Graves眼病的诊断和治疗学习教案

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1、会计学1Graves眼病的诊断和治疗眼病的诊断和治疗第一页，编辑于星期六：十二点 十九分。Graves眼病（GO）的命名Graves眼病或眼眶病（GO） Graves ophthalmopathy or orbitopathy甲状腺相关性眼病或眼眶病（TAO） Thyroid-associated ophthalmopathy or orbitopathy甲状腺眼病 （thyroid eye disease）过去称浸润性突眼第1页/共79页第二页，编辑于星期六：十二点 十九分。Graves眼病与甲状腺功能甲状腺功能正常甲状腺功能亢进甲状腺功能低下第2页/共79页第三页，编辑于星期六：十二点 十

2、九分。Graves眼病在眼病在Graves病中的发病率病中的发病率% Gravs病患者病患者第3页/共79页第四页，编辑于星期六：十二点 十九分。Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients (%)Terwee第4页/共79页第五页，编辑于星期六：十二点 十九分。GO发生发展的危险因素发生发展的危险因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘第5页/

3、共79页第六页，编辑于星期六：十二点 十九分。Wiersinga, TEM 2002第6页/共79页第七页，编辑于星期六：十二点 十九分。Drexhage,Endocrinology 2006第7页/共79页第八页，编辑于星期六：十二点 十九分。吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood, JCEM 2007第8页/共79页第九页，编辑于星期六：十二点 十九分。眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr. Petros Perros第9页/共79页第十

4、页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena & Tanda, New Engl J Med 2009第10页/共79页第十一页，编辑于星期六：十二点 十九分。是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical activity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第11页/共79页第十二页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena

5、& Tanda, NEJM 2009第12页/共79页第十三页，编辑于星期六：十二点 十九分。 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement 6 视力丧失 S sight lossGraves眼病分级标准（ATA）NO SPECS第13页/共79页第十四页，编辑于星期六：十

6、二点 十九分。患者患者 (%)体征体征眼睑挛缩眼睑挛缩91突眼突眼62眼外肌功能障碍眼外肌功能障碍43视神经损伤视神经损伤 6症状症状眼痛眼痛30流泪流泪23复视复视19畏光畏光18视力模糊视力模糊 8视力下降视力下降 2Derived from Bartley et al., Am J Ophthalmol 1996; 121: 284-90第14页/共79页第十五页，编辑于星期六：十二点 十九分。需达到3级以上可以诊断为GO NO SPECT 不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展 X第15页/共79页第十六页，编辑于星期六：十二点 十九分。Clinical Activity

7、Score（CAS） 自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分， CAS3分为GO活动积分越多，活动度越高第16页/共79页第十七页，编辑于星期六：十二点 十九分。评价GO活动性的指标CAS病程超声检查：提示炎症或纤维化MRI: T2信号增强奥曲肽扫描67Galliun 镓扫描血清/尿标志物：GAGs (glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标第17页/共79页第十八页，编辑于星期六：十二点 十九分。EUGOGO推荐的推荐的GO严重度的分级严重度的分级 (IV, C)威胁视力威胁视力GO甲状腺疾病相关

8、的视神经病甲状腺疾病相关的视神经病(DON) 和和/或角膜损伤，立即干预治疗是很或角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。有必要的。中重度中重度GOGO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoL有很有很大影响，以评估外科手术或免疫抑大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险制治疗的风险轻度轻度 GOGO 对对QoL影响很小，无法充分证影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性险的必要性Bartalena & EUGOGO, Thyroid & EJE 2008第18页/共79页第十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。级别 表现治疗威胁视力DON和

9、/或角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩2mm, 中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视活动期：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出5 nmol/L； 治疗前活动性GO；治疗后TSH升高Bartalena et al N Engl J Med 1989, 321:1349 GO恶化率 （%）维持甲状腺功能正常第37页/共79页第三十八页，编辑于星期六：十二点 十九分。EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008第38页/共79页第三

10、十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 第39页/共79页第四十页，编辑于星期六：十二点 十九分。第40页/共79页第四十一页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第41页/共79页第四十二页，编辑于星期六：十二点 十九分。威胁视力威胁视力GO (DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗治疗

11、DON有效的有效的 方法方法(III, B) 静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(III, B) 如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的副周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术作用，应及时行眶内减压手术 (IV, C) 糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行员进行 (IV, C)Bartalena & EUGOGO, EJE & Thyroid 2008第42页/共79页第四十三页，编辑于星期六：十二点 十九分。中重度中重度GO的

12、治疗的治疗已确立的治疗方法已确立的治疗方法糖皮质激素糖皮质激素眶部放射线治疗眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗非公认的治疗方法非公认的治疗方法环孢菌素环孢菌素免疫球蛋白静点免疫球蛋白静点生长抑素类似物生长抑素类似物抗氧化剂抗氧化剂细胞抑制因子细胞抑制因子利妥昔单抗利妥昔单抗第43页/共79页第四十四页，编辑于星期六：十二点 十九分。原 理免疫抑制作用非特异抗炎作用抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成干扰T/B 细胞作用减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集抑制免疫活性细胞、细胞介质释放第44页/共79页第四十五页，编辑于星期六：十二点 十九分。

