合成抗菌药-1课件

合成抗菌药-1合成(hchng)(hchng)抗菌药（Synthetic Antibacterial AgentsSynthetic Antibacterial Agents）第一页，共三十五页。www.themegallom合成抗菌药-1丰富多彩(fng f du ci)的磺胺药品第二页，共三十五页。合成抗菌药-1A、小儿脓疮(nn chun)包B、细菌性结膜炎C、食物腐败这是如何导致的？这是如何导致的？第三页，共三十五页。合成抗菌药-1加拿大奎尔夫大学教授Ryan Gregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅(k lu)形状。多马克因为(yn wi)发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片)第四页，共三十五页。合成抗菌药-1抗菌药的探索(tn su)1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒(mid)。随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。第五页，共三十五页。合成抗菌药-1第六页，共三十五页。合成抗菌药-1多马克简介(jin ji)多马克多马克 1895-1964 1895-1964 德国药物学家德国药物学家。因发明了磺胺药获得。因发明了磺胺药获得19391939年年诺贝尔生理学及医学奖。诺贝尔生理学及医学奖。多马克出生在德国勃兰登的一个小镇多马克出生在德国勃兰登的一个小镇 。父亲是小学教员，母亲的。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到1414岁岁时，多马克才上了小学一年级。多马克时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学酷爱医学，勤奋，勤奋努力，后来以优异成努力，后来以优异成绩考入绩考入基尔大学医学院基尔大学医学院。第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利学习成绩非常突出，并顺利(shnl)(shnl)取得了取得了医学博士医学博士学位。学位。19271927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药物筛药物筛选选工作。多马克把工作。多马克把染料合成染料合成和和新医药新医药的研究结合起来，合成了一千多种的研究结合起来，合成了一千多种偶氮化合物偶氮化合物，并坚持进行，并坚持进行活体实验活体实验。第七页，共三十五页。合成抗菌药-1抗菌药（Antimicrobial Agents)抗菌药的含义：抗菌药的含义：抗菌药是一类能抗菌药是一类能抑制抑制或或杀灭杀灭病原性微生物的病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病药物，用于治疗细菌感染性疾病(jbng)，分为，分为抑菌药和杀菌药。抑菌药和杀菌药。本节重点讨论磺胺类药物。本节重点讨论磺胺类药物。第八页，共三十五页。合成抗菌药-1一、磺胺类药（1 1）磺胺类药的发现(fxin)(fxin)白浪白浪(bi (bi ln)ln)多息多息可使鼠兔免受链球菌可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌和葡萄球菌(p to qi jn)(p to qi jn)的感染的感染19321932年年domagkdomagk发现发现治疗链球菌导致的败血症治疗链球菌导致的败血症的第一例病人的第一例病人水溶性差、毒性大水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息并认为偶氮基团是并认为偶氮基团是生色基团，亦是抑菌基团生色基团，亦是抑菌基团合成大量偶氮化合物合成大量偶氮化合物构效关系研究并发现构效关系研究并发现只有含磺酰胺的只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性偶氮染料才有抗菌活性证明了偶氮基团证明了偶氮基团非生效基团非生效基团次年报道次年报道白浪多息白浪多息可溶性的白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基团偶氮基团第九页，共三十五页。合成抗菌药-1（2 2）基本(jbn)(jbn)结构的确定白浪白浪(bi ln)(bi ln)多息和可溶多息和可溶性的白浪性的白浪(bi ln)(bi ln)多息均多息均无活性无活性服用白浪多息病人服用白浪多息病人(bngrn)(bngrn)的尿液中发现乙酰胺基苯磺的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺酰胺由于乙酰化是体内代谢由于乙酰化是体内代谢的常见反应的常见反应推测白浪多息在体内代谢成推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效对氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团亦含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获得大发展获得大发展第十页，共三十五页。