多瘤病毒相关性肾病课件.ppt

多瘤病毒相关性肾病 多瘤病毒原指鼠多型瘤病毒 于1953年发现 由于病毒滤液接种小鼠能诱发多部位上皮细胞瘤故称多瘤病毒 是目前已知最小的致癌病毒之一 目前将与此相关的一类病毒统称为多瘤病毒 多瘤病毒生物学特征 属乳多空病毒科多瘤病毒属双链DNA病毒 直径为40 44nm 无包膜72个壳粒组成的二十面立体对称型抵抗力强 耐酸 醚和乙醇 4 C下可存活数月 不易被福尔马林灭活 多瘤病毒生物学特征 病毒感染细胞后病毒DNA整合于宿主染色体内感染部位多为动物组织器官病毒DNA具有相似的核苷酸序列和转化细胞的能力病毒内部蛋白具有属特异性的抗原决定簇 多瘤病毒生物学特征 体外培养病毒增殖良好接种啮齿类动物多引发肿瘤感染性病毒不能在肿瘤中持续存在病毒能凝聚动物红细胞并经排泄物等传播 多瘤病毒生物学特征 已发现的多瘤病毒成员共13个 3种与人类有关 BKV 移植肾功能异常或丧失JCV 进行性多灶性白质脑病SV40 为猿类动物病毒 但有肿瘤原性 BK病毒生物学特征 BKV是乳头多瘤空泡病毒科的多瘤病毒亚组成员1971年首次由Cardner报道与肾移植病人中的有些疾病有关 命名来源于首位肾移植病人姓名的开头字母 BKV的流行病学 高传播性 低致病性传播途径 主要通过呼吸道途径可能垂直传播 粪 口途径及血液传播BKV在大多数免疫抑制人群普遍存在 并处于致病状态 BKV的流行病学 免疫系统抑制是导致病毒复活的原因BKV对泌尿生殖系统有很强的亲嗜性 但在不同病人产生不同的疾病肾移植病人 BKVAN和输尿管狭窄骨髓移植病人 出血性膀胱炎 发病率 正常人群约有33 存在BKV潜伏 而在免疫抑制状态下 约有0 5 20 的人群可出现BKV的激活肾移植术后的病人约有10 60 尿中有病毒排出 而正常人为0 3 0 85 BKVAN发病率在1 8 常发生在肾移植术后第一年 发病率 据报道 美国3 4岁儿童中有BKV抗体阳性率50 左右 到10 11岁时达100 随着年龄的增长 16岁左右BKV抗体阳性率下降到70 80 瑞典的统计发现在1 13岁儿童 BKV血清阳性率随年龄的增长迅速提高 7 9岁高达98 随后阳性率随年龄的增长逐渐下降 感染过程 原发感染 主要在儿童 通常无症状或有轻微呼吸道症状病毒进入静止状态潜伏在肾脏当免疫功能低下或抑制时 病毒就会被激活并在尿路上皮内不断复制 部分从尿中排除形成病毒尿 病毒尿是BKV复活的标志 BKVAN的危险因素 长期大剂量应用免疫抑制剂病毒复活缺血时间血清学阳性患者移植给阴性患者男性和老年人某些免疫抑制药物 FK506 MMF肾细胞损伤 肾移植术后病毒尿的机理 过度的免疫抑制缺血 再灌注及排异反应引起的组织损伤病毒间的相互作用 如与JCV CMV等 BKVAN的病理表现 BKVAN的特征是病毒在小管细胞内复制 导致小管上皮损伤 溶解以及急性肾小管坏死 BKV通过损伤的小管细胞进入小管周围毛细血管内 BKVAN的病理表现 光镜下表现为由浸润的单核淋巴细胞 小管炎和核内包涵体组成的间质性肾炎特征性的病变是细胞内出现嗜碱性核内包涵体 周围没有明显的空晕 偶尔呈毛玻璃样外观 BKVAN分期 早期 非炎症期结构破坏期 炎症期纤维化期晚期 硬化期 