13、不同GC给药方法的疗效 方法（时间） 病例数 有效病例数（率）口服用药 （195896） 212 133 （63%）甲强龙冲击（198798） 157 121 （77%）球后注射 （196687） （25%）有效率: 球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药第45页/共79页第四十六页，编辑于星期六：十二点 十九分。静脉用GC能得到满意效果的比例较高第46页/共79页第四十七页，编辑于星期六：十二点 十九分。口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较N. of patientsMarcocci, JCEM 2001第47页/共79页第四十八页，编辑于星期六：十二点 十九

14、分。口服与静点糖皮质激素治疗的比较口服与静点糖皮质激素治疗的比较%Kahaly, JCEM 2005第48页/共79页第四十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。中国甲状腺疾病诊治指南 2006第49页/共79页第五十页，编辑于星期六：十二点 十九分。第50页/共79页第五十一页，编辑于星期六：十二点 十九分。糖皮质激素治疗副作用使用前签署知情同意书！第51页/共79页第五十二页，编辑于星期六：十二点 十九分。第52页/共79页第五十三页，编辑于星期六：十二点 十九分。眶部放射治疗 GO病变程度 有效性 软组织炎性受累 + 眼外肌受累：初发 + 病程长 +/- 视神经受累 + 突眼 +/-眶部放

15、疗：1030Gy，有效率：371/624 （59%）第53页/共79页第五十四页，编辑于星期六：十二点 十九分。近期近期5例关于眶放射治疗评价的研究例关于眶放射治疗评价的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders (%)第54页/共79页第五十五页，编辑于星期六：十二点 十九分。眶放射治疗眶放射治疗GO的长期安全数据资料的长期安全数据资料作者作者患者患者数数随访随访(年年)白内障白内障癌症癌症视网膜病变视网膜病变Marcocci20411(5-25) 无增加无增加NoDM+AH: 1/7A

16、H: 1/31DM: 0/11Wakelkamp15711 (+3)无增加无增加No确切病变确切病变: 5 (3 with DM)Robertson423NANA3 (2 with AH + 边缘边缘 DM)AH: 高血压高血压 ; DM: 糖尿病糖尿病第55页/共79页第五十六页，编辑于星期六：十二点 十九分。眶部放射治疗并发症 并发症 危险性治疗后软组织炎性加重 暂时性，与放疗剂量相关白内障 少见视网膜病变 与大剂量放疗有关 合并糖尿病者危险性增加放疗导致的肿瘤 尚无病例报道第56页/共79页第五十七页，编辑于星期六：十二点 十九分。眶部放射治疗剂量Bartalena L，et al. J

17、CEM 1983Marcocci C, et al. J Endocrinol Invest 1991 第57页/共79页第五十八页，编辑于星期六：十二点 十九分。口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效一种治疗方法更有效眼病指数Bartalena, JCEM 1983; Marcocci, JEI 1991第58页/共79页第五十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。Ng CM et al. Hong Kong Med J 2005GO和眶部放射联合治疗第59页/共79页第六十页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena L,

18、et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第60页/共79页第六十一页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第61页/共79页第六十二页，编辑于星期六：十二点 十九分。第62页/共79页第六十三页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第63页/共79页第六十四页，编辑于星期六：十二点 十九分。Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第64页/共79页

19、第六十五页，编辑于星期六：十二点 十九分。轻 度中重度威胁视力局部治疗观察稳定非活动期需要时美容手术所有GO病人 戒烟甲功维持正常眼局部治疗活动期非活动期iv GCs+/-OR手术稳定非活动期iv GCs2周后无效尽快减压仍活动稳定不活动iv GCs+/-OR手术Bartalena L, et al. Thyroid 2008, 8(3):333-347第65页/共79页第六十六页，编辑于星期六：十二点 十九分。治疗治疗GO的新疗法的新疗法靶目标靶目标药物药物T-淋巴细胞淋巴细胞CD3 MAb, CD52 Mab (阿仑珠单抗阿仑珠单抗)CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig (阿巴他塞阿巴

20、他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂拮抗剂细胞白介素细胞白介素-6anti-IL-6 Ab (MRA)细胞白介素细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂受体拮抗剂 (阿那白滞素阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗英夫利昔单抗,阿达木单抗阿达木单抗,依那西普依那西普B-淋巴细胞淋巴细胞CD20 Mab (利妥昔单抗利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素受体生长抑素类似物生长抑素类似物IGF-1 受体受体, TSH 受体受体?生长抑素类似物生长抑素类似物? ?甲状腺全切甲状腺全切?氧化损伤氧化损伤抗氧化剂抗氧化剂第66页/共79页第六十七页，编辑于星