合成抗菌药-1潜药前药(Prodrug)前药：指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理(yunl)：用化学方法把具有生物活性的原药转变成体外无活性的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶促或非酶化学反应，释放原药而发挥药效。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。第十一页，共三十五页。合成抗菌药-1（2 2）基本结构(jigu)(jigu)的确定白浪白浪(bi ln)(bi ln)多息和可多息和可溶性的白浪溶性的白浪(bi ln)(bi ln)多多息均无活性息均无活性服用白浪多息病人服用白浪多息病人(bngrn)(bngrn)的的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内代谢的由于乙酰化是体内代谢的常见反应常见反应推测白浪多息在体内代谢成对氨推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效酰胺体内体外均显效构效研究构效研究转向转向含磺酰胺的偶氮染料含磺酰胺的偶氮染料获得验证获得验证含磺酰胺的偶氮基团含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团亦非生效基团体内代谢体内代谢一个新发现一个新发现提出一个构效提出一个构效理论假设理论假设合成大量化合物合成大量化合物进行构效研究进行构效研究体外研究体外研究体内研究体内研究否定否定又一个新发现又一个新发现进行新的研究进行新的研究提出再一个构效提出再一个构效理论假设理论假设提出一个新的提出一个新的构效理论假设构效理论假设否定否定再一个新发现再一个新发现获得大发展获得大发展第十二页，共三十五页。合成抗菌药-1（3 3）构效关系(gun x)(gun x)氨基氨基(nj)(nj)与磺酰胺基处于与磺酰胺基处于邻位或间位无抗菌活性邻位或间位无抗菌活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于提高提高(t go)(t go)酸性）增强，吸电子基可以是酰基酸性）增强，吸电子基可以是酰基、亦可是芳香杂环、亦可是芳香杂环对位氨基一般无取代，若有取对位氨基一般无取代，若有取代需易代谢为游离氨基才有效代需易代谢为游离氨基才有效苯环被其他芳环或杂环取代苯环被其他芳环或杂环取代或苯环上引入其他基团，抑菌或苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或消失活性降低或消失酸性离解常数（酸性离解常数（pKa)pKa)在在6.57.06.57.0抑菌作用最强（渗透力最强）抑菌作用最强（渗透力最强）第十三页，共三十五页。合成抗菌药-1（4 4）作用(zuyng)(zuyng)机制磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类可能通过抑制酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同(b tn)的酶作用于不同(b tn)的阶段,其最后形成的产物对于各酶有反馈性控制作用,磺胺类影响此种反馈作用。细菌细菌(xjn)(xjn)体蛋白合成过程的产物与作用体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的酶之间的反馈反馈作用作用示意图示意图第十四页，共三十五页。合成抗菌药-1（4 4）作用(zuyng)(zuyng)机制Wood-FieldsWood-Fields猜想猜想(cixing)(cixing)Wood-Fields猜想认为：磺胺类药物的作用是由于它能磺胺类药物的作用是由于它能竞争性地替换竞争性地替换细菌生长细菌生长(shngzhng)所必须的所必须的对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸（p p-aminbenzoic -aminbenzoic AcidAcid，PABAPABA），），使得微生物生长所必需物质使得微生物生长所必需物质二氢叶二氢叶酸酸的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生长。的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生长。这一作用可用下面的图来表示：第十五页，共三十五页。合成抗菌药-1（4 4）作用(zuyng)(zuyng)机制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨基对氨基(nj)(nj)苯苯磺酰胺磺酰胺二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成二氢叶酸合成(hchng)(hchng)发生障碍发生障碍蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻细菌不能细菌不能生长和繁殖生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶合成酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F F）还原酶还原酶作用靶点作用靶点假的类似物（伪假的类似物（伪二氢叶酸）二氢叶酸）供细菌合成核酸供细菌合成核酸第十六页，共三十五页。