳定性。5.7自动方法考虑自动化的方法可以增加精细度和重复性，但可能会引入偏差，特别是取样探针和样品序列保证注意可能发生错误的地方，偏差描述在711中，比方，保存取样针、通过搅拌元件轴空心轴采样、或者光纤维进样，都应该进展验证，自动进样其他方面的验证包括夹带的残留药物、探针的残留影响、药物吸附、清洗和/或清洗周期。使用自动溶解洗系统，材料也需要进展验证。因此，材料的任何变化需要证明适应性，这些变化影响验证的属性。手动和自动程序应该进展比照研究，评估程序的可互换性。这是通过在每一剂量浓度两个自动运行程