临床表现和预后 通常表现为移植肾功能进行性异常 而无明显的全身性症状常伴随输尿管狭窄 淋巴囊肿 尿路细菌感染 血尿和巨细胞病毒感染一旦确诊 临床演变多样 但缺乏有效的治疗 预后较差 输尿管狭窄 由于BKV寄居在尿道上皮内 免疫力下降后使BKV大量复制 上皮细胞脱落 输尿管产生溃疡 平滑肌细胞增生 炎症细胞浸润致疤痕修复 反复纤维化导致输尿管狭窄 出血性膀胱炎 肾脏是BK病毒潜伏 感染最常见部位 可经免疫组化证实 原发性BK病毒感染也可引起其他各种疾病 包括免疫功能正常和免疫功能低下者的出血性和非出血性膀胱炎 检测方法 尿液中decoy细胞 圈套细胞 的检测PCR法测BKVDNA 组织学检查和免疫组化其他 电镜检查 血清学检查 尿细胞学检测 decoy细胞是指嗜碱性的 胞核较大的脱落肾小管上皮细胞 其中含有玻璃样变性的BK病毒包涵体一般认为每10高倍镜视野decoy细胞 5个为阳性反应decoy细胞检测的敏感性100 特异性98 作为临床常规筛选试验 聚合酶链反应 肾移植患者中 病毒血症与病毒尿症在数量上并不存在相关性 是不同组织中BKV独立激活的结果 BKV尿症很普遍 而BKV血症则与BKVAN和移植物排异有关尿BKVVP1mRNA的敏感性93 8 特异性93 9 血清BKV DNA检测的敏感性100 特异性为85 穿刺活检 是诊断BKVAN的金标准组织病理 光镜 检查是肾活检病理诊断的基础 光镜下可以发现BKVAN患者的穿刺标本中肾小管上皮细胞内的细胞核增大 核内有病毒包涵体 周围有单核白细胞浸润 穿刺活检 在免疫荧光显微镜下未发现有免疫球蛋白或补体成分的沉积电镜下可发现受感染细胞的核内病毒包涵体是由光滑无包膜的 直径为45nm的电子致密颗粒所形成簇状的类结晶体组合而成 诊断程序 检测尿中BKV 如阳性则进入下一步尿检阳性者行PCR检测 如阴性则列为BKVAN的低危人群 若血阳性则再进入下一步血阳性者作移植肾穿刺病理检查 如病理排除则列入高危人群 如病理确诊为BKVAN则进入治疗阶段 与移植物排斥反应的鉴别诊断 用免疫表型指导鉴别诊断 和排斥反应相比BKVAN间质浸润的淋巴细胞中有较多的B细胞 CD20 而且细胞毒性T细胞较少 免疫组织化学检测排斥反应标本中表达HLA DR和C4d 治疗 仅为病毒尿则密切随访 不改变免疫抑制剂治疗方案如出现病毒血症 则暂停辅助性治疗剂 如硫唑嘌呤或MMF 如病毒血症持续 再将FK506或CsA减至最低可承受剂量 以不排斥为度 治疗 如组织学排除BKVAN 则在原治疗方案上观察 视肾功能的变化决定是否再作肾穿刺活检如病毒血症仍存在 或出现肾功能异常 则建议行肾穿刺活检 组织学上证实有无BKVAN存在 并排除急性排斥后再作剂量进一步调整 治疗 如组织学发现为BKVAN 则进一步降低FK506或CsA的剂量和浓度或再加抗病毒治疗如同时合并排斥反应 则二步法治疗 先作短暂抗排斥治疗 待排斥控制后再降低免疫抑制程度药物 西多福韦 Cidofovir 有抗多瘤病毒作用 但肾毒性较大 BKV感染者的免疫抑制方案 三联免疫抑制治疗改为二联应用具有抗病毒作用的免疫抑制剂 如来氟米特应用具有抗细胞增生作用的免疫抑制剂 如雷帕霉素更换或减少CsA MMF的用量