21、期六：十二点 十九分。TNF-, IL-1与与anti-cytokines对眶成纤维细胞的影响对眶成纤维细胞的影响Cawood, EJE 2006第67页/共79页第六十八页，编辑于星期六：十二点 十九分。TNF-, IL-1与与anti-cytokines对脂肪生成的影响对脂肪生成的影响Cawoood, EJE 2006第68页/共79页第六十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。依那西普依那西普(TNF-拮抗剂拮抗剂)治疗治疗GO的初步研究的初步研究Paridaens, EYE 2005 10例轻中度例轻中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周两次，疗程每周两次，疗程12周周 随访

22、随访: 18个月个月 -2.4 (60%)-1.4 (24%) 平均突眼程度无差异平均突眼程度无差异 60% 中度受试患者症状有显著改善中度受试患者症状有显著改善3例患者例患者GO加重加重第69页/共79页第七十页，编辑于星期六：十二点 十九分。利妥昔单抗利妥昔单抗嵌合体单克隆抗体嵌合体单克隆抗体抗抗CD20抗原抗原 (主要在主要在B细胞表面表达细胞表面表达)影响影响: CD20+ B细胞减少细胞减少可能的机制可能的机制: 补体依赖的细胞毒性补体依赖的细胞毒性; 抗体依赖的细胞毒性抗体依赖的细胞毒性; 诱导诱导凋亡凋亡应用应用: B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤, 自身免疫

23、性血细胞减自身免疫性血细胞减少症少症, 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮, Wegeners肉芽肿病肉芽肿病, 特发性膜性肾特发性膜性肾小球肾炎小球肾炎, 风湿性关节炎风湿性关节炎,天疱疮天疱疮, 多发性硬化多发性硬化第70页/共79页第七十一页，编辑于星期六：十二点 十九分。利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗GO: 一例开放的非随机试验一例开放的非随机试验突眼突眼用药前用药前用药后用药后CAS用药前用药前用药后用药后TRAb用药前用药前用药后用药后复发复发利妥昔单抗利妥昔单抗(n=7)22.4 20.9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮质激素糖皮质激素(n=20)22.6 22.1*4.

24、1 2.0* 16.3 9.3*2/20P (ANOVA) 利妥昔单抗利妥昔单抗vs 糖皮质激素糖皮质激素Salvi, EJE 2007第71页/共79页第七十二页，编辑于星期六：十二点 十九分。生长抑素受体表达于生长抑素受体表达于GO的的眶成纤维细胞与淋巴细胞眶成纤维细胞与淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞成纤维细胞成纤维细胞Pasquali, 2000 & 2002第72页/共79页第七十三页，编辑于星期六：十二点 十九分。奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分(CAS)及及其它眼部参数其它眼部参数Dickinson, JCEM 2004第73页/共

25、79页第七十四页，编辑于星期六：十二点 十九分。最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗疗GO能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例例如如, SOM230)疗效可能会更好疗效可能会更好Bartalena, JCEM 2004第74页/共79页第七十五页，编辑于星期六：十二点 十九分。生长抑素类似物生长抑素类似物SOM230或奥曲肽或奥曲肽对眶前细胞增生的影响对眶前细胞增生的影响Cozma, Am J Physiol Endocrinol Metab 2007第75页/共7

26、9页第七十六页，编辑于星期六：十二点 十九分。甲状腺全切甲状腺全切原理原理: 去除自身反应去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益治疗有益缺点缺点: 虽然甲状腺切除虽然甲状腺切除GO还可能会继续进展还可能会继续进展目前研究状态目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究第76页/共79页第七十七页，编辑于星期六：十二点 十九分。疗法疗法原理原理应用应用早期干预早期干预任何疗法在治疗早期任何疗法在治疗早期GO上均更有效上均更有效于起病于起病12个月内治疗个月内治疗GO不同专业间联合疗法不同专业间联合疗法甲状腺疾病与甲状腺疾病与GO需要需

27、要联合治疗联合治疗甲状腺甲状腺-眼科眼科去除环境危险因素去除环境危险因素吸烟、甲状腺功能低吸烟、甲状腺功能低下、放射碘治疗对下、放射碘治疗对GO均有不良影响均有不良影响-力劝戒烟力劝戒烟-改善甲状腺功能改善甲状腺功能-慎用放射碘治疗慎用放射碘治疗甲状腺全切甲状腺全切去除甲状腺抗原与去除甲状腺抗原与T-淋淋巴细胞对治疗巴细胞对治疗GO有益有益多中心随机临床试验多中心随机临床试验 (RCT)免疫调节剂免疫调节剂抑制眶内免疫反应抑制眶内免疫反应-多中心随机临床试验多中心随机临床试验-安全性与费用的考虑安全性与费用的考虑第77页/共79页第七十八页，编辑于星期六：十二点 十九分。第78页/共79页第七十九页，编辑于星期六：十二点 十九分。