合成抗菌药-1（4 4）作用(zuyng)(zuyng)机制磺胺类药物为什么能和磺胺类药物为什么能和PABAPABA产生竞争性拮抗？产生竞争性拮抗？Bell-RoblinBell-Roblin认为是认为是由于两者由于两者分子大小分子大小和和电荷分布电荷分布极为相极为相似的原因。似的原因。 PABAPABA离子的长度是离子的长度是6.7 6.7 ，宽度是宽度是2.3 2.3 ，在具有在具有N N1 1取代基的磺胺药物分子取代基的磺胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是6.9 6.9 ，宽度是宽度是2.4 2.4 ，两者的大小长短几两者的大小长短几乎乎(jh)相等。相等。第十七页，共三十五页。合成抗菌药-1代谢拮抗(ji kn)学说所谓代谢拮抗（Metabolic Antagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰(gnro)基本代谢物被利用，从而干扰(gnro)生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。第十八页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢拮抗(ji kn(ji kn) )学说(Wood-Fields)(Wood-Fields)基本基本(jbn)(jbn)代谢代谢物物生物体内的生物体内的某代谢某代谢(dixi)(dixi)过程过程A AB BC C酶酶-2-2Q QP PK K设计该物质的类似物或设计该物质的类似物或衍生物衍生物以基本代谢物中某物质以基本代谢物中某物质为先导化合物为先导化合物生成生成Q Q、P P、K K等物质中某等物质中某种假的类似物种假的类似物酶酶-1-1竞争作用竞争作用正常代谢过程终止正常代谢过程终止细菌或肿瘤细胞死亡细菌或肿瘤细胞死亡生物电子等排原理等生物电子等排原理等设计方法设计方法设计要求设计要求体内稳定体内稳定对酶作用力较先对酶作用力较先导物强的多导物强的多毒性低毒性低第十九页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢(dixi)(dixi)拮抗学说代谢代谢(dixi)(dixi)拮抗学拮抗学说说酶抑酶抑制剂制剂致死致死(zh s)(zh s)合成合成第二十页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢拮抗学说(xu shu)(xu shu)应用代谢拮代谢拮抗抗(ji kn)(ji kn)学学说说酶抑酶抑制剂制剂抗肿瘤药物抗肿瘤药物(yow)(yow)5-FU5-FU第二十一页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢(dixi)(dixi)拮抗学说应用 5-FU 5-FU作用机制+ Enz-Nu胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)合成酶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸(y sun)DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活失活第二十二页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢拮抗学说(xu shu)(xu shu)应用 尿嘧啶衍生物5-FU5-FU尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶卤尿嘧啶中卤尿嘧啶中抗肿瘤活性最佳抗肿瘤活性最佳(zu ji)氟的半径氟的半径(bnjng)与氢相近与氢相近氟尿嘧啶的体积与氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等尿嘧啶几乎相等CF 特别稳定特别稳定细胞代谢中细胞代谢中不易分解不易分解抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著，对疗效显著，对胃癌、结直肠癌、乳腺癌胃癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效、头颈部癌等有效是治疗实体肿瘤的首选药物是治疗实体肿瘤的首选药物第二十三页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢拮抗学说应用 5-FU 5-FU作用(zuyng)(zuyng)机制+ Enz-Nu胸腺嘧啶胸腺嘧啶(m dn)合成酶合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸次甲基四氢叶酸(y sun)DNA合成终止合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活失活第二十四页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢(dixi)(dixi)拮抗学说应用代谢拮代谢拮抗抗(ji kn)(ji kn)学学说说致死致死(zh s)(zh s)合成合成抗结核药物抗结核药物对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠第二十五页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢(dixi)(dixi)拮抗学说应用 对氨基水杨酸钠的作用机制二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶对氨基对氨基(nj)水杨酸水杨酸二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸合成二氢叶酸合成(hchng)发生障碍发生障碍蛋白质合成受阻蛋白质合成受阻结核杆菌不能结核杆菌不能生长和繁殖生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶合成酶四氢叶酸（辅酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶还原酶作用靶点作用靶点假的类似物假的类似物第二十六页，共三十五页。合成抗菌药-1（5 5）代谢拮抗学说(xu shu)(xu shu)应用 对氨基水杨酸钠苯甲酸苯甲酸水杨酸水杨酸促进结核杆菌促进结核杆菌(ji h n jn)的呼吸的呼吸用于耐药性、复发性用于耐药性、复发性结核结核(jih)的治疗的治疗抑制结核杆菌呼吸抑制结核杆菌呼吸的药物的药物寻找寻找苯甲酸或水杨酸苯甲酸或水杨酸类似物或衍生物类似物或衍生物对氨基水杨酸对氨基水杨酸对结核杆菌有选择性对结核杆菌有选择性抑制作用抑制作用结构中带有羧基结构中带有羧基严重的胃肠道副作用严重的胃肠道副作用第二十七页，共三十五页。合成抗菌药-1抗菌增效剂1+12复方复方(ffng)新诺明新诺明磺胺甲恶唑（磺胺甲恶唑（SMZ）：）：甲氧苄啶甲氧苄啶(TMP)=5:1第二十八页，共三十五页。合成抗菌药-1二、抗菌增效剂（1 1）甲氧苄啶(TMP)(TMP)甲氧苄啶甲氧苄啶对革兰氏阴性菌和阳性菌对革兰氏阴性菌和阳性菌有广泛有广泛(gungfn)(gungfn)的抑制作用的抑制作用甲氧苄啶与磺胺甲氧苄啶与磺胺(hun n)(hun n)异噁唑或磺胺异噁唑或磺胺(hun n)(hun n)嘧啶合用，治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎嘧啶合用，治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎和和败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林林第二十九页，共三十五页。合成抗菌药-1（2 2）增效作用(zuyng)(zuyng)机制二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸(y sun)(y sun)（辅酶（辅酶F F）供细菌供细菌(xjn)(xjn)合成合成核酸核酸甲氧苄啶甲氧苄啶四氢叶酸合成受阻四氢叶酸合成受阻与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌活性增加数十倍，同时耐药性降低抗菌活性增加数十倍，同时耐药性降低对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力是微生物的万分之一至六万分之一是微生物的万分之一至六万分之一对人和动物的影响较小，对人和动物的影响较小，毒性较弱毒性较弱第三十页，共三十五页。合成抗菌药-1磺胺类药物(yow)现状作为老牌(lopi)抗菌消炎药, 至今已有80 多年历史, 现已发展成为一个十分庞大的家族, 其中合成磺胺类药物已达数千种, 临床常用的也有 20 余种。 磺胺类药物具有抗菌谱广、 口服方便、 吸收较迅速、 性质稳定, 有的( 如磺胺嘧啶) 能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。第三十一页，共三十五页。合成抗菌药-1抗生素和抗菌剂的发展(fzhn)历程磺胺类1936青霉素类1940四环素类1949氯霉素类1949氨基糖苷(tnggn)类1950大环内酯类1952糖肽类1958链阳性菌素类1962喹诺酮类1962半合成和全合成-内酰胺抗生素1970-1999噁唑烷酮类2000磺胺类药物在人类磺胺类药物在人类抗菌史上抗菌史上曾发挥过重曾发挥过重要作用要作用, 但近但近20 年来年来, 新的抗生素（如青新的抗生素（如青霉素）和抗菌药物不霉素）和抗菌药物不断涌现断涌现, 使得磺胺类使得磺胺类药物的药物的地位地位(dwi)及及市场占有率有所下市场占有率有所下降降。第三十二页，共三十五页。合成抗菌药-1磺胺类药物(yow)的启发前药原理代谢拮抗学说科学的探索(tn su)方法第三十三页，共三十五页。合成抗菌药-1Thank you！欢迎欢迎(hunyng)(hunyng)批评指正！批评指正！第三十四页，共三十五页。合成抗菌药-1内容(nirng)总结合成抗菌药（Synthetic Antibacterial Agents）。随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。抗菌药是一类能抑制或杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病，分为抑菌药和杀菌药。一、磺胺类药（1）磺胺类药的发现。生色(shngs)基团，亦是抑菌基团。白浪多息和可溶性的白浪多息均无活性。含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。1+12第三十五页，共三十五页。